p53与细胞周期课件

抑癌基因在细胞周期调中的作用研究P53—cellcyclep53p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录（transcription）因子，其控制着细胞周期的启动。

p53P53基因结构及表达约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子2、4、5、7、8分别编码5个进化上高度保守的结构域，转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为53KD.P53基因产物

N端为酸性区1～80位氨基酸残基，C端为碱性区319～393位氨基酸残基，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4～7小时不等.P53的失活机理P53与蛋白质的相互作用;P53基因突变p53三十年发展史Cellcycle细胞周期

是从上次有丝分裂结束开始到下一个有丝分裂结束为止,周而复始的生长过程,并呈现一定的周期性。完整的细胞周期包括DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)和有丝分裂期(M期),休眠期的细胞(G0期),已经退出细胞周期,但在一定的刺激因素作用下可以重新进入周期进行有丝分裂,是肿瘤复发的根源。

p53CellcycleP53——cellcycle上游过程和下游过程P53蛋白有一个较短的半衰期（约20分钟），因此通常细胞中含有低浓度的p53,但除此它还会以未转录的形式存在。但其受到激活信号时，会被激活产生生物学功能。P53——cellcycle上游过程P53——cellcycle

激活途径DNA损伤：多种形式ＤＮＡ损伤会激活Ｐ５３，包括ｒ射线引起的ＤＮＡ双螺旋损伤等。Ｐ５３蛋白会被其上游因子所激活。组织缺氧许多肿瘤扩增体积达到很大时，血液供应成了限制，没有形成因子支持生长，就会产生组织缺氧，触发ｐ５３的活性。P53——cellcyclep53的上游因子：细胞内一些能够识别DNA损伤的蛋白。比如能够识别与DNA损伤检验有关的一个重要基因ATM基因，就能够通过它的蛋白激酶结构域激活P53.

ATM（ataxiatelangiectasia-mutatedgene）为肿瘤抑制基因,编码的蛋白属于磷脂酰肌醇3激酶家族成员，可激活细胞周期的多个检查点,促进高保真的DNA同源重组修复。P53——cellcycleP53——cellcycle下游过程使细胞在细胞周期检验点停止。使细胞走向凋亡依赖于细胞所处的时期P53——cellcycle不同的蛋白激酶修饰ｐ５３的特异的ＤＮＡ结合活性，诱导激活不同的ｐ５３靶基因，导致细胞停顿与特定的周期位点。Ｇ１／ｓ检验点：不同时期Ｐ５３的作用原理P53——cellcycleＡＴＭ及ＡＴＲ升高Ｐ５３１５位丝氨酸磷酸化阻止ｐ５３与ＭＤＭ２作用避免被泛素化降解Ｇ１／ｓ检验点：P53——cellcycleＰ２１蛋白是ｃｄｋ的抑制剂，而细胞周期的进程是在周期蛋白／ｃｄｋ复合体调节的磷酸化作用下进行。周期蛋白Ｄ／ｃｄｋ４，Ｅ／ｃｄｋ２和Ａ／ｃｄｋ２复合体能相继磷酸化肿瘤抑制因子Ｒｂ和它同家族的成员，从而使Ｅ２Ｆ家族的转录因子启动与ＤＮＡ复制相关的基因。故ｐ２１的大量表达就会阻断细胞周期。P53——cellcycleＳ期的检验点Ｃｄｃ７的下调能使正常的人成纤维细胞停于Ｓ期。此时的细胞转染ｐ５３的ｓｉＲＮＡ，一部分能重新开始复制，随后凋亡Ｃｄｃ７是启动细胞复制起始蛋白P53——cellcycleＧ２／Ｍ期检验点周期蛋白B1和cdc2组成复合体，促进G2/M检验点的进行。cdc25磷酸酶磷酸化后，cdc2就会有活性，会进入核内促进有丝分裂。据实验所得：无P53的突变体G2期不能维持。具体机制未知。P53——cellcycleP53——cellcycleP53的研究已经有30多年历史。这30多年诸多科学家对P53的研究越来越深。P53从一种肿瘤病毒蛋白，发展为一个庞大的基因家族；从一种抑癌基因，发展到几十种抑癌基因群体；从一条单一细胞通路，发展成多种细胞信号网络；从一种促细胞凋亡的功能，发展出生长、生殖、发育、代谢、增殖、转移、免疫、转录、调控、干细胞等无数功能；从与肿瘤相关，发展与心血管、代谢、遗传、神经、免疫、老化等多学科、多疾病相关。P53——cellcycle参考资料：

广东医学2006

年8

月第27

卷第8

期肿瘤抑制基