铂类抗肿瘤药物的研究论文（共2篇）

铂类抗肿瘤药物的研究论文〔共2篇〕第1篇：铂类抗肿瘤药物的研究瞻望自从1965年美国Roseberg偶尔发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合物的构造和药理作用认识的进一步深切进入，新的高效低毒，具有抗癌活性的铂类配合物不断被研制出来。1经典铂类抗癌药物第一代铂类抗癌药物-顺铂：它是最经典的无机铂类配合物，属周期性非特异性抗肿瘤药。据有抗瘤谱广，对乏氧细胞有效的特点。本品在细胞低氧环境中迅速离解，以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合〔重要靶点为DNA〕构成链间，链内交联或蛋白质DNA交联，进而毁坏DNA的构造和功能。如今临床采取的联合化疗方案中有70%-80%以顺铂为主药或有顺铂参与配伍，是治疗癌症的首先药物之一。但是，由于它水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有很强的毒副作用，包含肾毒性，耳毒性，神经毒性及肠道毒性。2第二代铂类抗癌药物2.1奥沙利铂：它是一个特别稳定的化合物，在水中溶解度为8mg/ml，参与顺铂与卡铂之间。作为第一个上市的二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，它不仅改善了顺铂与卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对很多耐顺铂或卡铂的细胞株具有活性。奥沙利铂活性与顺铂类似，其重要靶分子亦为DNA，也是与DNA构成加合物。2.2天然抗肿瘤药物与铂类抗肿瘤药物：在我们国家，中药文化博大精深，结合我们国家的特点，将中药的有效成分与铂结合，合成新的抗肿瘤药物也是一种新的思路。斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的枯燥体。味辛性湿，有大毒，归肝，胃，肾经，主产于江苏，河南，山东，辽宁等地，夏秋二季捕捉，闷死或烫死，晒干。具有破血消症，攻毒蚀疮，引赤发泡之功。它重要含斑蝥素，还含蚁酸，油脂色素等成分。它是我们国家首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗肿瘤的重要有效成分为斑蝥素，它能抑制Hela细胞和人食管癌.贲门癌.胃癌.乳腺癌.纤维癌.何杰金氏病.肝癌.肺癌及脾肉癌细胞的代谢。斑蝥素水解后成斑蝥酸，是一种能与铂结合的配体，我们国家学者先后合成了一系列以斑蝥酸为配体的铂类配合物。这类配合物的水溶性好，毒性低，抗癌作用强，很可能成为我们国家一类创新的抗癌药，多核铂抗癌药。铂中草药是我们国家特有的，已有上千年的历史记录，其中有许多具有解毒和抗癌作用的成分，去甲斑蝥素为斑蝥素的衍生物，具有较强的抑制肿瘤和良好的增长白细胞的作用，能够抑制多种肿瘤细胞的体外生长，并可明显减轻对泌尿系统的刺激作用，加强抗癌效果。相信在诸多中草药之中，除了斑蝥外还会发现很多具有抗肿瘤活性或与铂结合能够抗肿瘤的中药，争取把中药与铂结合寻找新药是具有我们国家特色的一种策略。3第三代铂类抗癌药物洛铂〔Lobpltin，D219466，LBP〕即1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，是第3代铂类抗癌药物，由德国ASAT公司创新研发。先前的研究表示清楚，该药具有多项新的优势，其稳定性好，抗瘤谱广，抗瘤活性强，作用与第1代的顺铂〔PDD〕和第2代的卡铂〔CBP〕相当，十分是与PDD没有穿插耐药性，而毒性与CBP类似。1998年，LBP就获得当时的卫生部药政局批准进口注册，但没有能够推广应用。2002年，我们国家海南长安国际制药从德国ASAT公司独家购买了LBP在中国的专利权和生产销售权。2005年，经国家食品药品监督管理局〔SF-DA〕批准，LBP作为国家一类新药上市，重要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌〔SCLC〕和慢性粒细胞白血病。近年来，国内、外的临床医师和学者积极应用和研究LBP，陆续有了一些进展。4铂类抗肿瘤药物的研究瞻望当前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以经常出现毒副作用。提升抗癌药物疗效降低副作用的最有效手段是靶向给药，即选择有一定特异性的载体，把抗癌药送到肿瘤部位，用顺铂等有效的抗癌药物作为弹头，选择对肿瘤有高度选择性的单克隆抗体或多糖作为载体通过化学偶联构成生物导弹，是治疗癌症的一种新思路，通过载体将顺铂等药物定向送到肿瘤部位，存在于癌细胞中的酶催化载体水解，释放出抗癌药物，这种将铂类抗癌药物与生物技术结合的新方法将大大提升疗效和降低毒副作用。恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病，抗肿瘤药物的研究也一直是人们关注的问题，我相信随着医学技术的不断发展，我们一定发现更多更好的抗肿瘤的药物，造福于人类，减少病痛给人们带来的熬煎。凌玉国，高晋明第2篇：抗恶性肿瘤的药物研究随着人类生活环境、生活水安然平静生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显着的变化，一般性流行症逐步被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的重要疾病之一。当前在中国乃至全，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。最近几年来，肿瘤化疗获得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，十分是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗没有能到达一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提升肿瘤的治疗效果，必需从肿瘤发生发展的机制下手，这样能力获得突破性进展。随着对肿瘤特性和实质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。当前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发〔如紫杉醇〕，已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因而，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益遭到看重。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地说明肿瘤的实质，而且大规模快速挑选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。当前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热门简述如下。1新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活泼踊跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依靠性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成〔angiogenesis〕。已有研究表示清楚，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依靠于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不只通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径到达1～2mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管构成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。体内肿瘤血管的生长是牵涉多种激素和酶的多步骤经过，可分为“血管前期〞和“血管期〞两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关〔angiogenicswitch〕［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，部分几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2mm，重要依靠弥散在细胞四周的氧和营养物质生存；血管期的特点是部分有大量新血管构成，肿瘤呈指数性生长并向四周组织浸润。血管构成的经过受开关控制，血管构成促进因子和抑制因子的平衡改变能够激活开关。当血管构成促进因子浓度下调或抑制因子浓度上调，开关处于关闭状况；反之，开关处于开放状况导致血管构成。在血管期新血管的构成还可分为两个时相：活化相和决定相［4］。活化相包含基底膜的降解、内皮细胞迁徙和侵入邻近细胞外基质、内皮细胞的增殖、毛细血管的构成；决定相包含新构成的微血管的成熟和稳定、内皮细胞增殖的抑制。值得留意的是肿瘤血管生成的一系列经过与正常生理经过的血管生成［5］极为类似，并没有发现新的特异性物质，只是经过中缺乏严格的调控。在过去的20年里跨越20种生长因子及促血管生成活性物质和数十种抗血管生成物质被发现［6］。肿瘤血管构成受很多因素的调节，其中比较主要的调节因素是血管内皮细胞生长因子〔VEGF〕、碱性成纤维细胞生长因子〔bFGF〕及它们的受体。VEGF能促进血管内皮细胞的增殖，促进血管构成，也能促进肿瘤细胞的转移。因而，VEGF及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。bFGF由肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎症细胞分泌，是一种作用广泛的细胞因子，其最显着的作用是促进细胞分裂，同时诱导血管的生成，因而，bFGF在肿瘤的发生发展、促进损伤组织修复等方面遭到关注。人们正致力于研究和开发能毁坏或抑制血管生成，有效阻拦生长和转移的药物，这类药物成为TA抑制剂，是当今新型抗肿瘤药物研究最活泼踊跃的领域之一。TA抑制剂治疗具有很多优势：〔1〕肿瘤发生时，血管构成已被启动，故有良好的特异性；〔2〕血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故用药剂量小、疗效高、不良反应小；〔3〕内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。当前已有20余种TA抑制剂分别进入Ⅰ至Ⅲ期临床试验。张前等通过鸡胚尿囊膜血管实验及RT-PCR实验，得出羟基红花黄色素A能显着抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生成〔P0.01〕，其作用机制之一是通过抑制VEGF、bFGF及VEGFR〔flt1〕的mRNA表达来实现的〔P0.05〕。并初次将提取出的羟基红花黄色素A用于人脐静脉内皮细胞及肿瘤细胞中，观察其对肿瘤细胞上清液刺激下内皮细胞增殖的抑制造用，初步探寻求索其抑制新生血管的作用机理。通过实验得出结论：从活血化瘀中药红花中提取出的羟基红花黄色素A能抑制正常及肿瘤条件培养液刺激下内皮细胞的生长，且与浓度成反比。2影响肿瘤细胞外表MHC表达的药物2040年代，科学家们通过近交系小鼠之间皮肤移植物的排挤现象发现了组织相容性复合物〔majorhistocompatibilitycomplex,MHC〕，这种复合物是位于哺乳动物某一染色体上一组严密连锁的基因群，分为经典的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。其中，MHCⅠ类和MHCⅡ类基因表达的产品，称为MHC分子或MHC抗原，具有参与抗原提呈的功能，与T细胞的激活与分化有关，并在调节特异性的免疫应答中起一定的作用。MHC为一组编码细胞外表蛋白分子或抗原的基因组，它们分别编码和产生与免疫应答及免疫辨别有关的蛋白分子。机体对外来的免疫应答中，T细胞只要在辨别了抗原提呈细胞上的MHC基因编码抗原后，能力辨别外来抗原产生免疫应答。另一方面，在杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞时，必需辨别细胞外表的MHCⅠ类抗原分子后能力发挥杀伤作用，因而，MHC限制造用在肿瘤免疫中具有主要的地位。MHCⅠ类抗原存在于所有有核细胞外表，在介导MHC限制性的杀伤体内突变细胞、发挥免疫监督的功能中具有主要作用。由于肿瘤细胞MHCⅠ类抗原的表达很低，或其MHCⅠ类抗原的表达系统被关闭，肿瘤细胞能够借此来逃避机体免疫监督作用。做了一系列愈加精细、愈加严格的动物实验，用接种肿瘤细胞和基因转换的方法证明了小鼠MHCⅠ类抗原即H-2K十分是H-2KK抗原的表达减弱在肿瘤生长和转移中所起的主要作用。研究还发现，很多人类或其他哺乳动物的肿瘤或肿瘤细胞株存在着MHCⅠ类抗原表达缺失或表达量降低的现象，MHCⅠ类分子的异常变化可能使T细胞不辨别肿瘤细胞而对肿瘤细胞发起进攻，进而导致肿瘤细胞免疫逃逸。这已成为国内外肿瘤免疫方面研究的热门之一。因此从新使肿瘤细胞再表达内源性MHCⅠ类抗原，或将外源同种MHC基因转移至肿瘤细胞中，使其高表达MHCⅠ类抗原的方法可激活机体的肿瘤排挤反应，促进机体免疫系统对肿瘤抗原的辨别和应答，有效激活机体抗肿瘤免疫反应。大量研究表示清楚，将同种MHCⅠ类基因导入肿瘤细胞后，肿瘤细胞表达较高的MHCⅠ类抗原，其体内的生物学特性均有很大改变。3抗癌中草药合成药物在治疗中易出现明显的副作用，天然药物越来越遭到人们的看重和喜爱。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必定要求，也是抗肿瘤中草药开发领域的主要研究热门［7］。〔1〕实验研究表示清楚，很多中药能减少染色体畸变、SCE〔姊妹染色单体交换〕和微核的发生率，有抗突变作用，可用于肿瘤的预防和治疗。〔2〕还有一些中药是通过细胞毒作用，即损伤肿瘤的DNA而发挥效力的。药理实验证明，莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的毁坏作用，冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓等均具有良好的损伤DNA而有抗白血病的作用。〔3〕另外有抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化的中药，如：淫羊藿甙对HL60细胞有诱导分化作用，其机制可能与升高细胞内cAMP/cGMP比值有关；丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180具有较好的诱导分化作用，与维甲酸作用相仿；大蒜素对两类增殖周期相差较大的细胞株-人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增值均有抑制造用，使通过S期的细胞阻留于G2M期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分S86109等均有此作用。〔4〕除此之外，很多中药有良好的免疫加强作用，如健脾益肾冲剂、茯苓多糖、丹参、莪术、白术等［8］。在肿瘤治疗中，常用的治疗法则有：活血化瘀法、清热解毒法、扶正培本法、软坚散结法、利湿逐水法等，尤其前三种疗法最常用，而活血化瘀法可贯穿治疗的始终。运用活血化瘀药物治疗各类肿瘤的研究已有多年，从微循环角度说明其机理的报道也有许多。中医理论以为“气滞血瘀〞是肿瘤构成的重要原因之一，“血瘀证〞为肿瘤的基本类型，而“血瘀证〞又与微循环的关系亲密。长期的临床理论也证明，运用活血化瘀药治疗各种肿瘤效果显着。现代研究也证明肿瘤患者的血液流变学表现为高凝、高粘状况，并有外周微循环障碍。很多活血化瘀药如红花、川穹、益母草、赤芍、莪术、丹参、姜黄、苏木、鸡血藤等可使血液流变学参数趋向于正常，抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，改善微循环，进而有利于抑制肿瘤细胞的转移。4分化诱导剂1972年Kerr等初次提出了细胞凋亡的概念。细胞凋亡〔apoptosis〕或程序化细胞死亡〔programmedcelldeath,PCD〕是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定由基因控制的细胞自动死亡经过［9］。近年的研究证明凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在着亲密的关系。部分学者以为肿瘤是由于细胞的增殖和凋亡失调所引起，诱导肿瘤细胞产生凋亡有可能成为治疗肿瘤的一种手段。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂［10］。肿瘤坏死因子〔TNF〕是重要药物之一。当前越来越多的抗肿瘤药物被证明具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，对于凋亡相关的基因的研究也成为抗肿瘤药物研究领域的一个热门，相应的基因治疗也成为分化诱导的主要手段。5端粒酶抑制剂端粒酶是一种RNA聚合酶，能以自己RNA为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TTAGGG的反复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题〞。端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必须［11］。抑制端粒酶的活力将有可能阻拦肿瘤细胞恶性增殖。因而，端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药。6以细胞信号转导通路中受体为靶点的抗肿瘤药物细胞的活性受外部信号调控，外部细胞信号转导到细胞内引起一系列反应，这一经过称为信号转导。肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常亲密相关［12］，在肿瘤生长、转移经过中起主要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的［13］。细胞信号转导异常将导致恶性肿瘤快速增值，无限制生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲，能够从根本上防治恶性肿瘤，成为抗癌药物的研究热门之一［14］。这类药物中最活泼踊跃、进展较快的药物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基转氨酶抑制剂等。当前蛋白酪氨酸激酶抑制重要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。7反义药物反义寡核苷酸〔AS-ODN〕具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动DNA化学合成技术的出现，AS-ODN的研究已进入蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物研究较早，迄今为止已有十几种AS-ODN试用于临床。选择的反义靶点重要包含：〔1〕癌基因类：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；〔2〕宿主基因类：多药耐药基因、cyclin、前胸腺素、T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C等；〔3〕细胞因子类：IL-2、IL-1α、IL-1β等；〔4〕病毒类：人T淋巴细胞病毒、Rous肉瘤病毒等；〔5〕抑癌基因类：p53等。AS-ODN作为一种治疗药物用于抗肿瘤治疗，是当前最有可能应用于临床的基因疗法，但尚有很多问题亟待解决并进行充足评价，如：〔1〕提升AS-ODN在体内和细胞内的稳定性；〔2〕加强AS-ODN导入靶细胞的能力和效率；〔3〕作为药物必需合成足够量，并要降低成本；〔4〕研究AS-ODN体内代谢专一性分布情况；〔5〕AS-ODN的专一性效能和非专一性作用的意义；〔6〕AS-ODN的作用机制；〔7〕AS-ODN及其代谢物的安全性、不良反应，尤其是长期毒性；〔8〕AS-ODN作为药物在管理中的特殊问题。8导向治疗剂当前治疗恶性肿瘤的手段重要是抗肿瘤药物的联合化、放疗和手术。虽然其作用无可置疑但存在严重缺陷，即杀伤恶性细胞的同时对正常细胞也不加选择地造成严重损害。而导向治疗剂免疫毒素稳定性强、浸透性好［16］，具有较好的肿瘤细胞导向特异性，