抗过敏药和抗溃疡药正规版资料

第十章抗过敏药和抗溃疡(kuìyáng)药第一页，共53页。过敏性疾病（包括哮喘、寻麻疹等）和消化道溃疡疾病是人类最常见的疾病。这两类疾病都与体内(tǐnèi)的活性物质组胺（Histamine）有很大关系。第二页，共53页。H1受体分别在支气管和胃肠道平滑肌以及其他广泛(guǎngfàn)组织和器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩和痉挛，毛细血管扩展，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应。目前(mùqián)发现的组胺受体有3个亚型H1受体H2受体H3受体H2受体主要(zhǔyào)分布在胃、十二指肠壁细胞膜。当被分子兴奋时，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。第三页，共53页。一般认为组胺是一个局部激素，是释放细胞和邻近效应(xiàoyìng)细胞之间的局部化学递质。现在认为组胺为一种广泛地存在于人体组织中的自身活性物质（Autacoids）。L-组胺酸在L-组氨酸脱羧酶的催化下，脱羧生成组胺。第四页，共53页。第一节抗过敏药（Antiallergicdrugs）（组胺(zǔàn)H1受体拮抗剂）1933年法国(fǎɡuó)巴斯德研究所的Bovet在动物试验中发现哌罗克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引起的支气管痉挛有保护作用，引起世界各国的研究兴趣，进行了大量结构改造和构效关系的研究。第五页，共53页。pA2：是一种用以表示竞争性拮抗剂作用强度的指标，其意义是能使激动剂提高到原来的2倍时，可产生与原来浓度相同效应所需的拮抗剂摩尔浓度的负对数(-log(B))。pA2的值越大说明(shuōmíng)拮抗剂的作用越强。pA2是拮抗参数(antagonismparameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药的浓度负对数即拮抗参数，pA2=-log[B]第六页，共53页。具有相近电性效应参数的称等电性等排体。第二十九页，共53页。1933年法国(fǎɡuó)巴斯德研究所的Bovet在动物试验中发现哌罗克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引起的支气管痉挛有保护作用，引起世界各国的研究兴趣，进行了大量结构改造和构效关系的研究。含柔性连结链的组胺(zǔàn)H2受体拮抗剂通式◆In1972化学名为1-[(4-氟苯基(běnjī))甲基]-N-{1-[2-(4-甲氧苯基(běnjī))-乙基]-4-哌啶基}-1H-苯并咪唑-2-胺。第四十六页，共53页。五．H1受体拮抗剂的构效关系(guānxì)第三十一页，共53页。（一）极性基团(jītuán)苯环上的取代基在对位，才具有对H1受体的拮抗作用。具有相近电性效应参数的称等电性等排体。第三十七页，共53页。二．氨基(ānjī)醚类2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的合成(héchéng)Phenbenzamine目前临床上应用的H1受体拮抗剂化学(huàxué)结构可大致分成六大类：乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类等。第七页，共53页。一．乙二胺类

经过对哌罗克生的哌啶环简化为二甲氨基，苯并二氧六环由苯基(běnjī)苄基氨基代换得到芬苯扎胺（Phenbenzamine）。第八页，共53页。进一步确定得到乙二胺类H1受体拮抗剂的一般(yībān)模式结构。第九页，共53页。药物名称

ArAr’芬苯扎胺Phenbenzamine

美吡拉敏Mepyramine

美沙芬林Methaphenilene

美沙吡林Methapyrilene

西尼二胺Thenyldiamine

其它(qítā)乙二胺类抗组胺药物第十页，共53页。将乙二胺类的两个氮原子分别(fēnbié)构成杂环，仍为有效的抗组胺类药物。如克立咪唑（Clemizole）安他唑啉（Antazoline）和亚那利定(thenalidine)。第十一页，共53页。第十二页，共53页。二．氨基(ānjī)醚类从结构(jiégòu)上分析，把乙二胺类药物结构(jiégòu)中的替换便得到(dédào)氨基醚类药物。第十三页，共53页。第十四页，共53页。在这些药物(yàowù)中，结构中的立体异构对抗组胺作用起到一定影响。苯环上的取代基在对位，才具有对H1受体的拮抗作用。第十五页，共53页。SynthesisofDiphenhydramine第十六页，共53页。三．丙胺类第十七页，共53页。SynthesisofChlorpheniramine第十八页，共53页。四．三环类

如果把H1受体拮抗剂的两个芳环通过一个基团Y连接起来就得到(dédào)三环类H1受体拮抗剂。Y可以是碳原子，或一个杂原子，或一个乙烯基，或一个碳原子和一个杂原子。第十九页，共53页。第二十页，共53页。赛庚啶（Cyproheptadine），它是用—CH=CH—置换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化的碳原子置换环上的氮原子后得到的。S和—CH=CH—的置换是生物(shēngwù)电子等排置换方式。S和—CH=CH—大小相似，故能得相似活性。第二十一页，共53页。近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷(diànhè)、偶极等）、脂水分配系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不尽全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。如具有相似脂水分配系数的生物电子等排体，称等疏水性等排体。具有相近电性效应参数的称等电性等排体。具有相近立体效应参数的称等立体性等排体。第二十二页，共53页。MetabolismofCyproheptadine

第二十三页，共53页。SynthesisofCyproheptadine第二十四页，共53页。四．非镇静(zhènjìng)H1受体拮抗剂（NonsedativeH1-ReceptorAntagonists）经典(jīngdiǎn)的H1受体拮抗剂均具有较大脂溶性基团，易于通过血脑屏障进入大脑中枢，产生某些中枢系统的抑制和镇静作用；从1980年开始，发现了对中枢神经系统渗透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药物，这些药物在化学结构上已与经典(jīngdiǎn)H1受体拮抗剂有所不同。这些药物的嗜睡副作用明显地降低。第二十五页，共53页。化学名为α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基(běnjī)]-4-(羟基二苯基(běnjī)甲基)-1-哌啶丁醇。第二十六页，共53页。MetabolismofTerfenadine

第二十七页，共53页。化学名为1-[(4-氟苯基(běnjī))甲基]-N-{1-[2-(4-甲氧苯基(běnjī))-乙基]-4-哌啶基}-1H-苯并咪唑-2-胺。商品名息斯敏（Hismanal）第二十八页，共53页。五．H1受体拮抗剂的构效关系(guānxì)大多数乙二胺类、氨基醚类、丙胺类等H1受体拮抗剂的结构可用下面通式(tōngshì)表示：第二十九页，共53页。第三十页，共53页。H1受体拮抗剂的构效关系(guānxì)第三十一页，共53页。第二节抗溃疡(kuìyáng)药（Antiullcerdrugs）消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，相对超过了胃分泌的黏液(niányè)对胃自身保护能力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消融损伤而引起溃疡。H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡，成为治疗学和药物学的新起点。一．结构(jiégòu)类型（Structuretypes）按化学结构不同，可将组胺H2受体拮抗剂分成二大类：含柔性连结链类和二元芳环或芳杂环类。

第三十二页，共53页。(一)含柔性(róuxìnɡ)连结链类含柔性连结链的组胺(zǔàn)H2受体拮抗剂通式第三十三页，共53页。化学(huàxué)名为N’-甲基-N’’-[2-[[[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫基]乙基]-N-氰基胍。又名甲氰咪胍。第三十四页，共53页。第三十五页，共53页。第三十六页，共53页。SynthesisofCimetidine第三十七页，共53页。化学名为N’-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基(ānjī))甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminemonohydrochloride。又名甲硝呋胍，呋喃硝胺。第三十八页，共53页。雷尼替丁的合成(héchéng)第三十九页，共53页。第四十页，共53页。第四十一页，共53页。(二)二元芳环或芳杂环类

第四十二页，共53页。第四十三页，共53页。二.组胺(zǔàn)H2受体拮抗剂的构效关系(Structure-ActivityRelationshipsofHistamineH2-ReceptorAntagonists)H2受体拮抗剂碱性(jiǎnxìnɡ)的芳环结构平面(píngmiàn)的极性基团H2受体第四十四页，共53页。（一）极性基团(jītuán)第四十五页，共53页。（二）药效基团(jītuán)的连结第四十六页，共53页。第三节质子泵抑制剂（ProtonPumpInhibitor）◆H+、K+-ATP酶----质子泵◆In1972◆In1977，GeorgeSachsSelf-study第四十七页，共53页。奥美拉唑（Omeprezole）第四十八页，共53页。奥美拉唑的合成(héchéng)第四十九页，共53页。2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的合成(héchéng)第五十页，共53页。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩和痉挛，毛细血管扩展，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应。进一步确定得到乙二胺类H1受体拮抗剂的一般(yībān)模式结构。第四十七页，共53页。第四十五页，共53页。这些药物的嗜睡副作用明显地降低。苯环上的取代基在对位，才具有对H1受体的拮抗作用。第十章抗过敏药和抗溃疡(kuìyáng)药当被分子兴奋时，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。第二十九页，共53页。这些药物的嗜睡副作用明显地降低。化学名为α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基(běnjī)]-4-(羟基二苯基(běnjī)甲基)-1-哌啶丁醇。乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类等。第二节抗溃疡(kuìyáng)药（Antiullcerdrugs）重点掌握H1受体拮抗剂类型(lèixíng)及各类型(lèixíng)的结构特点。进一步确定得到乙二胺类H1受体拮抗剂的一般(yībān)模式结构。(一)含柔性(róuxìnɡ)连结链类Summa