≥2级肺炎对不可切除III期NSCLC放化疗(CRT)后接受度伐利尤单抗的患者报告结局(PROs)影响≥2级肺炎对不可切除III期NSCLC放化疗(CRT)后接受度伐利尤单抗的患者报告结局(PROs)影响

≥2级肺炎对不可切除III期NSCLC放化疗(CRT)后接受度伐利尤单抗的患者报告结局(PROs)影响Impactofgrade≥2pneumonitisonpatientreportedoutcomes(PROs)withdurvalumabafterchemoradiotherapy(CRT)inunresectablestageIIINSCLC118PRinaHui,1

JarushkaNaidoo,2-4MarinaC.Garassino,5,6HelenBroadhurst,7NikunjPatel,8MichaelNewton,9

PirunthaThiyagarajah,8JohanF.Vansteenkiste101WestmeadHospitalandtheUniversityofSydney,Sydney,NSW,Australia;2SidneyKimmelComprehensiveCancerCenteratJohnHopkinsUniversity,Baltimore,MD,USA;3Bloomberg–KimmelInstituteforCancerImmunotherapyatJohnHopkinsUniversity,Baltimore,MD,USA;4BeaumontHospitalandRCSIUniversityofHealthSciences,Dublin,Ireland;5FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledei

Tumori,Milan,Italy;6DepartmentofHematology/Oncology,TheUniversityofChicago,Chicago,IL,USA;7Plus-ProjectLtd,AlderleyPark,UK;8AstraZeneca,Cambridge,UK;9AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;10UniversityHospitalsKULeuven,Leuven,Belgium概述基于PACIFIC研究结果，度伐利尤单抗被批准用于同步放化疗后无进展的III期不可手术非小细胞肺癌患者。肺炎是放疗和免疫治疗常见的并发症。在PACIFIC研究中，度伐利尤单抗组（33.9%）肺炎的发生率较安慰剂组（24.8%）更高。我们的目的是调查在研究中，从病人角度评估发生≥2级肺炎是否影响度伐利尤单抗的耐受性。

患者报告结局包含研究中几个时间点完成的对症状、功能和健康相关的生活质量（QoL）的问卷评分。在研究中，度伐利尤单抗组患者有19.7%出现了≥2级的肺炎（包括放射性肺炎），安慰剂组发生率为13.9%。2级以上肺炎通常发生在开始使用度伐利尤单抗/安慰剂的3个月内。无论两组患者是否发生≥2级肺炎，在16周或者24周（从治疗开始），PRO评分都没有出现有临床意义的变化。另外，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组患者健康相关生活质量无恶化的维持时间更长，当调整≥2级肺炎发生率后，这一情况仍然存在。

总之，无论是否发生≥2级肺炎，与安慰剂组相比，放化疗后长达12个月的度伐利尤单抗治疗对患者的生活质量都没有不利影响。

背景在PACIFIC3期临床研究中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗治疗显著改善了放化疗后无进展的不可切除III期NSCLC患者的OS和PFS（主要终点）1,2与安慰剂相比，度伐利尤单抗具有可控的安全性，且不损害PROs（症状、功能和整体健康状况/生活质量）1-3基于此，更新了5年随访结果的PACIFIC方案(铂类为基础的CRT后度伐利尤单抗)已成为不可切除III期NSCLC患者的治疗标准。4-6PACIFIC研究中的大多数患者至少经历了一次AE（度伐利尤单抗96.8%;安慰剂94.9%）；1,2最常见的AE是任何级别的肺炎（包括放射性肺炎），度伐利尤单抗和安慰剂组肺炎发生率分别是33.9%和24.8%。2大多数肺炎是轻度的，2此前PACIFIC研究的探索性分析表明，无论是否发生肺炎，给予度伐利尤单抗的治疗都能获益。7随着PACIFIC方案的广泛应用，有必要更好地了解肺炎的影响，特别是≥2级肺炎（有症状的）对PROs的影响。1.AntoniaSJ,etal.NewEnglJMed2018;379:2342–50；2.AntoniaSJ,etal.NewEnglJMed2017;377:1919–29；3.HuiR,etal.LancetOncol2019;20:1670–80；4.SpigelDR,etal.JClinOncol2022;JCO2101308.doi:10.1200/JCO.21.01308(ePubaheadofprint)；5.DalyME,etal.JClinOncol2021;JCO2102528.doi:10.1200/JCO.21.02528(ePubaheadofprint)；6.RemonJ,etal.AnnOncol2021;32:1637–42；7.Vansteenkiste,etal.AnnOncol2019;30(suppl_5):V592–3PACIFIC（NCT02125461）是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究*放疗剂量为60-66Gy/30-33f

†采用VentanaSP263免疫组化检测

‡定义为从随机化到客观的疾病进展或无进展情况下因任何原因死亡的时间研究设计RcCRT后1-42天2：1随机化分层因素：年龄，性别，吸烟史接受含铂化疗同步放疗(cCRT*)(≥2疗程)未进展的不可切除III期NSCLC18岁以上WHOPS评分0或1在cCRT之前获得的存档肿瘤组织(如果可用)提供用于PD-L1†检测入组人群无论PD-L1表达水平N=713随机化安慰剂q2w治疗最长12个月N=237度伐利尤单抗10mg/kgq2w治疗最长12个月N=476主要终点PFS(BICR)，基于RECIST1.1‡OS关键次要终点ORR，DoR，根据RECIST1.1评估的TTDM

(BICR)

安全性患者报告结局(PROs)排除既往CRT>2级毒性（CTCAEv4.03）未恢复，或≥2级肺炎的患者评估1.HuiR,etal.LancetOncol2019;20:1670–80肺炎定义为肺实质的局灶性或弥漫性炎症，由研究者依据CTCAEv4.03标准评估，包括：急性间质性肺炎、间质性肺病、肺炎、肺纤维化、肺泡炎、弥漫性肺泡损伤和放射性肺炎。研究方案推荐进行血清学、免疫学和组织学检查，以排除其它可能的病因。研究中发生的肺炎定义为在研究治疗中新发生的事件，或研究前已存在的1级AE在研究过程中恶化，在研究治疗结束90天内或开始后续的抗肿瘤治疗之前发生的事件(以发生更早者为准)。在随机化时(基线)、第4周、第8周时，每8周一次直至第48周，然后每12周至进展，使用纸质问卷(EORTCQLQ-C30[v3]和QLQ-LC13)评估PROs。1对因病情进展而停止研究治疗的患者，在研究治疗末次用药后的第30天进行最后一次评估。

CTCAEv4.03：不良事件通用术语标准v4.03;统计分析基于ITT人群进行探索性、事后性分析，数据截止OS主要研究终点分析时（2018年3月22日)。描述性统计≥2级肺炎的发生率和发生时间。根据研究中是否存在≥2级肺炎，分析PRO评分相对于基线的变化。增加≥10分（症状恶化；功能和整体健康状况/生活质量改善）或减少≥10分（症状改善；功能和整体健康状况/生活质量恶化）定义为有临床意义的差异2在PACIFIC肺炎发生的主要时间，第16周和第24周时评估评分的变化。使用多变量Cox模型，根据研究中≥2级肺炎的时间依赖性发生率调整，对durvalumab与安慰剂组预先指定和事后分析PROs的至恶化时间（TTD）进行分析。使用两组协变量来解释≥2级肺炎与基线因素的可能相关性：模型1（基础模型）：研究分层因素(年龄、性别、吸烟史)。模型2：基础模型+附加基线预后因素。TTD至PROs恶化时间。1.OsobaD,etal.JClinOncol1998;16:139‒44患者和≥2级肺炎1.EuropeanMedicinesAgency.Durvalumab(Imfinzi).SmPC2021.Availablefrom:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_en.pdf[Accessed09March2022]截至2018年3月22日，研究中随机分入度伐利尤单抗和安慰组的患者，分别有94/476(19.7%)和33/237(13.9%)发生了≥2级肺炎(中位随访25.2个月；范围0.2-43.1)。3/4级肺炎在PACIFIC研究中少见，在接受度伐利尤单抗和安慰剂的患者中发生率分别为3.4%和3.0%。1附录中总结了发生过、未发生过≥2级肺炎患者的亚组基线特征大多数患者≥2级肺炎发生在度伐利尤单抗（76/94;80.9%）和安慰剂（26/33;78.8%）起始后的90天内度伐利尤单抗组中位肺炎发生时间为53.5天(范围2-406)，安慰剂组为55.0天(范围14-253)。度伐利尤单抗组肺炎恢复或死亡的中位时间为57.5天(范围2-588)，安慰剂为52.0天(范围4-186)。

EORTCQLQ-C30和QLQ-LC13依从性无论分配的研究治疗和研究中≥2级肺炎的发生情况如何，从基线到第48周中的大多数时间点，EORTC问卷的依从性都>70%在度伐利尤单抗和安慰剂组中，从第8周起出现≥2级肺炎患者(与无≥2级肺炎患者相比)的依从性普遍较低完成%完成%有≥2级肺炎无≥2级肺炎基线第4周第8周第16周第24周第32周第40周第48周度伐利尤单抗QLQ-C30安慰剂QLQ-C30度伐利尤单抗QLQ-LC13安慰剂QLQ-LC13第16周和第24周预先指定的PRO分数改变与ITT分析一致，无论是否发生2级以上的肺炎，在度伐利尤单抗和安慰剂组中，PRO评分均保持稳定(即平均分与基线相比变化<10)无论是否发生≥2级肺炎，第16周、第24周与基线时评分的差异不具有临床意义(≥10分)平均分自基线改变平均分自基线改变有≥2级肺炎无≥2级肺炎咳嗽(LC13)呼吸困难(LC13)胸痛(LC13)疲劳(C30)食欲减退(C30)躯体功能(C30)全球健康状况/QoL

(C30)咳嗽(LC13)呼吸困难(LC13)胸痛(LC13)疲劳(C30)食欲减退(C30)躯体功能(C30)全球健康状况/QoL

(C30)分数增加表明症状恶化分数增加表明症状恶化分数增加表明症状改善分数增加表明症状改善临床意义改变阈值临床意义改变阈值第16周度伐利尤单抗改变第24周度伐利尤单抗改变第16周安慰剂改变第24周安慰剂改变特别关注的PRO量表评分的至恶化时间在两种校正了≥2级肺炎发生的时间依赖性因素的统计学模型中，确认的TTD与的ITT结果一致，具有相似的HR和重叠的95%CI每种模型中，使用度伐利尤单抗vs安慰剂的患者在躯体功能(C30)、咳嗽(LC13)或呼吸困难(LC13)的TTD方面均未观察到显著差异(即，HR95%CI跨过1)。同时，两种模型中，度伐利尤单抗组的TTD更长:全球健康状态/QoL(C30)模型1：HR0.72(95%CI0.57–0.91)模型2：HR0.70(95%CI0.56–0.89)胸痛(LC13)模型1：HR0.74(95%CI0.57–0.95)模型2：HR0.74(95%CI0.56–0.96)咯血(LC13)模型1：HR0.62(95%CI0.45–0.86)模型2：HR0.59(95%CI0.43–0.83)在ITT分析中，PRO的TTD使用分层对数秩检验进行评估(估计HR和95%CI)，并根据试验分层因素进行了调整。除了躯体功能(C30)，图中显示的PRO与为TTD的ITT分析预先指定的那些一致。模型1(基本模型)是一个多变量Cox模型，考虑了试验分层因素(用于ITT分析)和≥2级肺炎发生的时间依赖性。模型2是基础模型加上其它基线因素：疾病分期(IIIAvsIIIB)、组织学(鳞状细胞vs非鳞状细胞)、对既往治疗的最佳缓解(完全缓解vs部分缓解vs疾病稳定)、WHO体能状态(0vs1)、地区(亚洲/欧洲/北美/南美)和种族(白人对黑人/非裔美国人/亚洲/其他人)0.20.611.41.8安慰剂更优度伐利尤单抗更优ITT模型1模型2事件数/

患者数(%)风险比(95%CI)度伐利尤单抗安慰剂208/470(44.3)118/232(50.9)190/472(40.3)94/232(40.5)203/442(45.9)108/216(50.0)276/467(59.1)134/230(58.3)162/463(35.0)94/229(41.0)95/472(20.1)63/232(27.2)0.74(0.59–0.94)0.72(0.57–0.91