散剂(案例版)课件

19/11/20221第五章散剂药剂学教研室赵子明

Chapter5Powders19/11/20222Ⅰ固体制剂概述Ⅱ粉体学基础Ⅲ

散剂Ⅳ固体制剂中间体Contents19/11/20223第一节固体制剂概述一、固体制剂的分类在临床应用的剂型中，固体制剂占较大的比例，约70%。按形态分类：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、膜剂等。按给药方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜剂等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜剂、溶液片）。常用固体制剂：散剂(powders)颗粒剂(granules)片剂(tablets)胶囊剂(capsules)滴丸剂(guttatepills)膜剂(films)第一节固体制剂概述固体制剂的共性：（1）理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同（3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血.一、固体剂型的制备工艺流程图药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂二、固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径19/11/202210药物吸收与溶出、跨膜的关系溶出好有利于吸收，但胃肠上皮细胞膜也是影响吸收的屏障。根据药物的溶解度和透膜性可将药物分成以下四种类型（BCS分类）：Ⅰ型：高溶解度、高透膜性；Ⅱ型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步骤；Ⅲ型：高溶解度、低透膜性，跨膜转运是吸收限速步骤；Ⅳ型：低溶解度、低透膜性。适当的油/水分配系数很重要。19/11/202211四、药物的溶出速度★Noyes-Whitney方程溶出速度：dC/dt=kS(Cs-C)Cs为固体药物表面的饱和浓度，C为溶液中药物的浓度，S为固体表面积，k为溶出速度常数，D为药物的扩散系数，h为扩散边界厚度。Noyes-Whitneyequationwasfoundedin1897,whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium.Where:istherateofdissolution.Aisthesurfaceareaofthesolid.Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium.Cs

istheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid.Disthediffusioncoefficient.Listhediffusionlayerthickness.A.Noyes

(1866–1936)W.Whitney(1868-1958)难溶性药物增加药物溶出表面积制成固体分散体环糊精包合物OstwaldFreundlichequation19/11/202215第二节粉体学基础19/11/202217二、粉体的性质（一）粒径与粒度分布粒子的大小对粉体的性质有重要影响，是基本的、决定性的指标。粒子大小用粒径来表示；粒度含有粒子大小和粒径分布的双重意义。通常粒子形态很不规则，可采用不同方法测定其粒径，其物理意义不同，测定值也不同。19/11/202218（一）粒径与粒度分布1、粒径的表示方法平均粒径（meandiameter）测定若干粒子的粒径，然后用它们的平均粒径来表示粉体的大小。平均粒径的表示方法有多种，如算术平均径、几何平均径、体面积平均径、重量平均径等，其中最常用的是中位径D50。

19/11/202219（一）粒径与粒度分布2、粒度分布（particlesizedistribution)不同粒径的粒子群在粉体中分布的情况。反映粒子大小均匀性。19/11/202220（一）粒径与粒度分布4、测定粒径的方法（1）显微镜法：药典规定的第一法，几何学粒径。（2）筛分法：药典规定的第二法，测量粒径和粒径分布；误差大；>45m。（3）激光衍射法：药典规定第三法，先进、应用广泛的新方法。激光粒度测定仪，操作简便、速度快、测定准确。范围：0.01~3000μm。19/11/2022214、测定粒径的方法（4）库尔特计数法:测定速度快；可用于混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等。（5）沉降法：Stokes方程，可分Andreasen吸管法、离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。（6）比表面积法：气体吸附法和透过法。19/11/202222（二）粉体的流动性流动性粉体的流动性（flowability）可用休止角、流出速度和压缩度来衡量。休止角（angleofrepose）静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用表示。越小流动性越好。θ≤30°流动性好，θ≤40°可满足生产过程中流动性的需求。19/11/202224（二）粉体的流动性改善流动性的方法1)适当增加粒径；2)控制湿度；3)改善粒子形态及表面粗糙度；4)添加润滑剂、助流剂。19/11/2022251、吸湿性水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（criticalrelativehumidity,CRH）。（三）粉体的吸湿性与润湿性19/11/202227测定CRH的意义（1）CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；（2）为生产、贮藏的环境提供参考；（3）为选择防湿性辅料提供参考。（五）粉体的吸湿性与润湿性19/11/2022282、润湿性（wetting）指粉体表面吸附的空气被液体置换的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。润湿性用接触角表示。（五）粉体的吸湿性与润湿性19/11/202229θ=0º，完全润湿；θ=180º，完全不润湿；θ=0-90º，易被润湿；θ=90-180º，不易被润湿。19/11/202230第三节散剂Powders19/11/202231

一、概述1、定义散剂(powders)是指一种或多种药物与辅料均匀混合制成的粉末状制剂。可供内服和外用。2、粒径要求一般散剂能通过6号筛的不少95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通7号筛的不少95%

；眼用散应能全部通9号筛。19/11/2022323、特点粒径小，比表面积大、易分散、吸收迅速、起效快；外用散的覆盖面积大，具保护和收敛等作用；剂量易控制，便于婴幼儿和老人服用；工艺简单，储存、运输、携带较方便；不良臭味、刺激性与化学活性也相应增加，挥发性成分易散失。

一、概述19/11/202233二、散剂的制备制备工艺：物料粉碎过筛混合分剂量质量检查包装辅料散剂19/11/202234（一）粉碎

（crushing）1、定义借助机械力将大块物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。

二、散剂的制备外加力：冲击压缩剪切弯曲研磨19/11/202235（一）粉碎2、目的（1）减小粒径，增加比表面积。（2）改善不同物料粉末混合的均匀性。（3）提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度。（4）调节物料粉末的流动性。（5）减少外用时因颗粒大而带来的刺激性。（6）加速有效成分的提取。19/11/2022363、常用粉碎方法（1）单独与混合粉碎单独混合

串研法粉碎

串油法粉碎氧化、还原、贵重、刺激性、毒性药；性质、硬度相似的。（一）粉碎19/11/202237串研法——含糖多的粘性药物，吸湿性强，须先将处方中其他干燥的药物粉碎，然后取一部分粉末与此类药物掺研，使成不规则的碎块和颗粒，在60℃以下充分干燥后再粉碎。串油法——含脂肪油较多的药物，需先捣成稠糊状，再与已粉碎的其他药物掺研粉碎。含脂肪多的药材（如杏仁、桃仁等）含糖多的药材（如桂元肉、熟地、天冬）（一）粉碎19/11/2022383、常用粉碎方法（2）干法与湿法粉碎

干法湿法(加液研磨)

水飞法

低温粉碎

干燥使水分＜5%非极性，晶型药，刺激性强，毒药材（一）粉碎19/11/202239水飞法——将药物和水共置于研钵或球磨机中一起研磨，使细粉漂浮于液面或混悬于水中，然后将此混悬液倾去，余下的粗粉加水反复操作，至全部药物研磨完毕。所得混悬液合并，沉降，倾去上层清液，将湿粉干燥即可得到细粉。低温粉碎——利用物料在低温状态下的脆性，借用机械应力而破碎的方法。（一）粉碎19/11/2022404、常用粉碎设备（1）研钵（2）球磨机——贵重物料，无菌粉碎（3）冲击式粉碎机——万能（4）流能磨/气流粉碎机（5）超微粉碎机（一）粉碎19/11/202241小型万能粉碎机19/11/202242球磨机是在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球构成。特点：结构简单，密闭操作，粉尘少，适于毒、剧或贵重药物及具吸湿性或刺激性强的药物粉碎等。19/11/20224319/11/202244超微粉碎机物料在磨筒内受到高加速度撞击、切磋、挤压、切割等作用，细胞级破碎19/11/202245（三）筛分（sieving）二、散剂的制备1、定义借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。2、药筛（1）冲眼筛在金属板上冲出圆形的筛孔而成。（2）编织筛用具有一定机械强度的金属丝或非金属丝编织而成。19/11/202246

3、目数制药工业上，常用目数表示筛号及粉末的粗细，即以每英寸(25.4mm)长度上的筛孔数目表示。（三）筛分19/11/2022474、粉末的分等粉末细度《中国药典》2010年版规定最粗粉能全部通过一号筛，但能通过三号筛不超过20%的粉末粗粉能全部通过二号筛，但能通过四号筛不超过40%的粉末中粉能全部通过四号筛，但能通过五号筛不超过60%的粉末细粉能全部通过五号筛，但能通过六号筛不超过95%的粉末最细粉能全部通过六号筛，但能通过七号筛不超过95%的粉末极细粉能全部通过八号筛，但能通过九号筛不超过95%的粉末（三）筛分19/11/2022485、常用设备（三）筛分机械筛摇动筛振荡筛手工筛19/11/202249可用马达带动，量少时用手摇动，常用于粒度分布的测定或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。19/11/202250利用机械或电磁作用使筛产生振动而将药料进行分离。特点：分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻。19/11/202251（四）混合（mixing）二、散剂的制备1、定义把两种以上组分的物质充分混合的操作。2、目的使药物各组分在散剂中混合均匀，色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效。19/11/202252（四）混合3、混合机理⑴对流混合（converctivemixing）⑵剪切混合（shearmixing）⑶扩散混合（diffusivemixing）

19/11/2022534、混合注意事项（1）混合时间小量混合，时间不少于5分钟；混合设备性能好，时间短。（2）各组分的混合比例组分比例量相差悬殊时——等量递增混合法：将量大的物料先研细，然后取出一部分与量小的物料等量混合均匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。（四）混合19/11/202254（2）各组分的混合比例剧毒药或药理作用很强的药物，其剂量小，常加一定比例的稀释剂制成稀释散或倍散，以便临时配方。常用的有十倍散，亦有百倍散，千倍散。常用的稀释剂有糖粉、淀粉、糊精、碳酸钙、白陶土等惰性物质。5、混合注意事项19/11/202255（3）组分密度相差悬殊时若密度差异较大时，先装密度小的。（4）组分的吸附性量大不易吸附的垫底。（5）组分的粘附性与带电性加入表面活性剂，润滑剂。5、混合注意事项19/11/202256（6）含液体或易吸湿成分如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），可用无水物代替；若是吸湿性很强的药物，则可在低于其CRH条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。（7）形成低共熔化合物将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现润湿与液化现象，称做低共熔现象。尽量避免形成低共熔物的混合比。5、混合注意事项19/11/2022576、混合方式与设备(1)混合方式搅拌混合研磨混合过筛混合(2)混合设备容器固定型：槽式；锥形垂直螺旋混合机容器旋转型：水平圆筒型、V型、双锥形（四）混合19/11/202258混合设备19/11/202259混合设备19/11/202260（五）分剂量（dividingdose）二、散剂的制备1、定义将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。

2、方法目测法：用于药房小量配置，含毒性药散剂不用此法。重量法：剂量准确、效率低，难以机械化。常用于含毒性药或贵重细料药的散剂。容量法：效率高，准确性稍差。工业上常用。19/11/202261三、质量检查与包装贮存1、质量检查粒度外观均匀度装量差异干燥失重水分微生物限度具体操作及规定见药典。19/11/2022622、包装贮存选用适宜的包装材料和储存条件。临界相对湿度CRH以下保存。三、质量检查与包装贮存19/11/202263案例

痱子粉【处方】水杨酸11g薄荷脑6g硼酸85g薄荷油6ml氧化锌60g樟脑6g升华硫40g淀粉100g

麝香草酚6g滑石粉加至1000g

【制法】（1）先将麝香草酚、樟脑、薄荷脑研磨形成低共熔物，与薄荷油混匀；（2）另将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉，过100-120目筛；（3）将此细粉置混合筒内，喷入含有薄荷油的上述低共熔物，混匀、过筛、分装，即得。19/11/202264第四节固体制剂中间体19/11/2022651、定义固体分散体(soliddispersion)是指药物高度分散（分子、微晶、胶态或无定形状态）在另一种固体载体材料中所形成的药物-载体的固体分散体系。（一）概述一、固体分散体19/11/2022662.固体分散体的特点高度分散性调整药物的溶出特性增加药物的化学稳定性液体药物固体化老化特性固体分散体中药物发生凝聚的过程称为老化。固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面自由能，属热力学不稳定体系。19/11/2022673、固体分散体的类型速释型缓（控）释型肠溶型固态溶液（分子态）简单低共熔混合物（微晶态）共沉淀物/共蒸发物（胶态/无定形）按释药性能按分散状态19/11/202268（二）载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响药物的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。

一、固体分散体19/11/2022691.水溶性载体材料

聚乙二醇聚维酮（PVP）表面活性剂类有机酸类糖类醇类（二）载体材料2.难溶性载体材料

纤维素类聚丙烯酸树脂类脂质类

19/11/202270（二）载体材料3．肠溶性载体材料（1）纤维素类常用的有纤维醋法酯（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等。（2）聚丙烯酸树脂常用EudragitL及EudragitS树脂，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解。19/11/202271（三）固体分散体制备方法1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法5.研磨法6.双螺旋挤压法19/11/202272（四）固体分散体的验证1、体外溶出试验（溶解度及溶出速率）2、物理分析法（热分析法和X射线衍射法）3、红外光谱法4、核磁共振谱法19/11/2022731、定义包合物