新版GMP解析及应对国际检查(胡廷熹)课件

在药品生产中如何实施GMP管理和应对国际检查胡廷熹教授中国药科大学/澳门大学ⅠGMP简介1GMP的基本内容2重要性3国内外推广实施情况Ⅱ符合GMP标准的企业组织形式设计和人员素质要求1组织中运作特点（应有质量、生产、工程设备、物料控制、行政管理、研发、销售和财务等八条线）2人员的学历要求3人员的经历要求4如何组织GMP培训Ⅳ软件管理1建立一个良好的质量部（组织网络和人才）2生产管理中如何防止污染和混药3销售人员应具备的品质4运行验证管理的方法Ⅴ应对国际《GMP》检查

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国际主要药品管理机构的介绍

美国FDA、欧洲EDQM、澳大利亚TGAⅤ应对国际《GMP》检查2

国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP1质量管理体系建立全员参与的、有效的质量管理体系，与ISO9000一致。（2.11）有要求，不一致。2质量管理部门职责更权威，更具体，与质量有关的文件均要由质量管理部门审核批准。（2.12/3.12）直属企业负责人领导，但职权不细，且在企业的权威实质上较差。3原料药生产Q7a专门为API生产而制订的GMP，并对API作了定义和分类（1.2/1.3）没有单独的规范，仅在“附录四”中体现。4产品质量审核要求定期自检(InternalAudits/SelfInspection)和对产品质量进行审核（ProductQualityPreview）。(2.4/2.5)只规定自检（SelfInspection)，审核为自检的更高级活动。Ⅴ应对国际《GMP》检查2国际GMP与我国GMP的比较序号内容国际GMP中国GMP5计算机控制系统验证有要求（5.4）目前暂无硬性规定。这方面国内企业普遍较差。6起始物料应明确规定该API的起始物料及引入步骤（1.3），即工艺验证的起点。无规定。7适用范围适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以后的步骤，范围明确。药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。定义不够清晰明确。VI中国《药品生产质量管理规范》

修订版内容变化介绍一、GMP修订后的一般原则变化1．将符合注册要求定为遵循GMP规范的根本目的注册批准要求包括：工艺、处方、关键控制参数、钟控及成品检验标准、原辅料包材、成品储存于运输条件等2．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念参照WHO及欧盟GMP，提出质量管理体系的要求明确质量管理、质量保证、GMP、质量控制；明确质量管理范围：将符合注册要求作为本规范执行的宗旨，而不是仅仅是产品质量标准；要求企业的质量工作围绕质量目标进行；界定质量保障应包含GMP及本规范以外的其因素；2．强化质量管理体系,首次提出质量保证的概念彼此关系：质量管理质量保证GMP质量控制3.动态的GMP要求洁净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由98版的只是静态监测变为动静结合；强调变更控制、偏差管理、年度产品回顾、批放行管理、验证状态维持、预防维修等SFDA的飞行检查要求厂家时刻满足GMP要求4．强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，增加产品放行责任人质量否决权主要体现在：审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；批准和监督物料的供应商；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；审核和批准所有与质量有关的变更；确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；5.增加了委托生产与委托检验的管理要求基本要求：为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明药品放行责任人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托生产与委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求5.增加了委托生产与委托检验的管理要求。对委托方、受托方及合同的内容都有明确的要求；中国的现状与日本药事法规修订前的现状类似，一但新药证书持有者与生产厂相剥离，委托加工才能真正变成一产业7.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺验证状维持的要求体现在：要求关键工艺进行定期再验证；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合质量要求的产品；关键因素变更时要考虑再验证；应书面承诺验证状态维持；再验证计划要考虑产品年度回顾；7.验证部分已明确要求验证状态的维持、要注重影响产品的关键因素、应采取经过验证的生产工艺根据影响产品的关键因素，提出增加的验证要求：厂房及公用设施和定制设备的设计确认（DQ）；清洁验证；计算机及自控系统的验证；9.对GMP的具体实施提出了很多细节方面的要求,使其更有可操作性人员职责；培训；GMP文件（如工艺规程等）；实验室管理；取样留样；供应商的评估审计——等等二、药品洁净级别划分及无菌作业要求方面的变化98版GMP与修订版草稿比较

静态动态等级

尘粒最大允许数/m3

0.5um5um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定CleanlinessclassificationandlimitinChinaGMPCleanlinessClassAtrestAtrestAtrestParticlesize/m3AirBornSettlePlate≧0.5μm≧5μmCFU/m3CFU/PlateClass1003,500051Class10,000350,0002,0001003Class100,0003,500,00020,00050010Class300,00010,500,00060,000-----15微生物建议限度等级空气样品CFU/m3沉降碟（90mm)CFU/4hrs接触碟（55mm)CFU/碟5指手套（CFU/手套）A<3<3<3<3B10555C1005025-D20010050-98版修订版空气部分修订版微生物部分相应的剂型要求98版非无菌制剂要求：非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。

(1)100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序;

除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

(2)300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；

口服固体药品的暴露工序；

表皮外用药品暴露工序；

直肠用药的暴露工序。

(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同修订版非无菌制剂要求:修订版GMP对非无菌制剂的要求：口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，可参照“无菌药品”附录中D级洁净区的静态要求设置。无菌作业要求方面的差距对比98版GMP修订版GMP眼剂为非无菌制剂眼剂为无菌制剂只是对不同无菌作业的洁净级别进行了一般性的规定对各种无菌作业从人员、设备、工艺、物料及检验角度提出了具体要求VII国际审计、注册和认证中

质量体系（QA和QC），设施设备和生产、物料和包装系统中常用的SOPQualitySystem质量系统（QA和QC）1DocumentManagementProcedure(including:Preparationofstandardoperatingprocedure;Documentpreparationandcontrol;Preparationofsitemasterfile)文件管理规程（内含：⑴标准操作规程（SOP）的制定；⑵各项文件的制定和控制；⑶现场主文件的制定）2Goodrecordingpractice(including:batchrecordpreparation,distributionandcontrol)良好的记录实践（包括：批记录的制定、分发和控制，见22）3Personaltrainingprocedure(withrecord)人员培训规程（附记录）4Changecontrolprocedure变化的控制规程5Deviationhandlingprocedure偏差处理规程6Qualitymanagementsystem(organizationstructureandfunction)质量管理系统（组织结构和职能）7Rawmaterialandintermediatereleaseprocedure原料，中间体放行规程8Finalproductreleaseprocedure产品放行规程9Qualityriskmanagementprocedure质量风险管理规程10Selfinspectionandinternalauditprogram自检和内部审计提纲11Validationmanagementprocedure(including:processvalidation)验证管理规程（包括工艺验证）12Unqualifiedproductmanagementprocedure不合格品处理规程13Productrecallmanagementprocedure产品回收管理规程14Productreturnmanagementprocedure产品退货管理规程15Supplierreview,approvalandauditmanagementprocedure供应商审批和审计管理规程16Handlingofmarketcomplaints市场投诉处理17Annualproductreview年度产品评审18Responsibilitiesandjobdescription工作人员职责19Personalhealthandhygiene个人卫生和健康20Qualificationofexternalconsultantandcontractors外部顾问和合同合作者的确证21Instrumentalcalibrationmanagementandhandlingoferrorsincalibrationsystem仪器校正管理和校正系统错误的管理22Batchrecordpreparation,distributionandcontrol批记录的制定、分发和控制23Reprocessingandreworking返工和再加工24PreparationsofSpecifications,StandardTestingprocedure,GeneraltestProcedure,certificateofanalysis规格、标准实验规程、一般实验规程和分析证书的制定25Handlingofretentionsamples保留样品的处理26Handlingofstandard标准的处理27Handlingofoutofspecificationlaboratoryresults实验室结果不合规定的处理28Stabilitystudyandretest/expirydatingoffinishedgoods稳定性研究和制成品的再试期和失效期29Samplingprocedureforrawmaterial,packingmaterialsandfinishedgoods原辅料、包装材料和成品的取样规程30Laboratoryequipmentcalibrationandpreventivemaintenance实验室设备的矫正和预防维护31Analyticalmethodvalidation分析方法的验证32Validationandhandingofcomputerizedsystem计算机系统的验证和处理33Handlingoflaboratoryrawdata检验室原始数据的处理34Handlingofreagentsandstandard试剂和标准的处理35Handlingofsamplefortesting受试样品的处理36Rawmaterialspecification原辅料的规格Facility、equipmentandproduction设施设备和生产37Identificationofroom/equipment洁净房间和设备的确认37Qualificationprocedure确认程序39ExecutionofQualificationprotocols确认方案的执行40Re-qualificationofEquipmentandhandlingofre-qualificationfailures设备的再确认和再确认失败的处理41EquipmentPreventativeandbreakdownmaintenance设备的预防和维修42Facili