基因变异疾病课件

基因变异与疾病GenemutationsandDiseases一、基因结构变异与疾病二、基因表达异常与疾病三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤四、外源基因的入侵与疾病五、线粒体DNA突变与疾病的关系六、动态突变相关的疾病内容

基因（gene）从遗传学角度看，基因代表一个遗传的基本功能单位；从分子生物学角度讲，基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。

以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是由于基因结构异常或基因表达异常所引起的；有些疾病则是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。基因病----由于基因异常所导致的疾病

1．单基因病在一个基因位点上存在缺陷.如镰刀红细胞贫血。2．多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。3．获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。基因异常所致疾病大致分为以下三类：

（一）DNA的变异类型一、基因结构变异与疾病根据突变的分子改变特点分为：错配(mismatch)：即点突变缺失(deletion)插入(insertion)重排(rearrangement)

移码突变(frame-shift)

镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)β亚基N-val

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his

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leu

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glu

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C肽链CACGTG基因正常成人Hb(HbA)β亚基N-val

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glu

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C肽链CTCGAG基因点突变（镰形红细胞贫血）

1、错义突变（missensemutation）

氨基酸的密码子改变，氨基酸也改变。例如人血红蛋白β链的基因中第6位氨基酸的密码子由GAA变为GUA。

2、无义突变（nonsensemutation）编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子。如UAU变为UAA3、同义突变（samesensemutation）突变不影响编码的蛋白质的氨基酸序列，如CUU变为CUC根据遗传信息的改变特点分为：

7、突变对mRNA剪接的影响（1）使原有的剪接位点消失；（2）产生新的剪接位点。无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。

8、突变使蛋白质肽链中的片断缺失（1）无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。（2）移码突变不仅使翻译后的肽链氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链大片断缺失（出现多个终止密码）。二、基因表达异常与疾病1．癌基因表达异常与疾病的关系癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌。2．抑癌基因的表达异常与疾病的关系抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。基因表达异常：过量表达、表达量不足或缺乏3．人类白细胞抗原（HLA）基因的表达异常与疾病

HLA-Ⅰ类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤。HLA-Ⅱ类抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病（Graves病、Ⅰ型糖尿病等）。某些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的抗原提呈细胞（APC）表面HLA-Ⅱ抗原表达可发生改变，如AIDS患者的单核细胞表面HLA-Ⅱ抗原表达减少。4．酶基因的表达异常可致代谢紊乱性疾病细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤1．癌基因的定义(一)癌基因的激活与肿瘤的发生肿瘤发生涉及两类基因：直接与细胞生长、分化有关的基因，包括：原癌基因、抑癌基因基因稳定有关的基因病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因。它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。分为RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因病毒癌基因

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*逆转录病毒基因组结构细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)

存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。

细胞癌基因的特点:

广泛存在于生物界中；基因序列高度保守，属于看家基因；作用通过其产物蛋白质来体现，调控细胞生长和分化，对细胞无害；理化因素下，被激活后，形成致癌性的细胞转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。细胞癌基因的分类及其产物:

根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：①细胞外的生长因子：sis等②跨膜的生长因子受体：erb

B等③胞内信号传递体：raf、mos、ras等④核内转录因子：myc、fos等

（一）获得启动子与增强子（二）点突变（三）基因易位（四）原癌基因扩增出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因活化的机制癌基因被激活的结果：抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncogene

)：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。1、抑癌基因的基本概念（二）抑癌基因与肿瘤的发生（1）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）3、抑癌基因的作用机制Rb基因是第一个发现并被彻底研究的抑癌基因。首先发现它与儿童视网膜母细胞瘤的发生相关。故称为视网膜母细胞瘤易感基因。Rb基因位于人13号染色体q14，含有27个外显子，产物为P105蛋白，定位于核内。Rb蛋白与细胞周期调控紧密相关，其功能受磷酸化调节。非磷酸化形式是活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。非磷酸化Rb蛋白主要存在于G0、G1期，磷酸化的Rb蛋白出现在S、G2、M期。Rb基因的抑癌机制Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E-2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，非磷酸化型的Rb蛋白与E-2F结合成复合物，使E-2F处于非活化状态，不能与DNA结合，抑制了细胞的增殖；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。但Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。（2）P53蛋白——基因卫士p53肿瘤抑制基因是目前研究最多的抑癌基因，大约50%～60%的恶性肿瘤与p53基因突变有关。P53基因被Science杂志评为1993年的明星分子。P53基因定位于17P13，是一种细胞核内磷酸化蛋白；是与人类肿瘤相关性最高的基因；在体内以4聚体形式存在；半衰期很短，为20～30分钟，故细胞中含量很低；野生型P53是一种抑癌基因；突变型P53是一种癌基因。AT(毛细血管扩散失调症)

（三）DNA修复基因异常与癌症的发生DNA修复能力的降低导致DNA对损伤高度敏感，肿瘤发病率大大提高XP(着色性干皮病)总之，肿瘤的本质是细胞生长失控的结果。其根本原因在于肿瘤相关或特异性基因的异常，即先天性或获得性的与生长调控有关的基因结构与功能异常所致。其他因素：环境、逃避免疫系统识别和清除等。四、外源基因的入侵与疾病DNA肿瘤病毒:绝大多数含癌基因；与宿主基因组整合，使细胞表型变化，无限制生长，形成肿瘤。RNA肿瘤病毒：

转化型逆转录病毒：含有癌基因，与细胞癌基因高度同源；产物主要参与细胞分裂信号传递和细胞周期调控。

非转化型逆转录病毒：不含有癌基因，通过前病毒插入突变致瘤。微生物的种类：真菌、放线菌、细菌、螺旋体、立克次体、衣原体、支原体、病毒。病毒占致病病原体的75%。基因特点相关疾病嗜-DNA病毒(HBV)DNA；整合于宿主细胞①急性肝炎②活动性慢性肝炎③肝细胞癌疱疹病毒

(EBV)DNA；一般不整合①传染性单细胞增多症②多克隆性B细胞增生③B细胞淋巴瘤④鼻咽癌乳头状瘤病毒(HPV11和16亚型)DNA；整合①乳头状瘤(皮肤、粘膜)②湿疣③生殖器肿瘤(宫颈癌)逆转录病毒(HTLV)

RNA；前病毒DNA整合于宿主细胞①免疫功能缺陷②急性T细胞白血病/淋巴瘤③非何杰金氏淋巴瘤病毒与疾病举例五、线粒体DNA突变与疾病的关系线粒体DNA：双链环状，已知37个基因，遗传信息通过卵细胞传递。线粒体DNA突变引起的遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织；并且线粒体DNA的突变可随时间而积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，如Alzheimer病或帕金森病。

六、动态突变相关的疾病

静态突变：单