生物技术药物学概述

课程简介综合介绍生物技术药物的来源、成分、结构、性状、临床用途与用法等方面的基本理论和基本知识。课程共十二章，前三章系统介绍生物技术药物的基本概念、发展、生物技术药物的研发和生产的总的过程。后九章系统具体的生物技术药物的来源、结构、性质、功能、用途和用法等。要求掌握生物技术药物的概念与发展，生物技术药物的研究、开发和生产的一般过程与控制,掌握常用的生物技术药物的来源、结构、性状、作用、用途和用法等．了解国内外生物技术药物的发展状况通过课程的讲解，对新型生物技术药物的的研发有自己的思路．教学目的：学习本门课程的意义可以使学生系统掌握生物技术药物的结构、性质、作用、用途和用法等相关的药学基础理论，为研究和应用生物技术药物打下坚实的药学基础。现代药物学的内容不断得到更新和充实，生物技术药物品种更是日新月异，药物作用与发病机制与分子药理学、分子病理学和分子免疫学的相关性研究促进药物研究已从器官水平深入到细胞，受体分子水平和基因水平。设计合理的给药方案，通过药物蛋白组学和药物基因组学的研究，未来的给药方式将是完全个性化的用药，从而使药物学向更深的方向发展，这些都是生物技术专业学生的使命。真诚作人,作学问认真听课，不迟到缺课撰写文献，了解国内外新生物技术药物的发展趋势．教学要求十二五规划：生物产业:重点发展生物医药、生物医学工程产品、生物农业、生物制造。保障食品药品安全制定和完善食品药品安全标准。建立食品药品质量追溯制度，形成来源可追溯、去向可查证、责任可追究的安全责任链。健全食品药品安全应急体系，强化快速通报和快速反应机制。加强食品药品安全风险监测评估预警和监管执法，提高监管的有效性和公信力。继续实施食品药品监管基础设施建设工程。加强检验检测、认证检查和不良反应监测等食品药品安全技术支撑能力建设。加强基层快速检测能力建设，整合社会检测资源，构建社会公共检测服务平台。强化基本药物监管，确保用药安全。

医药产业被公认为“永不衰落的朝阳产业”。“生物技术药物研究是国内外发展迅速的研究领域之一，而抗体药物研究是其中最活跃的一部分。当前国际上生物医药技术发展的几大热点领域，如核糖核酸干扰技术、疫苗和抗病毒药物、以基因为基础的抗肿瘤药物等。在基因治疗、基因组学、蛋白质组学、抗菌药物以及药物靶标等领域的研究有所降温。发展生物药物的根本出路在于创新。只有创新才能增强我国生物医药产业的实力，调整结构，向医药强国转变。

在天津举行的“2009国际生物经济大会”上，国家发改委高技术产业司有关人士表示，与全国工业及高技术产业发展情况相比，中国生物医药业受国际金融危机影响较小，特别是进入第4季度，生物医药业的抗风险能力表现更加突出，继续保持高速发展态势。

2008年，中国生物医药实现产值8666亿元。其中，生物制药增长高达30.65%，比2007年同期增速高达8个百分点；医疗器械同比增长31.43%，比2007年同期增速高达7.28个百分点。2008年我国医药工业累计实现利润708.9亿元，同比增长28.4%。

2009年前2个月，我国医药工业累计完成利润总额111.65亿元，比去年同期增长23.18%。尽管由于外销受阻，化学原料药工业的利润仅增长6.9%。但生物制药工业的盈利水平较高，1-2月的增幅为43.4%，显示出生物技术产业高增长、高回报的特征。

科技部有关人士说，做为生物产业发展的重要领域之一，中国将大力发展生物医药产业。未来10余年，一批基因治疗方案、药物将进入应用阶段。

中国生物药研发与产业化能力也将大幅度提高，形成化学药、中药、生物药三足鼎立的药物新格局。

中国将针对癌症、心脏病、高血压、糖尿病、神经系统疾病等重大疾病，取得200个生物新药证书，开发近200种生物药，近400个生物药进入临床试验阶段，生物制药成为新兴产业。

比尔·盖茨曾经说过:“下一个成为世界首富的人一定出自基因产业.”

这从一个侧面说明生物医药产业的前途是光明的周次（时间）内容要求学时一（8.29～9.3）生物技术药物学概述，药物与药物学掌握药物，药效学的基本概念2二（9.4～9.10）生物技术药物学概述，生物技术新药的研究与开发掌握生物技术药物的定义及新的研究开发思路2三（9.11～9.17）生物技术新药的研究与开发掌握生物技术药物中可以申请专利的技术成果及临床前与临床研究2四（9.18～9.24）生物技术药物的制造过程掌握生物技术药物的一般生产过程及其生产过程与终产品的质量控制2五（9.25～10.8）生物技术药物的稳定性、细胞因子概述掌握影响生物技术药物的稳定性的物理、化学因素，掌所致细胞因子的定义及特点2六（10.9～10.15）干扰素类药物掌握干扰素的基本分类，作用机理，及临床应用2七（10.16～10.22）白介素与肿瘤坏死因子掌握白介素—2的结构特点，白介素—11的临床应用，及肿瘤坏死因子的结构与性质2八（10.23～10.29）肿瘤坏死因子、血细胞生长因子类药物肿瘤坏死因子的副作用，血细胞生长因子类药物的特点，EPO2九（10.30～11.5）血细胞生长因子类药物TPO，集落刺激因子分类及其临床应用2十（11.6～11.12）生长因子类药物掌握胰岛素生长因子，表皮生长因子，转化生长因子2十一（11.13～11.19）神经营养因子，重组胰岛素掌握神经生长因子，重组胰岛素的生产及糖尿病2十二（11.20～11.26）胰高血糖素及重组人生长激素生长激素的生物学作用，胰高血糖素与胰岛素的相互作用调控2十三（11.27～12.3）主要作用于血液和凝血系统的药物血液制品，凝血的过程，重组水蛭素2十四（12.4～12.10）组织纤溶酶原激活剂及治疗用酶掌握组织纤溶酶原激活剂的作用特点，结构分区，尿激酶与葡激酶2十五（12.11～12.17）抗体疫苗与佐剂人源化抗体的制备，疫苗佐剂，艾滋病疫苗及DNA疫苗2十六（12.18～12.24）基因治疗与反义药物基因治疗的基本方式，基因治疗的载体，反义药物的定义及常见反义药物2十七（12.25～12.31）复习，答疑2本课程主要的参考书籍及杂志生物技术与生物药物—蛋白质药物与基因药物，美国RJY霍；M吉巴尔地等主编，王旻等译，化学工业出版社，2006年1月第1版。新药的研究与开发丛书—生物技术药物，马清钧主编，北京：化工出版社，2002年12月现代生化药学，吴梧桐主编,北京,中国医药科技出版社,2002年生物技术药物马大龙北京,,科学出版社,2001年第一版基因工程药物，吴梧桐,丁锡申,刘景晶,主编，人民卫生出版社，北京,1996生物技术及药物学前沿英文版,VolumeT,科学出版社,2001生物技术制药,张林生,2008.6科学出版社生物技术制药熊宗贵北京，高教出版社,1999年版.王军志主编《生物技术药物研究开发和质量控制》，北京，科学出版社，2002.基因工程药物李元，北京，化学出版社，2002参考杂志：药物生物技术中国生化药物中国生物工程杂志生物技术通讯

第一章生物技术药物学概述第一节药物与药物学一、药物与药物学的概念１．药物（medicine，remedy）是指用于预防、治疗和诊断或用以调节机体生理功能促进机体康复、保健的物质。化学药物生物药物人类用于预防、治疗和诊断康复、保健的物质中药生物药物：利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。生化药物生物技术药物生物制品

生化药物是指运用生物化学研究成果,由生物体中起重要生理生化作用的各种基本物质经过提取,分离,纯化等手段制造出的生物活性物质,如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂等,以及其衍生物、降解物及或将上述这些已知的物质加以结构改造成人工合成改造出的自然界没有的新的活性物质。我国非生物工程生产的生化药有90多种,主要包括垂体后叶素、胃蛋白酶、胰蛋白酶、鱼精蛋白、低分子量肝素钠、肝素钙、促肝细胞生长素、胸腺肽、单磷酸阿糖腺苷以及各种氨基酸等。生物技术药物就是利用生物工程技术制造的药物，它和传统的化学药物以及从动、植物中提取药物的最大区别在于生产过程。国家药品监督管理局将其列入新生物制品药物(以DNA重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞因子类药物，及用蛋白质工程技术制造的上述产品及其修饰物)。反义药物、基因药物和核酶也属于生物技术药物的发展领域。生物制品（biologics）：国家药品监督管理局将生物制品定义为“生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、酶工程、发酵工程等生物技术获得的微生物细胞及各种动物和人源的组织和液体生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品”,将通过生物技术加工制造的产品均归为生物制品。一般意义上是指用微生物、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。主要指菌苗、疫苗、毒素及血液制品等生化药物,生物制品与生物技术药物的共同特点具有一定的生理活性与生理功能，能够参与影响和调控人体代谢和生理功能，对于某些疾病的治疗具有针对性强，毒副作用小，易为人体所吸收等特点。大部分为大分子物质，分子量从几千到几十万不等。即使组分相同，往往由于分子量不同，而产生不同的生理活性。结构确证难。往往要用生化法如氨基酸序列等加以分析。全过程的质量控制:药物对热，酸，碱，及重金属，Ph等较敏感，需对原材料，生产过程，和终产品进行质量控制。生物活性检查。工艺条件的变化，会导致蛋白质失活，需要用生物检定法检定其生物活性。安全性检查:性质特殊，生产工艺复杂，易引入特殊杂质和污染物，常需做安全性检查。效价测定:对酶类药物需做效价测定或酶活力测定，以表明其有效成分含量的高低。２．药品（drug），按《中华人民共和国药品管理法》的法定含义是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药物、化学原料药及其制剂、抗生素、生物制品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。药物的内涵比药品更广泛一些，药品专指在临床上直接应用的产品。二、药物的作用—药效学药物效应动力学（pharmacodynamics）是研究药物对人体和病原体的作用及其作用机制和作用量的规律的科学。同时也研究机体与环境因素对药物作用的影响。（一）药物的基本作用药物作用drugaction

：指药物对机体细胞的初始作用,药物对机体生理功能和细胞代谢的影响；是动因药理效应pharmacologicaleffect

：药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化，是结果.

药物作用的基本表现这种变化有：兴奋excitation

抑制inhibition兴奋作用（excitation)功能提高——兴奋功能正常功能降低抑制作用(inhibition)功能降低——抑制功能正常功能亢进1.选择性(selectivity)

选择性：组织器官对药物的敏感性或亲和力敏感性高，亲和力高——选择性高

——特异性高——作用面窄敏感性低，亲和力低——选择性低——特异性低——作用面广2.药物的作用方式按作用部位：局部作用全身作用3.两重性

两重性：好——治疗作用(therapeuticeffect)（效果）

不好——不良反应adversedrugreaction，ADR

；如阿托品：解痉——治疗腹痛（治疗）抑制腺体分泌——口干（不良反应）治疗作用：符合用药目的，达到防治疾病的作用。（1）对因治疗

etiologicaltreatment

：消除病因大叶性肺炎——肺奈瑟菌感染（致病因子）

青霉素——杀死肺奈瑟菌；（2）对症治疗symptomatictreatment：改善症状风湿性关节炎—关节红、肿、热、痛布洛芬——消除症状不良反应

adversedrugreaction，ADR

；

不符合用药目的，与治疗作用无关。1、副反应（副作用）2、毒性反应3、后遗效应4、变态反应5、停药反应6、特异质反应

（二）药物作用机制Mechanismofaction1、非特异性药物作用机制2、特异性药物作用机制1、非特异性药物作用机制：理化性质:解离度,溶解度,表面张力等中和胃酸H+H++H+OH—胃溃疡苏打饼干

例：碳酸氢钠（碱性）+胃酸=H2O缓解胃痛

芒硝（硫酸镁）——口服肠道难吸收——高渗状态——阻止肠道水分吸收——泻药；H2OH2OH2OH2O2、特异性药物作用机制结构特异性药物，生物活性与其化学结构密切相关.通过其化学结构与机体生物大分子的特定活性部位结合，产生一系列生理生化效应。这些药物大部分通过作用于受体分子或通道蛋白影响递质与激素的释放和分泌而起作用。

受体效应系统生理反应药理效应信号的转导、传递和放大受点药物(1)受体(receptor)：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，是一些能与生物活性分子如神经递质,激素,药物等相互作用的分子.配体(ligand)：能识别受体的结构构型并与之结合形成复合物的物质称为配体。内源性配体（递质、激素、自体活性物质）外源性配体（药物、毒物）。

细胞膜受体细胞浆受体细胞核受体位于细胞膜上位于胞浆内如甲状腺素受体，性激素受体；如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体等；如肾上腺皮质激素受体、；位于靶细胞的细胞核内受体的分类（2）药物对受体的作用方式完全激动剂部分激动剂竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂有很高的亲和力和内在活性，与受体结合时能产生最大药理效应。激动剂（agonist)完全激动剂（fullagonist)部分激动剂(partialagonist)对受体有一定的亲和力，也受体结合产生较弱效应。由于亲和力较小，即使浓度再增加也不可能达到最大效应。拮抗剂(antagonist)

:受体拮抗剂是一类能与受体结合,但不能使受体激活的药物,它通过阻止激动剂与受体结合或阻止激活受体起作用.

竞争性拮抗剂：

（competitiveantagonists)

药物与受体有较强的亲和力，但缺乏内在活性，本身不能引起效应，但能占据一定量的受体拮抗作用是可逆的。竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺同一位点，其与受体的结合可引起构型改变，妨碍激动剂与受体的结合，或使激动剂与受体结合后不产生生物效应。其结合相对不可逆，能改变激动剂的量效曲线，使量效曲线抑制，斜率降低。在任何浓度下都可阻止激动剂在特定受体产生最大效应，使激动剂的量-效曲线向右移，但斜率及最大效应均降低，因此增加激动剂浓度不能解除非竞争性拮抗剂的拮抗作用。

非竞争性拮抗药（4）药物作用的信号传导

药物与受体结合后，不能立即产生效应，需要细胞内的第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。1）跨膜信号转导有四种机制：A．脂溶性药物可以通过细胞膜，作用于胞内受体。B．配体与跨膜受体结合，使胞内酶产生变构活性调节。C．通过配体-门控跨膜离子通道进行信号转导。D．通过G-蛋白偶联的受体进行信号转导

G-蛋白可视为转换器，受体激活时G-蛋白开启，信号传递终止时，G-蛋白关闭活性，从而产生放大的信号传递。G蛋白耦联受体（ReceptorcoupledtoaG-protein）:

Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M)、opium、prostaglandin。

G-蛋白：是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，由α、β、γ组成的三聚体静息状态与GDP结合（βαγ-GDP）受体+G-蛋白结合后分解α-GDP与βγ，在Mg2+——α-GTP、GDP—产生效应α-GTP——GDP-αβγ。

G蛋白介导的信号传统的调节配体门控离子通道受体（directlygate-controlledionicchanneledreceptor）：N型ACH受体，GABA受体。

（三）环磷鸟苷（cGMP）

GTPGCcGMPPDE5-GMP。作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等，还可激活蛋白激酶G而引起各种效应。酪氨酸激酶受体：胰岛素样生长因子Insulin-likegrowthfactor

、上皮生长因子Epithemicgrowthfactor、淋巴因子Lymphokines。

细胞内信号转导配体受体信号转导第一信使第二信使cAMPcGMPIP3Ca2+第一信使：多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外的信使物质。第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以及Ca2+。

环磷腺苷-蛋白激酶A

（cAMP-PKA）系统Ca2+/磷酸肌醇信号转导途径IP3

三磷酸肌醇；DG二酰甘油

在一定剂量范围内，剂量与效应间的关系，称量效关系(Dose-effectrelationship)

。效应-剂量；效应-浓度。以剂量或浓度为横坐标，以效应为纵坐标，即得量效曲线(dose-effectcurve)。三、药物作用量效关系剂量（Dose）效应（Effect）药效：药物作用所产生的效应根据所观察指标的不同，分为质反应:衡量药物的效应以药理反应的有无来表示.量反应:衡量药物的效应是以量的变化来表示.量反应质反应最小有效量最小有效浓度阈剂量、阈浓度最大效应效能最大效应浓度几个特定位点1.最小有效量，或称阈剂量：能引起药理效应的最小剂量或浓度。2.最大作用强度又称效能（efficａcｙ），指药物达到最大反应的能力。即药物效应达到的最大高度，此时，剂量再增大效应也不再增加。药物出现最大疗效，而不出现中毒的剂量称极量，出现中毒的最小剂量称最小中毒量。3.效应强度（Potencｙ）：指药物产生一定强度的效应时所需的剂量，一般以药物产生最大效应的50%时所需的剂量（ED50）或浓度（EC50）表示。●治疗指数（TI）用LD50/ED50表示。此数值越大越安全。●安全指数用LD5/ED95表示。●安全界限用（LD1-ED99）/ED99表示。治疗指数未考虑药物在最大有效量时毒性的大小，因而用安全指数（Safetyindex）及安全界限（Safetymargin）评价药物的安全性比治疗指数更合理

（三）药物的安全性指标：

安全指数=安全界限=

100%安全范围：ED95-TD5之间的距离，距离越大越安全；最小中毒量LD5（LD1-ED99）最大治疗量ED95

ED99四、影响药物作用的因素（一）机体对药物作用的影响1.药动学性质对药物达到受体部位浓度的影响

2.内源性配体浓度的不同对药物作用的影响3.受体数目与功能改变对药物作用的影响

4.受体远侧反应成分的改变对药物作用的影响（二）药物方面的影响因素药物的剂型、剂量、给药途径、给药次数、时间、合并用药的相互作用等因素都会影响药物作用的效应。一些药物在指定剂量时，其反应强度在治疗过程中可能会发生改变，随着连续给药，反应性通常降低，产生对药物作用的耐受性，当一种药物给药后反应迅速降低时，此种反应称为快速耐受性。化学结构类似或作用性质类似的药物还会产生交叉耐受性病原微生物对抗微生物药物产生的耐受性称抗药性（resistance）麻醉药品或精神药品连续使用时还可产生药物依赖性（drugdependence）第二节生物技术药物学一、生物技术药物学（一）生物药物与生物技术药物生物药物(Biopharmaceutics)是利用生物体生物组织及其成分综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和现代药学的原理与方法进行加工，制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物、海洋生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。生物药物进一步分成4大类，即：（1）基因工程药物（2）基因药物（3）天然生化药物（4）合成或半合成的生物药物生物技术药物又称基因工程药物,则属于上述的（1）和（2）两类生物药物,国家药品监督管理局将其列入新生物制品药物(以DNA重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞因子类药物，及用蛋白质工程技术制造的上述产品及其修饰物)。反义药物、基因药物和核酶也属于生物技术药物的发展领域。（二）生物技术药物学

生物技术药物学是近代药物学的一个重要分枝，是研究生物技术药物，尤其是基因工程药物和基因药物的一门新型综合学科。内容包括各类生物技术药物的来源、结构、性状、作用、用途和用法等各方面的知识，比较系统地介绍生物技术药物在疾病防治、诊断有关的基础理论及其临床应用知识。根据生物技术药物的特点、重点，主要讨论以下内容：1．生物技术药物的临床前研究与临床评价2．生物技术药物的生产工艺与生产管理3．生物技术药物的质量控制与安全性评价4．各类生物技术药物的来源，结构、性质、作用与用途。二、生物技术药物的发展与展望（一）生物技术药物的主要品种类型1.细胞因子干扰素类2．细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3.造血系统生长因子类4.生长因子类5.重组蛋白质与多肽类激素6.心血管病治疗剂与酶制剂7.重组疫苗与单抗制品8.基因药物重组蛋白/多肽类药物蛋白或多肽，以基因工程手段生产，占绝大多数细胞因子类：INF、IL、CSF、EPO、EGF激素类：Insulin、hGH、GLP-1、PTH抗血栓类：tPA、尿激酶、链激酶、水蛭素基因工程疫苗：如乙肝疫苗、狂犬病疫苗重组抗体：人源化、Fab、scFv、免疫毒素可溶性受体：TNF受体、IL4受体等血液蛋白：血红蛋白（人工血液）、白蛋白重组DNA类药物DNA制剂，以病毒作为质粒DNA作载体，将外源基因导入体内：预防性DNA疫苗：表面抗原基因治疗性DNA疫苗：表面抗原基因基因治疗制剂：p53（今又生）合成多肽与寡核苷酸类药物合成多肽类药物

用生物技术手段筛选与研究，用化学合成方法制备。如抗菌肽合成寡核苷酸类药物

反义寡核苷酸、干扰RNA、核内小分子RNA等干细胞与组织工程类制品未来的干细胞制品

骨髓、神经细胞、心肌细胞、胰岛细胞组织工程类制品

皮肤、软骨、骨、肝等（二）生物技术药物品种开发动态1.我国批准上市的生物技术药物基因工程乙肝疫苗、干扰素（α1b，α2b，α2a，γ）、重组人胰岛素、白细胞介素-2（-125Alaline，-Ser）、G-集落刺激因子、GM-集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α、促红细胞生成素、链激酶、葡激酶，人、牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人表皮生长因子、碘131美妥昔单抗、重组人血小板生成素、重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）、重组人p53腺病毒注射液（今又生）、重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、重组人脑利肽、重组人血管内皮抑制素、重组人血小板生成素、重组甘精胰岛素注射液、重组赖脯胰岛素注射液、白细胞介素-11、重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物、重组人生长激素注射液、尼妥珠单抗。

（１）肿瘤（２）神经退化性疾病（３）自身免疫性疾病（４）心脑血管疾病（５）病毒感染性疾病（６）基因治疗和转基因技术2.未来10年的生物技术药物每年上市的新的生物技术药物年销售总额超过10亿美元的“重磅炸弹”

BT产品全是医药产品（如红细胞生成素、胰岛素、干扰素等）。主治病症新药数量癌症400多种阿尔茨海默症（早老型痴呆症）26种心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病100多种糖尿病25种关节炎19种帕金森氏病16种骨质疏松症14种儿童治疗使用200多种当前正在研制的1000多种新药分布美国的生物技术制药一支独秀

美国有生物技术公司1400多家。据最新资料，已有800家公共公司在运作“DNA”产业。生物技术产业收入2008年880.5亿美元，比上期增长11.5％，1999-2008年10年平均年增长率8.3％。2008年生物技术药物占全部医药产业收入的20.6％。2004年以前美国生物技术产业是年年亏损，到2006、2007年净利91亿和36亿美元。美国生物制药产业概况已批准生物技术药物临床研究的治疗范围全球10个领先的生物技术药物根据统计生物技术药物年销售额达到10亿美元或更高的2000年有6个，到2007年上升到22个。而全部药物中超过10亿美元销售额的总共有110个，占了20％。

美国生物技术公司研发投资稳定性增长

在国外，新药研究开支庞大，而我国费用则要低得多，如药品动物试验的成本仅为发达国家的20％左右，临床试验的直接成本仅为发达国家的15％左右，综合成本低于10％，因此，我国具有药品后期研发的有利条件。融合蛋白治疗性抗体疫苗小干扰核酸药物细胞治疗基因治疗肿瘤病毒疗法生物药物发展的关注点（三）生物技术药物研究技术进展1．生物技术药物表达系统研究进展（1）大肠杆菌表达系统（2）昆虫细胞表达系统

(3)酵母表达系统

(4)植物表达系统

(5)哺乳类细胞表达系统

(6)转基因动物与动物克隆技术2．三股螺旋DNA技术脱氧寡核苷酸能与双股螺旋双链DNA特异性序列结合,形成三股螺旋DNA,这种三螺旋结构可阻止转录RNA和DNA的复制,因其作用原理有别于RNA的反义技术,所以有人将三螺旋DNA技术称为反基因技术.其配对原则是:人工合成15-40个碱基的脱氧核苷酸,使其按T.AT,C+.GC,G.GC,A.AT三碱基体与双链DNA结合,通常结合在蛋白质识别位点处,形成三链DNA.三股螺旋DNA的优点:(1)三股螺旋DNA所需剂量较反义RNA小得多，这是因为它的作用靶点在转录水平的DNA序列上,而反义RNA是作用于经转录后放大的mRNA水平.(2)三股螺旋DNA特异性高,发生个别碱基错配的机率低.存在问题:半衰期短,稳定性不够,在整合生物具有形成三股螺旋的同聚嘌呤和同聚嘧啶DNA片段较少.脱氧寡核苷酸能与双链DNA形成一种三股螺旋DNA。它直接作用于DNA，通常结合在基因的关键位点处，尤其是通过作用于控制基因转录的转录子、增强子和启动子区，对基因的转录进行调控.（四）我国的生物制药产业现状1.1986年启动“863”高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点；2.生物制药业保持20－30%的年增长速度3.无原创品种、发明专利少、品种少，下游技术与配套工业体系为主要技术瓶颈美国拥有生物技术专利总数的70%以上绝大多数生物技术药由美国先上市我国在药物创新中所取得的成就，全球公认的有：青蒿素（抗疟药）、丁苯酞（缺血性脑卒中）碘［131I］美妥昔单抗（原发性肝癌）、重组腺病毒-p53（今又生，抗癌基因治疗药物）、重组人血管内皮抑制素（肿瘤，恩度）、重组人血小板生成素（骨髓巨核细胞特异性药物）、重组葡激酶（溶栓）。美国约50%以上采用CHO系统,中国90%以上用E.coli和酵母系统6.我国生物制药产业的机会（1）有机会成为国际研发中心与制造中心，我国已融入全球经济体系，人才充沛，市场广阔，势将吸引跨国资金、跨国企业（2）科技创新已提高到国家发展战略位置，科技投入将重点向产学研结合型倾斜、支持和鼓励企业成为技术创新的龙头（3）人才回流、政府政策支持，势必将形成活跃的中小企业群（4）国际上已在逐步放开生物技术药物的仿制，亦为我国提供了机会我国生物医药产业的发展我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但在国家产业政策（特别是国家“863”高技术计划）的大力支持下，使这一领域发展迅速，逐步缩短了与先进国家的差距，产品从无到有，基本上做到了国外有的我们也有，目前已有几十种基因工程药物和若干种疫苗批准上市，另有十几种基因工程药物正在进行临床验证，还在研制中的约有数十种。国产基因工程药物的不断开发生产和上市，打破了国外生物制品长期垄断中国临床用药的局面。目前，国产干扰素α的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型重组人γ干扰素并已具备向国外转让技术和承包工程的能力，新一代干扰素正在研制之中。

随着国产生物药品的陆续上市，国内生物制药企业不仅在基础设备，特别在上游、中试方面与国外差距缩小，涌现出大批技术实力较强的企业。全国约有80多家基因工程产品开发研究单位。通过从上游、中试、正试生产过程的大量实践中，积累丰富的经验，培养和锻炼一大批从事生物技术的骨干，为我国21世纪生物技术领域发展，参与国际竞争打下了良好基础。

我国生物医药产业的发展

为促进生物产业集聚式发展，引导社会资源集中投向重点地区，促进各地方形成具有特色的生物产业，“十一五”期间，国家发改委分别建设了四批共22个国家生物产业基地，即首批（2005年）：石家庄、长春、深圳；第二批（2006年）：长沙、广州、上海、北京；第三批（2007年）：青岛、武汉、成都、昆明、重庆；第四批（2008年）：哈尔滨、德州、泰州、郑州、通化、南宁、西安、天津、南昌、杭州。至此，全国逐步形成了长江三角洲、珠江三角洲和京津冀地区3个综合性生物产业基地，以及东北地区、中西部地区若干专业性生物产业基地的空间布局。

我国生物医药产业的发展我国生物医药产业的发展我国政府以及一些地方政府很早(80年代初)就为发展以生物技术为主体的医药产业提供了很好的支持，将其作为高新技术中的一个支柱产业来发展。在我国的“七五”、“八五”、“九五”计划中都将生物医药产业放在一个非常重要的位置上。国家通过各种基金(如自然科学基金、青年科学家基金等等)来直接或间接地支持生物医药产业的研究与开发。另外还通过各种全国性的攻关计划，(如“八六三”、“火炬计划”等)更加突出地支持了一些重要的生物医药项目。其中，有白介素-2和干扰素的研制与开发。国家为了有计划地集中发展生物医药产业，分别在一些具有很高研究与开发水平的单位建立起国家级的实验室和研究中心，如新药筛选中心、GLP安全评价中心、GCP临床研究中心等。在一些科技发达或经济发达的地区建立国家级的生物医药产业基地，如上海浦东生物医药开发基地、广东中山健康产业基地。生物制药产销快速增长

2007年，全国生物制药行业实现工业总产值6340亿元，同比增长25.5%，比高技术产业增速高5个百分点。生物产业基地快速发展，呈现产业集聚化发展态势

2005年以来，国家发改委共认定了22个国家生物产业基地，同时大力支持基地公共服务条件建设，增强基地集聚能力，推进产业与区域经济发展相结合。以上海为例，已经形成以张江国家基地为核心，由产业群体、研究开发、孵化创新、教育培训、专业服务、风险投资六个模块组成的良好的创新创业氛围。我国生物医药产业的发展生物制药研发外包快速发展

随着跨国公司生物制药研发外包向我国转移，生物服务业高速增长。近年来，跨国企业为了降低研发成本，向低成本市场转移研发环节，包括新药产品开发、临床前试验及临床试验、数据管理、新药申请等技术服务，几乎涵盖了新药研发的整个过程。根据权威机构IMS数据，目前全球生物制药研发外包的市场总值约200亿美元，并以每年16%的速度增长，预计到2010年将达到360亿美元的规模。我国生物医药产业的发展

近来，我国一直紧密跟踪国外生物医药研发的最新动向，加强有我国科技优势和资源优势的项目研究，以形成我国在生物医药领域的技术和产品优势。重点研究和开发领域包括：

我国生物医药发展方向1、细胞工程药物研究

开展细胞大规模培养，生产多糖类和含糖链的多肽生物活性物质。增强中草药活性，加大活性酶的含量，易于人体组织细胞迅速吸收，达到祛病"健体"双向免疫调节的功能，更好地发挥天然药物的药效作用。

我国生物医药研发方向2、改造抗生素工艺技术

各类药物中，抗生素用量最大，研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，选育优良菌种，加快应用现代技术生产高效低毒的广谱抗生素。3、基因工程药物

基因工程蛋白质和多肽类药物，是我国生物技术领域发展最快、技术最成熟、效益最好部分。现国内正针对心脑血管疾病、肿瘤、免疫缺陷等重大疾病，组织具有良好应用前景的新的基因工程药物科研攻关。4、开发靶向药物

以开发肿瘤药物为重点。目前治疗肿瘤药物确实存在一个所谓“敌我不分”的问题。在杀死癌细胞的同时，也杀死正常细胞。导向治疗就是针对这个问题提出来。所谓导向治疗就是利用抗体寻找靶标，如导弹的导航器，把药物准确引入病灶，而不伤及其他组织和细胞。

我国生物医药研发方向5、人源化的单克隆抗体的研究开发

抗体可以对抗各种病原体，亦可作为导向器。目前的单克隆抗体，多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体或激发免疫反应。研究噬菌体抗体、嵌合抗体、基因工程抗体技术来解决人源化抗体问题。

我国生物医药研发方向我国生物医药研发方向6、生物医药现代化剂型为保证用药安全、有效和扩大品种的应用范围，开展高效、长效、速效、靶向性，且毒性小、副作用小、剂量小的生物医药新剂型及一药多剂型的研究，如缓释剂、控释剂、微囊制剂、脂质体制剂。开发多种给药途径：口腔粘膜给药、吸入给药、鼻腔给药、透皮控释制剂研究等。我国生物医药研发方向7、基因工程疫苗的研究用基因工程方法克隆和表达保护性抗原基因，利用表达的抗原产物研制成基因工程疫苗。针对重大传染病、流行病以及地方病，开展抗肿瘤疫苗、丙肝、戌肝、流感、血吸虫等疫苗的研究。我国疫苗市场增长迅速，尤其是2003年SARS爆发后，每年以平均15%的速度递增。我国生物医药研发方向我国生物医药研发方向8、核酸类药物研究具有特异核苷酸序列的低聚核苷酸，能阻断有害基因的复制和表达，从而达到治疗疾病的目的。重点是抗肿瘤、抗病毒反义核酸药物的研发。我国生物医药研发方向9、血液替代品的研究与开发血液制品是采用大批混合的人体血浆制成的，由于人血难免被各种病原体所污染，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。我国生物医药研发方向10、基因芯片（DNA芯片）只有1mm2，每个芯片划分出几百至几百万个小区；在小区内，固定着大量特定功能的基因探针。滴上处理的血样，经激光扫描，即诊断是否患某种传染病或遗传疾病。此诊断具有高效、快速、准确的特点。11、人体基因组的研究

人体疾病的发生不外是两方面的原因，一是外界病原体的侵入，二是生理功能的失调。能否抵抗病原体，人体是否具有个稳定的良好的生理状态都与基因调节有关，对人体基因的研究，必将发现新的致病或抗病基因，基因的密码是可以人工建成的，某些基因产物就可以开发为一种药物。人体约有10万个基因，由30亿个核苷酸组成，到目前人类已克隆的基因还不到4000个，只占人体基因组的3—4%。对人体基因组的研究将导致许多新药的开发。可以预计，21世纪从人体基因组中寻找开发各种新药物将是一个非常激动人心的壮举。

我国生物医药研发方向1.自主创新能力薄弱发达国家生物制药行业研发投入占产值的比重都在10%以上，