益生元及其在糖尿病防控制中作用

益生元及其在防控制中的作用江正强博士特聘教授、国家杰出青年基金获得者中国副院长:

zh

2015.11.27提

纲

健康与代谢性疾病的认识与治疗与益生元功能性低聚糖的功效与作用一、

健康与代谢性疾病饱食时代的到来：发达国家近50~70地区，近20，我国部分。这一变化改变了人类数十万年的饮食结构，使一些人营养失去平衡。人类由饥饿时代突然进入饱食时代，引起肥胖和“三高”即高血压、高血脂、高血糖等代谢性疾病。人类对食物的适应与

有关消化系统与食物环境适应。人类消化代谢形成于饥饿型生活阶段，占整个人类发展的绝大多数时间，持续了数十万年，食物缺乏，劳动强度大，生活艰难。人类300万年历史看作24

h，

农耕时代（1万年）仅3.5

min，工业时代（200年）只有4

s。人的消化遗传

主要形成于石器时代50万年。我国饱食时代下的健康、饮食西餐化（畜产品多，谷物少）、方便化（加工食品）、外餐化（下餐馆）；“三吃一少”：吃得多、好精；运动少。饮食结构，生活方式剧变引起：肥胖、心脑血管症、糖尿病、癌等现代病、代谢性疾病的异常多发。为什么

易得

？饱食时代健康的最大：三高？2004和2014年中国居民营养与慢状况代谢性疾病2004年度2014年度高血压1.6亿3.3亿高血脂患者1.6亿1.8亿高血压、血脂异常，其中心脑血管病患者18.8%，4000万25.2%，2.9亿超重者2亿4亿肥胖者8000万1.5亿人2000万1.1亿戴蒙德

：

的生活方式正在改变，将

严重的公共健康问题。2014年我国已有1.1亿

患者，第一大国。我国的发展二、的认识与治疗人类认识

的历史公元前2世纪，《

内经》中已有“消渴”，消渴症；1665年，希腊人称“小便多的病”为Diabetes，“弯弯的泉水”；1675年，英国William发现Diabetes

尿甜，加mellitus，“

”；1889年，德国Mollium发现在切除狗胰腺，尿液招惹

，说明该病与胰腺有关；1921年，明确提出Bating从胰腺提取一种激素（胰岛素），。如何发生？肝脏是保持血糖稳定的重要：正常人即使摄取大量营养，转化为较多葡萄糖，餐后血糖值上升到6.7mmol/L左右就不会再高。因饭后血糖高的信号刺激胰岛β细胞增加

胰岛素，胰岛素通过抑制肝糖原的分解，减少肝糖转化葡萄糖，促进葡萄糖转变为肝糖原和进入肌肉或转化成脂肪贮藏，抑制血糖来源，加速血糖的利用，使饭后血糖保持正常值。下一餐前，

的肝糖在逐渐转化为葡萄糖，补充血液需要。三餐过饱，营养过剩引起脂肪肝长餐过饱，营养过剩，为了保持正常血糖值，肝脏需要把不断积累的肝糖转化为脂肪

，在肝脏中堆积，形成脂肪肝。一旦脂肪肝形成，流入的葡萄糖就再难以处理，葡萄糖就直接进入血液，使得餐后血糖值升高到8.3

mmol/L，甚至超过11

mmol/L。为了处理高血糖，胰脏会拼命

胰岛素，帮助葡萄糖在肝脏转化成脂肪，这样又促进了脂肪肝的发展，夜里肝脏又需要把这些脂肪转化为葡萄糖源源不断送入血管，造成早上空腹血糖升高到7.8

mmol/L以上。如此，又使内脏脂肪增加，内脏脂肪细胞还会产生游离脂肪酸，使肝脏脂肪增加，产生

有害脂肪细胞因子，首先影响肝脏，妨碍胰岛素的工作（导致胰岛素抵抗），引起。的

指标两种单位换算：mmol/L×18=mg/dL；空腹血糖正常值：3.9-6.1

mmol/L（70-100

mg/dL），高于7.0

mmol/L（126

mg/dL）

为

。正常值和的空腹

是有差距的。有的人既不是正常，也没到。这种症状叫做空腹血糖增高。饭后血糖正常值：餐后2小时血糖3.9-7.8

mmol/L（70-140mg/dL。餐后血糖的

标准11.1

mmol或200

mg以上。7.8和11.1之间也有一个差距。这个阶段，叫做餐后血糖增高。这种人血糖增高很

，很容易得

。

前期：血糖介于正常和患者之间， 尚未达到标准。黄灯者=4亿？（Diabetes

mellitus）慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，或两者同时存在，而引起的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。（T1DM）和2型的分类：1型（T2DM）的发病机制1型（T1DM）免疫介导性性型（LADA）。特发性：分为典型及成人隐匿性自身免疫T1DM发病机制：自身免疫、遗传因素（

史）、2型、化学物质/药物、牛奶（

优势）（T2DM）占95%以上T2DM发病机制：遗传因素（

史）、

、种族、肥胖！！（肥胖→

胰岛素抵抗）2013-2035世界流行病学趋势大洋洲中南美南非东南亚&加勒比海地区36.850.437%24.138.560%19.841.5210%56.368.922%欧洲72.1123.171%世界范围2013:

381.82035:

592.0

55.3

%34.967.916%中东北非亚洲

分布广泛，但患病率在不同国家、地区和种族中存在区别。南非、亚洲及东南亚国家患

数增长迅猛。77%分布在中低收入国家。Kharroubi

AT,Darwish

HM.2015.

Diabetes

mellitus:

The

epidemic

of

the

century.

World

J

Diabetes6(6):850-67.14(单位：million

)西太平洋地区138.2201.846%2014年3.87亿，前三名：、美亚洲人和欧美人2型欧美白人高度の肥満 軽度の肥満 軽度の肥満insulin良好区别亚洲人標準体重insulin不良欧美人的1/2ほんの少しの内臓肥満（

insulin抵抗性）で

を発症するinsulininsulin抵抗性抵抗性抵抗性抵抗性佐倉宏：Mebio,21（6）,16,2004.（一部改変）空腹時血糖値和胰岛素濃度的关系石田

俊彦（香川医大・1内）ほか：内科,78（4）,616,1996.（一部改変）和欧美的比較（U/mL）30空腹時血糖80

100

120

140

160

180

200

220

240（mg/dL）腹時胰岛濃度空20素10251550人欧美人insulin同样血糖值下，欧美人胰岛素

比人高许多。一方水土养一方人中国T2DM并发症发生率（%）--病程/体重/血糖及血脂因素心血管疾病是

患者

率和上升的主要原因。世界卫生组织

：

及其并发症所造成的

人数490万（7秒1个），已居世界

原因的第5位，严重

人类健康的世界性公共卫生问题。Bai

et

al.

2015. yzing

the

Clinical

Complicationsof

InpatientType

2

Mellitus

DiabetesChina

&Foreign

Medical

Treatment,

20:

21‐22高血糖对心血管的危害健康人颈动脉内膜中层厚度（IMT）随着年纪增大而增厚，但不超过1.1

mm。患上后即使很年轻，IMT会以正常人4倍速度迅速变厚，加速动脉硬化。流行病学数据表明IMT增厚至1mm或1mm以上，就有心梗或脑血管疾病的。治疗日11.14：健

活与治疗原则：早期治疗，长期治疗，综合治疗，治疗措施

化。治疗目标：使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，防止或延缓并发症。安全性和耐受性降糖药促泌

二甲

-葡萄糖苷

TZDs*

胰岛素剂

双胍

酶抑制剂低血糖体重增加胃肠道副作用乳酸性酸水肿治疗药物的不良事件*TZDs：噻唑烷二酮；

:

治疗中的不良事件《2014年中国

指南》充分考虑类药物疗效和安全性，二甲双胍仍为一线首选药物。饮食治疗，。流行病学研究表明饮食结构的调整和生活方式的干预能预防90%以上慢

。饮食治疗是优势：除的基础治疗并预防并发症外还可减肥、改善整体健康水平原则：热量控制、搭配合理、饮食均衡，即食物品种多样化；粗细粮、荤素食搭配。三、

与益生元微生态失衡，正在成为公众营养健康的最大

之一。2007年1月，我国公众营养改善OLIGO（寡糖）项目在

正式启动。自2006年“推进公众营养改善行动”被纳入《国民经济与社会发展第十一个五年规划纲要》后第一个针对微生态失衡而出台的项目。微生态调节剂：益生菌、益生元和合生元（素）益生菌（Probiotics）by

Metchnikoff

in

1908益生菌是一种对有益的细菌，可直接作为食品添加剂服用，以维持肠道菌群的平衡。益生元（Prebiotics）by

Roberfoid

&Gibson

in

1995通过选择性促进一种或多种益生菌的生长与活性而对宿主产生有益的影响，从而改善宿主健康的不可被消化物质，也称之为双歧因子。合生素（Synbiotics）益生菌和益生素的混合物，能够促进益生菌在肠道内的存活。益生元？低聚糖?益生元?膳食纤维?2004年益生元重新修订为“一种可被选择性发酵而专一性地改变肠道中于宿主健康和

有益的菌群组成和活性的配料”。主要包括膳食纤维和功能性低聚糖如低聚果糖、低聚异麦芽糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖、低聚木糖等。海带、魔芋、菊芋、苹果、无花果、胡萝卜、洋葱、牛蒡、竹笋、燕麦、普洱茶等富含益生元。高脂高糖饮食肥胖胰岛素抵抗慢性炎症代谢性内毒素血症改善G-菌脂多糖25干预肠道菌群能否成为的治疗途径？益生菌控制的热点研究膳食纤维降低血糖的机制膳食纤维为第七大营养素，用。

学会1987年正式的预防和控制具有重要作高膳食纤维饮食。1.

膳食纤维延长胃排空时间，减慢

对葡萄糖的吸收速度；膳食纤维如魔芋葡甘聚糖，具有较强吸水性，粘度大，膨胀率高，胃内停留时间长，可产生饱腹感，减低摄食量。2.

膳食纤维：减少食物与肠粘膜的接触，降低葡萄糖和脂肪的吸收；提高外周组织对胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗；能有效促进胰岛β细胞DNA和RNA

，提高胰岛素水平。膳食纤维摄入量是2型

发病的重要

因子（Jaaskelainen等，2013），增加膳食纤维和镁降低

的患病风险（Farcas等，2015）。膳食纤维在

中的作用2型患者为期6周高含量膳食纤维的饮食干预（膳食纤维50

g），发现：平均餐前血糖降低0.7

mmol/L、尿糖排泄减少1.3

g/day、24

h累计血糖和胰岛素分别降低10%和12%、血浆总胆固醇降低6.7%、甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇分别降低10.2%和12.5%。Chandalia

M

et

al.2000,NEngl

JMed.

342(19):1392‐1398.增加膳食纤维可降低患者的病死率，且摄入量与糖尿病患者的全因病死了率以及心血管疾病导致的病死率成负相关（Abdullah等，2015）。膳食纤维——菊粉和β-葡聚糖患者体内的脂质过氧要是其中菊粉可以显著降低2型化水平。添加燕麦麸皮具有很明显所含的β-葡聚糖。Bahmani

F,

et

al

(2015)

J

Am

Coll

Nutr:

1‐8.膳食纤维—燕麦β-葡聚糖的

作用近年来，燕麦β-葡聚糖的研究很多。提高小肠内食糜粘度，降低食物颗粒的混合和葡萄糖的扩散，因此降低葡萄糖进入血液的速度；同时减缓胰腺α-淀粉酶水解淀粉。燕麦葡聚糖可改善Ⅱ型

小鼠胰岛素耐受。欧洲食品安全局特殊膳食、营养和过敏症科学小组认为食用燕麦β-葡聚糖与餐后血糖反应的降低直接相关，建议为了达到效果，每30

g碳水化合物中需含4

g

β-葡聚糖。Tosh，European

Journal

of

Clinical

Nutrition，2013，67:310-317四、功能性低聚糖的功效与作用由2-10个单糖通过糖苷键聚合而成的低分子糖类。低聚果糖（FOS，1983）、低聚异麦芽糖（1985）和低聚半乳糖（GOS，1988）、低聚木糖（XOS，1989）等，1991年

批准特殊医用食品。几种功能性低聚糖在

方面的作用，

尿病患者来说是一种良好的甜味剂。1.低聚果糖（Fructo-oligosaccharide）低聚果糖不能

体直接消化吸收，只能被肠道细菌吸收利用，热值低，不会导致肥胖。[

专利]Kuntsu

et

al.1994.Hydrogenated

fructo

oligosaccharide.JP7250645(A)显著降低糖耐量受损大鼠餐后2

h血糖（模型组5.78

mM，低聚果糖组4.93

mM），并促进肠道益生菌增殖，且与桃胶多糖、抗性淀粉相比，低聚果糖效果最为显著。谷豪.2013.桃胶多糖、抗性淀粉、低聚果糖对糖耐量受损大鼠血糖及正常大鼠肠道益生菌的影响比较研究.南方医

学.50p.2.壳寡糖（chitooligosaccharide）灌胃500~100mg/kg·bw壳寡糖，可明显控制和改善T2DM：改善肝脏和骨骼肌胰岛素抵抗胰岛素敏感性指数（ISI）=In（1/空腹

胰岛素×空腹血糖），未治疗

大鼠相比上升0.53。调节脂代谢紊乱甘油三酯（0.97→0.60

mM）及低密度脂蛋白胆固醇（1.42→0.92

mM），接近正常水平。提高

大鼠胰腺抗氧化能力升高SOD水平：3145

U/mg

prot；降低MDA生成量:4.62.4

nmol/mg

prot促进胰岛细胞增殖Lee

C.,

et

al.

(2013).

Long‐acting

inhalablechitosan‐coated

poly(lactic‐co‐glycolic

acid)

nanoparticles

containinghydrophobically

modified

exendin‐4

for

treating

type2

diabetes.

Int

JNanomedicine,

8,

2975‐2983.3.低聚木糖（木寡糖，xylooligosaccharides）低聚木糖可使正常小鼠的体重减轻，降低小鼠的血糖（

8%），显著降低高脂血症小鼠的TG（25%）和TC

（14%）水平。Sheu

WH,Lee

IT,

ChenW,

Chan

YC.

(2008).

Effects

of

xylooligosaccharides

in

type

2diabetes

mellitus.

J

Nutr

Sci

Vitaminol(Tokyo)

54(5):396‐401.利用酶法生产低聚木糖Chao

Teng，Qiaojuan

Yan，Zhengqiang

Jiang*，Guangsen

Fan，Bo

Shi.

Productionof

xylooligosaccharides

fromthe

explosion

liquor

of

corncobs

coupled

withenzymatic

hydrolysis

using

a

thermostable

xylanase.

Bioresource

Technology.

2010，101:7679‐7682.4.低聚半乳糖（GOS）添加10%低聚半乳糖喂养

大鼠42

d后，空腹血糖可降低36%；肝脏抗氧化水平与未治疗糖尿病模型组相比显著升高：超氧化物歧化酶（SOD）活性升高3.8倍；过氧化氢酶升高2.5倍；谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性升高3.1倍。Sangwan

V，et

al.

2015.

Hypoglycaemic

effect

of

galactooligosaccharides

inalloxan-induced

diabetic

rats.

J

Daity

Res

82(1):70-7.PbBgal2A低聚半乳糖PbBgal2A低聚半乳糖组分多样化且

能力较强低聚半乳糖TLC、HPLC检测结果一般微生物β-半乳糖苷酶

GOS量20-45%。47.9%5.甘露寡糖（Mannose-oligosaccharides）由2‐10个甘露糖通过β-1,4-糖苷键连接而成的低聚糖，通常还有半乳糖和葡萄糖残基取代。降低血糖，防止肥胖；不被消化吸收，热量值低，不会升高血糖；体重、脂肪厚度明显降低服用咖啡低聚甘露糖12周后，（Salinardi

et

al.，2010）甘露寡糖（400

mg/kg）使小鼠的血糖、

TG、TC显著降低，降低血脂效果优于低剂量（200

mg/kg）。本

利用β-甘露聚糖酶生产甘露寡糖。Priti

Katrolia，Qiaojuan

Yan，Pan

Zhang，Peng

Zhou，Shaoqing

，Zhengqiang

Jiang*.

Gene

Cloning

and

EnzymaticCharacterization

of

kali‐TolerantEndo‐1,4‐β‐mannanase

from

Rhizomucor

miehei.

Journal

of

Agricultural

and

FoodChemistry.

2013，61:394‐401.甘露三糖6.β-1,3-葡寡糖昆布寡糖或可得然寡糖，由

多个葡萄糖残基通过β-1,3-糖苷键连接而成的一类低聚糖。低聚昆布寡糖产生历程(TLC)β-1,3-葡寡糖目前主要酶水解β-1,3-葡聚糖水解来

。GH81

β-葡聚糖酶

昆布寡糖。PengZhou，Zhongzhou

Chen，Qiaojuan

Yan，Shaoqing

，Rolf

Hilgenfeld，ZhengqiangZhang*.(2013)The

structure

of

a

glycoside

hydrolase

family

81endo-