慢性疼痛治疗新进展课件

慢性疼痛治疗新进展2022/10/27慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗新进展2022/10/22慢性疼痛治疗新进展1内容疼痛治疗的现状慢性疼痛和慢性疼痛治疗的新视角合理选择镇痛药物需要考虑的因素药物医学药物临床学药物基因学药物经济学国内外镇痛药物的研发和进展市场上提供的镇痛药物新近上市的镇痛药物镇痛药物研发的趋势神经病理性疼痛新思路给药新途径微创镇痛技术慢性疼痛治疗新进展内容疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展2疼痛的定义“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验…疼痛始终是患者的主观感受。”IASP1979慢性疼痛治疗新进展疼痛的定义“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和3疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展4进入新世纪后疼痛治疗快速发展得益于以下方面的进步现代社会伦理学的发展疼痛基础医学研究镇痛药物开发与改进影像学诊断和导航技术微创镇痛技术计算机技术疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展进入新世纪后疼痛治疗快速发展得益于以下方面的进步疼痛治疗的现5疼痛治疗的现状2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，有5,627人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0年1.304人(62%)不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁症459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题只有487人(22%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡2005年第十一届世界疼痛大会报告慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：2006疼痛治疗的现状在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的障碍在于：对于医学院的学生、护士、研究生等的教育不足够政府的健康保健政策倾向在其他领域的问题，处理疼痛经常不被放在优先考虑的位置每个国家资源不平均地分配针对健康保健的道德和文化的差异2005年第十一届世界疼痛大会报告慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的障碍在于：7疼痛治疗的现状WHO提出“2000年慢性疼痛患者无痛”无论是发达国家还是发展中国家均没有达到“世界仍在疼痛”从全球角度来看，慢性痛发生率在成年人为20%，在老年人中高达33.3%。在儿童中，慢性痛的发生率也在20-30%很大比例的病人认为他们的疼痛没有得到足够的缓解，根据一项国际调研的数据：欧洲：40%；日本：77%；澳大利亚：64%；新西兰：60%2005年第十一届世界疼痛大会报告“WorldstillinPain”慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状WHO提出“2000年慢性疼痛患者无痛”2008疼痛治疗的现状现代医学已可能控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有效治疗已经成为WHO最为关心的一个健康话题2004年，WHO和IASP共同发起“全球镇痛日”同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做一种疾病来进行治疗疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规范化处理疼痛进行长期的努力2005年第十一届世界疼痛大会报告“WorldstillinPain”慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状现代医学已可能控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有9慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗新进展10慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼痛的主要原因疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加长期的信号传递激活NMDA受体并导致P物质等释放，造成一系列的不良后果慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病慢性疼痛治11慢性疼痛治疗的新视角长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果神经重塑神经的逆向放电，出现自发性疼痛疼痛的皮区分布界限紊乱痛觉过敏痛觉异常拮抗阿片受体慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的新视角长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成12疼痛治疗的新视角疼痛是不愉快的感觉，经常与神经性损伤有关疼痛是一个损毁性的过程，是躯体内的疼痛感觉系统和疼痛消除系统失去了平衡疼痛不能帮助病人生存，反易导致代谢、内分泌、免疫、心理和精神改变疼痛是一种疾病，需要规范化治疗慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的新视角疼痛是不愉快的感觉，经常与神经性损伤有关慢性13疼痛治疗的新视角疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存在慢性疼痛和慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的新视角疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分慢性疼痛治疗14镇痛治疗的新理念平衡镇痛与多模式镇痛的倡导疼痛生理学研究的飞速进展单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药摘自卫生部医政司编写的《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》慢性疼痛治疗新进展镇痛治疗的新理念平衡镇痛与多模式镇痛的倡导摘自卫生部医政司编15规范化疼痛处理

(GoodPainManagement)消除疼痛控制躯体症状（药物不良反应）将心理负担降至最低最大限度地提高生活质量孙燕，罗爱伦，《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》慢性疼痛治疗新进展规范化疼痛处理

(GoodPainManagement)16

慢性疼痛需要综合治疗神经阻断、姑息手术与部分切除术，1－5％硬膜外和鞘内止痛药2－6％静脉和皮下用药5－20％无创用药75－80％Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Portenoy,1993;Ventafridda,Caracenl,andGamba,1990Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Ventafridda,Caracenl,andGamba,1990Keller,1984;Palce,1993;Portenoy,1993Goisis,Gorini,Ratti,etal.,1989;Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Scug,Zech,andDorr,1990Takeda,1986;Ventafridda,Caraceni,andGamba,1990;Walker,Hoskin,Hanks,etal.1988慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛需要综合治疗神经阻断、姑息手术硬膜外和鞘内止痛药17疼痛治疗方法药物治疗（化学）微创镇痛技术微侵袭神经外科镇痛非药物无创治疗（物理）慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗方法药物治疗（化学）慢性疼痛治疗新进展18三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度基本原则：1、按阶梯给药；2、（口服）无创给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节慢性疼痛治疗新进展三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物强阿19阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药WHO三阶梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.慢性疼痛治疗新进展阿片类药物一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊20

非甾体类药

非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成长期应用无耐受性与成瘾性有“天花板”效应慢性疼痛治疗新进展非甾体类药非甾体类抗炎药（non-steroidala21共同作用抗炎抗风湿作用镇痛作用解热作用药理慢性疼痛治疗新进展共同作用抗炎抗风湿作用药理慢性疼痛治疗新进展22共同作用机制通过抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2药理慢性疼痛治疗新进展共同作用机制通过抑制环氧酶COX-1COX-2药理慢性疼痛治23分类选择性的环氧酶抑制药非选择性的环氧酶抑制药慢性疼痛治疗新进展分类选择性的环氧酶抑制药非选择性的环氧酶抑制药慢性疼痛24抑制PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂花生四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列环素合成酶(血管内皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管磷脂酶A2甾体抗炎药非甾体抗炎药环氧酶脂氧酶抑制PGH2药理慢性疼痛治疗新进展抑制PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂花生四烯酸L25Aspirin和Morphine

在镇痛作用方面的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX抑制PG合成激动阿片受体抑制SP释放效能中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛不良反应欣快感罕见易产生呼吸抑制依赖性慢性疼痛治疗新进展Aspirin和Morphine

在镇痛作用方面的比较Asp261.胃肠道反应2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征6.对肾脏的影响不良反应慢性疼痛治疗新进展1.胃肠道反应不良反应慢性疼痛治疗新进展27NSAIDs在疼痛治疗中的应用

NSAIDs具有镇痛、消炎、抗风湿和解热作用，主要抑制外周前列腺素和血栓素的合成，从而减低受损组织痛阈值的下降，对轻到中度疼痛尤其是炎性疼痛有良好的效果，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成，无欣快感，不成瘾，是世界上应用最广泛的药物之一。据统计全世界每天约有三千万人服用NSAIDs，该类药目前已广泛应用于头痛、牙痛、骨关节痛、月经痛、中小手术和创伤后疼痛，由于其突出的周围作用，可与阿片类等中枢作用止痛药合用而用于中到重度急慢性疼痛。慢性疼痛治疗新进展NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs具有镇痛、消炎、281983年提出环氧化酶（COX）有两种不同的亚型，即COX1和COX2，1991年证实了这两种环氧化酶有不同的基因代码，其基因已分别被表达、克隆、分离和明确了基本结构。COX1为结构性环氧化酶，正常在人体内有广泛的表达，有促进前列腺素合成，保护胃粘膜，保护肾功能，促进血小板活化和促进巨噬细胞分化的稳定内环境作用。COX2在正常人体仅在脑、骨髓等少数组织有小量表达，在病理情况下，如炎症、肠道肿瘤、冠状动脉斑块形成过程中可以大量表达，COX2受脂多糖，前炎因子（TNFα、IL1β），生长因子等调节，结合在抗核因子κB(NFκB)和环一磷酸腺苷（CAMP）反应成分结合蛋白上，而抗炎因子IL4、10、13等抑制其表达。不久前美国Simmons(SaltLakeCity)提出COX3概念，但多数学者认为它不是COX同工酶，而是COX1的裂变体。慢性疼痛治疗新进展1983年提出环氧化酶（COX）有两种不同的亚型，即COX129近年来的报告指出COX2抑制剂不但可导致肾脏和消化道副作用，长期使用还可导致心肌缺血，高血压等心血管事件；而使用COX1抑制剂在美国每年造成15000-16500人的死亡，在英国因COX1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20％患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告。慢性疼痛治疗新进展近年来的报告指出COX2抑制剂不但可导致肾脏和消化道副作用，30NSAIDs分类（根据对COX的选择性）

类别代表药物非选择性COX1抑制剂吲哚美辛、双氯芬酸布洛芬、吡罗昔康选择性COX1抑制剂低剂量阿司匹林选择性COX2抑制剂美洛昔康、依托度酸氯诺昔康特异性COX2抑制剂塞来昔布慢性疼痛治疗新进展NSAIDs分类（根据对COX的选择性）类别代表药物非选择31NSAIDs在疼痛治疗中的应用

NSAIDs还可分为酸类和非酸类。酸类都是高脂-水极性，pka3.0-5.5，蛋白结合率高（95-99％以上），剂量自几毫克到几克。酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别分布在酸性的环境下（如炎性组织，上消化道，肾集合管），解释了其副作用容易发生在上述脏器。该类药物主要在肝脏代谢，肾脏清除率低。慢性疼痛治疗新进展NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs还可分为酸类和非32

非酸类NSAIDs代表药为对乙酰氨基酚，pka为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，易透过血脑屏障发生中枢作用。该药仅有解热镇痛作用，外周抗炎作用极弱，肾毒性和胃肠道副作用小，不影响出凝血机制，是急慢性疼痛治疗的重要药物对乙酰氨基酚抑制周围和中枢前列腺素释放，且以中枢作用为主，对有脊髓止痛作用的血清素也有一定的抑制效应，已证明它可减少中枢NO产生，并可抑制COX3同工酶，对乙酰氨基酚与NSAIDs、曲马多、阿片类药物在多种动物和人体均表现有协同作用。对乙酰氨基酚的严重副作用小，主要是在超量（>4g/d，或合剂>2g/d）使用和原有肝脏损害病人可能导致肝脏毒性。慢性疼痛治疗新进展非酸类NSAIDs代表药为对乙酰氨基酚，pka为中性，血浆33

萘丁美酮也是非酸性、非离子性NSAIDs，在吸收过程中对胃粘膜无明显直接影响，同时该药对胃粘膜生理性COX1的抑制作用较小，因此引起胃粘膜糜烂和胃出血的发生率低，本药对出血和凝血机制、血小板功能无明显影响。该药在十二指肠吸收，肝脏转化为主要活性产物，6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）转化率约为3.5％，另有50％原药转化为活性代的代谢产物，随尿排出，口服1g/d，3-6天可达到稳态，6-MNA与血浆蛋白结合率高达99％，表观分布容积7.5L，在体内广泛分布于肝、肺、心、肠、滑膜、纤维囊组织和炎性组织，也可进入乳汁和胎盘，清除半衰期约23h，老年人延长至30h。慢性疼痛治疗新进展萘丁美酮也是非酸性、非离子性NSAIDs，在吸收过程中对胃34NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs均有封顶效应，而且止痛封顶剂量小于消炎封顶剂量，并且小于解热封顶剂量，加之酸类NSAIDs蛋白结合率高，所以不能同时使用两种NSAIDs，以免药物竞争血浆蛋白，使游离部分增多，不增加止痛作用（封顶效应），反而增加副作用。但是一种药物无效，换用另外一种药物仍然可能有效。慢性疼痛治疗新进展NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs均有封顶效应，而且35NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs的抗炎作用与降低炎性前列腺素如前列环素和PGE2相关，可减轻炎性细胞聚集和水肿。止痛作用则与减低外周前列腺素合成，减轻伤害感受器敏化，以及降低脑和脊髓炎性前列腺素及中枢敏化有关。解热作用则与降低了下丘脑前列腺素浓度相关。NSAIDs是世界上应用最广泛的药物，但近年来有关COX2的心血管不良反应以及其后波及到的NSAIDs心血管不良事件、严重胃肠事件给临床应用提出了警告。美国FDA已要求对其本土生产的COX2抑制剂及处方和非处方的NSAIDs修改药品说明书，增添有心血管及胃肠风险内容的警示。高龄、合并有其他疾病需服其他药物者风险发生率较高，用最低有效剂量和较短的疗程可能减少NSAIDs的危险。使用没有峰值效应或峰谷比较低的控缓释药物，可减少NSAIDs相关并发症。慢性疼痛治疗新进展NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs的抗炎作用与降低炎36NSAIDs在疼痛治疗中的应用芬必得是布洛芬的缓释制剂，起效快，维持作用时间长，近15年的应用表明其副作用在所有环氧化酶抑制药中是最低的，各国均将之作为非处方药。在骨关节炎和类风湿性关节炎治疗中，均将非处方药列为一线药物，而处方药应慎用于高危病人。慢性疼痛治疗新进展NSAIDs在疼痛治疗中的应用芬必得是布洛芬的缓释制剂，起效37合理选择阿片类镇痛药物慢性疼痛治疗新进展合理选择阿片类镇痛药物慢性疼痛治疗新进展38理想的阿片类药物TherapeuticIndex治疗指数Potencyandreceptorspecificity强度和受体特异性Non-invasiveandnon-gastrointestinaldependentroutesofadministration无创和不依赖于消化道的给药途径Versatility：多功能的Absenceofsensitivity/allergy：无高敏/过敏Absenceofactivemetabolites：无活性代谢产物Predicatablepharmacokineticsandpharmacodynamics：可预知的药代动力和药效学特点PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展理想的阿片类药物TherapeuticIndex治疗指数39中重度疼痛药物治疗的临床标准μ受体高选择性，强效镇痛作用给药方式无创,方便起效快，用药间隔时间长峰谷比低，血药浓度稳定代谢完全，代谢产物无毒副作用不良反应少，程度轻2000，Loundon，市场调研慢性疼痛治疗新进展中重度疼痛药物治疗的临床标准μ受体高选择性，强效镇痛作用2040选择一个阿片类药物：

基本考虑因素

Generalpharmaco-medical（药物医学）Pharmaco-clinical（药物临床学）Pharmaco-genetic（药物遗传学）Pharmaco-economic（药物经济学）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展选择一个阿片类药物：

基本考虑因素Generalphar41有关医学方面的考虑过敏史：例如：吗啡及其衍生物药物－疾病的相互作用：例如：肾功能不全;肺部疾病药物－药物的相互作用：例如：中枢神经系统的抑制药物;MAOIs（单胺氧化酶抑制剂）,SSRIs（选择性5羟色胺再摄取抑制剂）;共用代谢途径[ie,inducersandinhibitorsofCYP2D6andCYP3A4]监控临床情况的变化：例如：疾病的进展、新的疾病、改变治疗药物PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展有关医学方面的考虑过敏史：例如：吗啡及其衍生物Perry42有关医学方面的考虑药物－疾病的相互作用：例如：肝、肾功能不全;肺部疾病肾功能不全（肌酐清除率<60ml/min）的患者，在使用有活性代谢产物的药品时需要慎重3-葡萄糖醛酸吗啡（M-3-G）μ受体拮抗作用、神经兴奋性、痛觉过敏6-葡萄糖醛酸吗啡（M-6-G）镇痛、镇静、肌痉挛本身有肺部疾病，使用阿片类药物需要观察患者的呼吸情况，如果每分钟<6-8次，需要严密观察，特别是大剂量使用者或者是短时间内加量迅速者PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展有关医学方面的考虑药物－疾病的相互作用：例如：肝、肾功能不43有关医学方面的考虑药物－药物的相互作用：例如：中枢神经系统的抑制药物;MAOIs（单胺氧化酶抑制剂）,SSRIs（选择性5羟色胺再摄取抑制剂）;共用代谢途径很多肿瘤患者同时伴有抑郁症或者正在服用其他的药物，因此在选择阿片类药物镇痛的时候一定要考虑药物之间可能发生的竞争代谢途径吗啡和羟考酮都通过CYP2D6代谢，很多SSRIs类药物也通过这条途径代谢；芬太尼和美沙酮都通过CYP3A4代谢PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展有关医学方面的考虑药物－药物的相互作用：例如：中枢神经系统44有关医学方面的考虑例如：芬太尼是通过CYP3A4代谢，而阿米替林是通过CYP2D6代谢，如果这两种药物联合使用，就不至发生竞争代谢途径的问题，如果使用吗啡就会造成为达到相同的镇痛效果而需要更大剂量的药物的问题，同时也会引发不良反应增加的问题CYP2D6相关抑制剂还包括：塞来昔布、百优解等如果需要了解详细的不同镇痛药物通过哪条代谢途径的信息，可以上网：/flockhart/.PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展有关医学方面的考虑例如：芬太尼是通过CYP3A4代谢，而阿米45药物临床学方面的考虑（1）以前的经验主观反应和偏爱依从性社会因素认知能力可信的照护者病人所在环境独立、长期护理、急性、姑息永久性vs过渡性PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展药物临床学方面的考虑（1）以前的经验PerryG.Fin46药物临床学方面的考虑（2）给药方式和吸收的偏爱以及限制口服vs透皮贴剂每日一次给药vs多次给药G-tube“sprinkle”formulations（散剂给药和管道给药）监控疗效每日活动：功能状况睡眠、情感、疼痛强度监控不良反应便秘、镇静、恶心、共济失调、混乱、耐受、痛觉过敏、滥用PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展药物临床学方面的考虑（2）给药方式和吸收的偏爱以及限制Per47主要产品的信息特点芬太尼透皮贴剂缓释吗啡控释羟考酮活性成分芬太尼硫酸吗啡盐酸羟考酮起效时间6-12小时4-6小时2-4小时镇痛持续时间72小时12小时12小时缓释剂型的半衰期13-22小时4.5小时4.5小时活性代谢产物无有有清除肝脏代谢、肾脏清除肝脏代谢、肾脏清除肝脏代谢、肾脏清除与CYP4502D6抑制剂的相互作用无有有给药系统透皮贴剂缓释片剂控释片剂剂量和给药间隔2.5mg起始，三天给药一次，滴定至起效10－30mg起始，滴定至起效，每12小时一次10－40mg起始，滴定至起效，每12小时给药一次规格2.5mg，5.0mg透皮贴剂10mg，30mg片剂5mg，10mg，20mg，40mg片剂结合受体受体，，受体机理不明《药物临床信息参考》，2005版，SFDA慢性疼痛治疗新进展主要产品的信息特点芬太尼透皮贴剂缓释吗啡控释羟考酮活性成分芬48主要给药方式口服给药一日一次：缓释硫酸吗啡（Avinza）、缓释氢吗啡酮（Jurnista）一日两次：缓释硫酸吗啡（美施康定）、盐酸羟考酮控释片（奥施康定）、控释曲马多PRN给药：即释吗啡、芬太尼粘膜制剂（Actiq）、泰勒宁、及通安贴剂三天一次：芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）三天一次：丁丙诺啡贴剂（Transtec）一天两次：利多卡因贴剂栓剂，直肠给药一日两次：盐酸曲马多（舒敏）慢性疼痛治疗新进展主要给药方式口服给药慢性疼痛治疗新进展49不同阿片类药物的血药浓度对比慢性疼痛治疗新进展不同阿片类药物的血药浓度对比慢性疼痛治疗新进展50镇痛效果方面众多的临床研究验证了芬太尼透皮贴剂、羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果1盐酸羟考酮控释片的镇痛效果和硫酸吗啡控释片相似，两者没有区别2盐酸羟考酮控释片的峰谷波动显著低于硫酸吗啡控释片3Payne1998;Ahmedzai1994,1997;Mystakidor2002,2004;VielvoyeKerkmeer2002;Radbruch2001;Donner1996,1998;Grond1998;Zech1992;Allan2001;Milligan2001;Dellimijn1998;Franco2002,Simpson1997LoRussoP,BermanB,SilbersteinP,etal.ComparisonofcontrolledreleaseOxycodonetabletstocontrolled-releasemorphineinpatientwithcancerpain.AmPainSocProgramBook1996;A-67HeiskanenT,RuismakiP,KalsoE:Double-blind,randomized,repeateddose,cross-overcomparisonofcontrolled-releaseoxycodoneandcontrolled-releasemorphineincancerpain.1:Pharmacodynamicprofile.IntAssocforthestudyofpain,8thWorldCongressonPain,Vancouver,BC,Canada:1996;18,#50慢性疼痛治疗新进展镇痛效果方面众多的临床研究验证了芬太尼透皮贴剂、羟考酮、氢吗51不良反应方面一项盐酸羟考酮和硫酸吗啡进行对比的临床试验显示：不良反应的发生率两个产品相似，但是吗啡组的呕吐发生率更高，而羟考酮组的便秘发生率更高1，也有报告羟考酮便秘发生率略低另一项比较三种长效阿片类药物便秘发生率的研究显示：去除一些人种、阿片类药物的补救治疗等因素，便秘发生率与芬太尼透皮贴剂比较，羟考酮高出78%，(P=0.0337)吗啡高出44%(P=0.2242)。结论：在这组接受观察的人群中，芬太尼透皮贴剂的便秘发生率低于缓释羟考酮和缓释吗啡。2HeiskanenT,KalsoE,Controlled-releaseoxycodoneandmorphineincancerrelatedpain.DepartmentofAnaesthesia,HelsinkiUniversityCentralHospital,FinlandPain.1997Oct;73(1):37-45.2.StaatsPS,MarkowitzJ,ScheinJ.Incidenceofconstipationassociatedwithlong-actingopioidtherapy:acomparativestudy.DepartmentofAnesthesiologyandCriticalCareMedicine,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD21205,USA.SouthMedJ.2004Feb;97(2):129-34.慢性疼痛治疗新进展不良反应方面一项盐酸羟考酮和硫酸吗啡进行对比的临床试验显示：52不良反应方面Ahmedzai,Brooks.JPainSymptomManage,

1997慢性疼痛治疗新进展不良反应方面Ahmedzai,Brooks.JPai53药物基因学考虑Cytochrome（细胞色素）P-450genotypes“slowmetabolizers”atCYP2D6ineffectivelyconvert(pro-drug)codeineto(activedrug)morphine（针对CYP2D6这个途径的慢代谢者，将可待因（前体药物）转化成吗啡（活性药物）就不充分芬太尼的内在化过程高，受体饱和度高于吗啡，因而发生耐受的可能性较低Futurepossibilitiesofgenotyping（基因分型）tomatchpatientopioidreceptorphenotypeandspecificopioidphysicalchemistry（将来可能根据基因分型，根据阿片受体的特异性选择适合不同阿片受体的药物）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展药物基因学考虑Cytochrome（细胞色素）P-45054药物基因学的临床体现慢性疼痛患者对不同阿片类药物的敏感度不同，临床上经常有以下情况发生某个患者使用大剂量吗啡镇痛仍然不足，但是换用芬太尼透皮贴剂后，中等剂量即可充分镇痛，反之例子也存在有的患者使用可待因制剂可以完全控制疼痛，而一些患者无效有的患者痛域非常高，而其他一些患者则很低目前考虑不同人体的基因差异导致上述现象发生，建议使用“阿片轮转”的方式解决上述存在的问题慢性疼痛治疗新进展药物基因学的临床体现慢性疼痛患者对不同阿片类药物的敏感度不同55阿片轮转对吗啡敏感度的个体化差异以及需要选择另外一种阿片类药物阿片类药物的轮转是指在临床实践中为达到更好的疗效和不良反应的平衡而进行的利用一种阿片类药物代替另外一种的方法这种方法越来越普遍阿片轮转包括根据病人和医生的喜好进行阿片类药物的转换、选用可替代的阿片药物或者换用不同的给药途径等方式RileyJ1;RossJ1,2;RutterD1,2;WellsA3;GollerK1;duBoisR3;WelshK2PalliativeMedicine,RoyalMarsdenHospital,London,UKClinicalGenomics,Imperialcollege,London,UKNationalHeartandLungInstitute,ImperialCollege,London,UK慢性疼痛治疗新进展阿片轮转对吗啡敏感度的个体化差异以及需要选择另外一种阿片类药56药物经济学的考虑报销和保险类型自付配付（co-pay）报销或保险限制非直接费用照护者的时间机会成本等临床服务的利用预防和处理不良反应PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005慢性疼痛治疗新进展药物经济学的考虑报销和保险类型PerryG.Fine，p57结论芬太尼透皮贴剂与其他剂型强阿片类药物相比：直接费用略高不良反应减少相关不良临床事件发生率减低减少辅助用药减少全科医师出诊减少住院费用支出芬太尼透皮贴剂可以提高患者对药物的耐受性，节约医疗开支，减少医疗资源的使用慢性疼痛治疗新进展结论芬太尼透皮贴剂与其他剂型强阿片类药物相比：慢性疼痛治58镇痛治疗的新药进展慢性疼痛治疗新进展镇痛治疗的新药进展慢性疼痛治疗新进展59慢性疼痛治疗的“新”药近几十年，尚无新的、有突破性的化合物能进入三期临床，还是以受体激动剂为主的阿片类药物药物的剂型研发有很多进展复方制剂的研究骨架扩散型芬太尼透皮贴剂OROS剂型的开发PCA贴剂的研制成功芬太尼棒棒糖治疗神经病理性疼痛的新药慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的“新”药近几十年，尚无新的、有突破性的化合物能60慢性疼痛治疗的“新”药Nonopioids（非阿片类药物）Anticonvulsants（抗惊厥药物：加巴喷丁和普加巴林）Antidepressants（抗抑郁药物：阿米替林和瑞美隆）Topicalagents（局部给药：辣椒素和利多卡因贴剂）OpioidsImmediateReleaseOralAgents（即释口服药物）及通安(Ultracet)、泰勒宁ControlledReleaseOralAgents（控释口服药物）Hydromorphone,Oxymorphone（氢吗啡酮、羟吗啡酮）Transdermal（透皮剂型药物）Matrixfentanyl（骨架扩散型芬太尼透皮贴剂）,Iontophoreticpatch（IONSYS,PCApatch）（PCA贴剂）慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的“新”药Nonopioids（非阿片类药物）慢61慢性疼痛治疗新药曲马多曲马多＋对乙酰氨基酚（及通安）作用于兴奋性氨基酸受体的药物作用于α肾上腺能受体的药物慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗新药曲马多慢性疼痛治疗新进展62及时安全、协同镇痛通用名：氨酚曲马多片商品名：及通安®英文名：ParacetamolandTramadolHydrochlorideTablets本品为复方制剂，其组分为每片含盐酸曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg适应症用于治疗中度到重度急性疼痛剂量与用法每4到6小时服用1到2片，每天最多不得超过6片。慢性疼痛治疗新进展及时安全、协同镇痛通用名：氨酚曲马多片慢性疼痛治疗新进展63复方镇痛药物的科学原理对乙酰氨基酚曲马多减少个体止痛药用量提高耐受性/依从性减低药物副作用针对多种致痛因素发挥多重作用机制产生协同止痛效应高效镇痛的新选择慢性疼痛治疗新进展复方镇痛药物的科学原理对乙酰氨基酚曲马多减少个体止痛药用量提64独特的三重作用机制曲马多阿片样作用:曲马多及其代谢产物与阿片受体结合辅助镇痛作用:对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取有抑制作用对乙酰氨基酚(APAP)非阿片类镇痛药:具有中枢作用机制，抑制中枢部位前列腺素的生成可能具有氧化亚氮机制（全麻药，阻段中枢神经突触传递）两者以8－12：1的剂量配合，发挥协同作用，17分钟起效，作用维持6-8小时慢性疼痛治疗新进展独特的三重作用机制曲马多慢性疼痛治疗新进展65OROS氢吗啡酮

PushPull™OsmoticPump

（推拉式渗透泵）半渗透性膜渗透性药物核心释放口作用之前作用中OsmoticPushCompartmentExpandedPushCompartmentWater彩色外膜慢性疼痛治疗新进展OROS氢吗啡酮

PushPull™OsmoticPu66OROS®技术的优势精确、平稳、可控的药物释放避免即释药物造成的峰谷效应含有防止滥用的特性氢吗啡酮被包在一个坚硬的外壳中无法通过咬碎和咀嚼接触到药物因为悬液的黏度，很难用针头或者鼻吸方法滥用慢性疼痛治疗新进展OROS®技术的优势精确、平稳、可控的药物释放慢性疼痛治疗新67骨架扩散型芬太尼透皮贴剂黏贴度更好更小巧、更薄、伸曲度好更美观三天更换一次患者更容易使用起效时间更快局部皮肤的反应更小慢性疼痛治疗新进展骨架扩散型芬太尼透皮贴剂黏贴度更好慢性疼痛治疗新进展68骨架扩散型芬太尼透皮贴剂S－cut，更容易使用慢性疼痛治疗新进展骨架扩散型芬太尼透皮贴剂S－cut，更容易使用慢性疼痛治疗新69电离子透入疗法

PCA贴剂IONSYS慢性疼痛治疗新进展电离子透入疗法

PCA贴剂IONSYS慢性疼痛治疗新进展70急性疼痛管理的未来慢性疼痛治疗新进展急性疼痛管理的未来慢性疼痛治疗新进展71IONSYS作用机制(电离子透入疗法)AnodegelCathodegelSkinCl-Na+D+Cl-Battery/ElectronicsAnodegelCathodegelSkinCl-Na+D+Cl-Battery/Electronics慢性疼痛治疗新进展IONSYS作用机制(电离子透入疗法)AnodeCathod72PCA贴剂的特点第一个病人自控式镇痛贴剂按需供药可置于上臂和前胸部位10分钟连续给药每小时可以6次给药，每次40-µg每天不超过80次给药，然后自动失活相对于安慰剂疗效卓越和IVPCA吗啡疗效相当安全性和耐受性好超过3,000名病人参加研究试验慢性疼痛治疗新进展PCA贴剂的特点第一个病人自控式镇痛贴剂慢性疼痛治疗新进展73枸橼酸芬太尼粘膜制剂慢性疼痛治疗新进展枸橼酸芬太尼粘膜制剂慢性疼痛治疗新进展74口腔粘膜制剂特点口腔粘膜生理特点大量的表皮面积统一的温度高渗透性丰富的血管快速吸收慢性疼痛治疗新进展口腔粘膜制剂特点口腔粘膜生理特点慢性疼痛治疗新进展75能够加强阿片类药物疗效的药物Ultralow-doseantagonistsNaloxone（纳洛酮）Naltrexone（纳曲酮）Nonabsorbableopioidagonists（不能吸收的阿片激动剂）alvimopanPeripheralopioidantagonist（外周阿片拮抗剂）Methylnatrexone（甲基纳曲酮）慢性疼痛治疗新进展能够加强阿片类药物疗效的药物Ultralow-dosea76批准可用于神经病理性疼痛的药物Carbamazepine（卡马西平）trigeminalneuralgia（三叉神经痛）Duloxetine（度洛西汀）peripheraldiabeticneuropathy（外周糖尿病性神经病变）Gabapentin（加巴喷丁）postherpeticneuralgia（带状疱疹后神经痛）LidocainePatch5%（利多卡因贴剂）postherpeticneuralgia（带状疱疹后神经痛）Pregabalin*（普加巴林）peripheraldiabeticneuropathy（外周糖尿病性神经病变）postherpeticneuralgia（带状疱疹后神经痛）*AvailabilityinUSpendingbaseduponcontrolledsubstanceschedulingbytheDEA.慢性疼痛治疗新进展批准可用于神经病理性疼痛的药物Carbamazepine（卡77规范化疼痛处理药物仍是处理慢性慢性疼痛的主要手段，而阿片类药物仍是处理慢性慢性疼痛的主要生力军根据病人的个体化选择适合的药物，做到消除疼痛，充分镇痛做到3-3-3：疼痛控制在3分以下；每次爆发痛小于3次，一次贴用3天强效镇痛）控制不良反应将患者的心理负担降到最低最大限度地提高患者生活质量芬太尼透皮贴剂疗效确认，不良反应少而轻，患者偏爱，可以作为中重度慢性慢性疼痛的首选用药慢性疼痛治疗新进展规范化疼痛处理药物仍是处理慢性慢性疼痛的主要手段，而阿片类药78神经病理性疼痛治疗思路脊髓背角周围神经脑Na+利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律拉莫三嗪VR1辣椒素加巴喷丁普加巴林奥卡西平氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮Ca2+通道拮抗剂NMDA拮抗剂去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片TCAs：阿米替林）SNRIs：文拉法辛、度洛西汀NaSSA：瑞美隆曲马多：阿片类：羟可酮巴氯芬可乐定苯甲二氮卓类α2受体GABA可乐定酚苄明胍乙啶交感神经慢性疼痛治疗新进展神经病理性疼痛治疗思路脊髓周围神经脑Na+利多卡因贴剂、恩纳79神经病理性疼痛治疗思路抑制周围神经的异常放电抗炎药物、甲强龙、得宝松和非甾体消炎药辣椒素受体激动药辣椒素和神经元脱敏剂resiniferatoxin神经生长因子抑制药TγKA抑制背角神经元兴奋性的药物兴奋性氨基酸受体抑制药氯胺酮、右美沙酚、美沙酮钙通道阻滞药加巴喷丁、普瑞加巴林pregabalin钠通道阻滞药卡巴西平、丙戊酸生长因子和神经肽γ阿片类药慢性疼痛治疗新进展神经病理性疼痛治疗思路抑制周围神经的异常放电慢性疼痛治疗新进80神经病理性疼痛治疗思路作用于脊髓和情感机制的药物抗抑郁药、阿米替林5-HA1A受体激动药交感神经系统α2肾上腺素能激动药-可乐定鞘内注射与突出前受体结合，阻止周围神经脊髓背侧角的神经递质释放α2受体阻滞药-酚苄明和胍乙啶减少交感神经和感觉神经之间的相互作用慢性疼痛治疗新进展神经病理性疼痛治疗思路作用于脊髓和情感机制的药物慢性疼痛治疗81给药新途径：鞘内药物输注系统给药途径等效比作用时间（起效.min/峰.min/持续.h）口服30015-60/60-90/2-6静脉100<1/5-25/2-7硬膜外腔3～1015-60/30/6-24蛛网膜下腔115-60/30/6-24吗啡不同给药途径比较慢性疼痛治疗新进展给药新途径：鞘内药物输注系统给药途径等效比作用时间口服3082鞘内药物输注系统植入性药泵通过植入体内的电脑输注泵将镇痛药物直接注入蛛网膜下腔，作用于中枢阿片类受体，从而有效缓解疼痛。并且由于所需药物剂量只相当于口服剂量的1/300,避免了成瘾性,同时根据疼痛类型调节输注模式,长期有效的控制疼痛，可明显的改善患者生活能力，提高患者生存质量。蛛网膜下腔药泵：慢性疼痛治疗新进展鞘内药物输注系统植入性药泵通过植入体内的电脑输注83鞘内药物与靶受体慢性疼痛治疗新进展鞘内药物与靶受体慢性疼痛治疗新进展84鞘内药物的阶梯治疗吗啡氢吗啡酮吗啡（或氢吗啡酮）＋布比卡因吗啡（或氢吗啡酮）＋可乐定神经病理性疼痛吗啡（或氢吗啡酮）＋布比卡因＋可乐定芬太尼、苏芬太尼、咪唑安定、巴氯芬齐考诺肽加巴喷丁、NMDA拮抗剂、丁丙诺啡、生长抑素仅适用于部分经严格选择的病人新斯的明、阿糖腺苷、痛力克Stearns,Boortz-Marx,DuPen,etal.IntrathecalDrugDeliveryfortheManagementofCancerPain.THEJOURNALOFSUPPORTIVEONCOLOGYanticancer2005，3（6）：399-408慢性疼痛治疗新进展鞘内药物的阶梯治疗吗啡氢吗啡酮吗啡（或氢吗啡酮）＋布比卡85鞘内药物输注系统蛛网膜下腔药泵：慢性疼痛治疗新进展鞘内药物输注系统蛛网膜下腔药泵：慢性疼痛治疗新进展86鞘内药物输注系统蛛网膜下腔药泵：慢性疼痛治疗新进展鞘内药物输注系统蛛网膜下腔药泵：慢性疼痛治疗新进展87鞘内药物输注系统蛛网膜下腔药泵：慢性疼痛治疗新进展鞘内药物输注系统蛛网膜下腔药泵：慢性疼痛治疗新进展88药物治疗领域热点——

开发其他镇痛药新型镇痛药第三类镇痛药物的概念不是非甾体抗炎镇痛药，又不具有心理依赖性无器质性器官毒性和无心理依赖性的药物可归属第三类镇痛药物慢性疼痛治疗新进展药物治疗领域热点——

89新的镇痛药草乌甲素河豚毒素注射液蝎毒注射液肉毒素等慢性疼痛治疗新进展新的镇痛药草乌甲素慢性疼痛治疗新进展90原来的药物分类面临新的划分，如曲马多第三类镇痛药物是今后疼痛药物治疗的方向（受体、离子通道）慢性疼痛治疗新进展原来的药物分类面临新的划分，如曲马多慢性疼痛治疗新进展91其他用于疼痛治疗的药物抗抑郁药物抗癫痫药物抗痉挛药物慢性疼痛治疗新进展其他用于疼痛治疗的药物抗抑郁药物慢性疼痛治疗新进展92微创镇痛技术慢性疼痛治疗新进展微创镇痛技术慢性疼痛治疗新进展93微创镇痛技术神经阻滞及注射治疗技术椎间盘源性疼痛的微创介入技术慢性疼痛治疗新进展微创镇痛技术神经阻滞及注射治疗技术慢性疼痛治疗新进展94立体定位微侵袭神经外科功能神经外科医生为主以影像学和电生理学定位为基础采用立体定位技术对中枢神经核团与疼痛有关的靶点实施精确毁损（扣带回、丘脑、中脑和大脑皮质等）主要治疗各种中枢性顽固性疼痛慢性疼痛治疗新进展立体定位微侵袭神经外科功能神经外科医生为主慢性疼痛治疗新进展95腹腔神经丛阻滞适应症：

腹腔神经丛阻滞能很好地缓解腹腔恶性肿瘤引起的上中腹痛和背部牵涉痛，最常用于胰腺癌，对远端食管、胃、肝、胆管、小肠、近端结肠、肾上腺和肾的肿瘤疼痛也有效。慢性疼痛治疗新进展腹腔神经丛阻滞适应症：慢性疼痛治疗新进展96腹腔神经丛阻滞慢性疼痛治疗新进展腹腔神经丛阻滞慢性疼痛治疗新进展97上腹下神经丛阻滞适应症：

主要用于下腹慢性、顽固性盆腔脏器疼痛，如直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、骶骨转移癌及下腹腔癌性转移性痛慢性疼痛治疗新进展上腹下神经丛阻滞适应症：慢性疼痛治疗新进展98上腹下神经丛阻滞

慢性疼痛治疗新进展上腹下神经丛阻滞

99演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew2022/10/27慢性疼痛治疗新进展演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew100慢性疼痛治疗新进展2022/10/27慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗新进展2022/10/22慢性疼痛治疗新进展101内容疼痛治疗的现状慢性疼痛和慢性疼痛治疗的新视角合理选择镇痛药物需要考虑的因素药物医学药物临床学药物基因学药物经济学国内外镇痛药物的研发和进展市场上提供的镇痛药物新近上市的镇痛药物镇痛药物研发的趋势神经病理性疼痛新思路给药新途径微创镇痛技术慢性疼痛治疗新进展内容疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展102疼痛的定义“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验…疼痛始终是患者的主观感受。”IASP1979慢性疼痛治疗新进展疼痛的定义“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和103疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展104进入新世纪后疼痛治疗快速发展得益于以下方面的进步现代社会伦理学的发展疼痛基础医学研究镇痛药物开发与改进影像学诊断和导航技术微创镇痛技术计算机技术疼痛治疗的现状慢性疼痛治疗新进展进入新世纪后疼痛治疗快速发展得益于以下方面的进步疼痛治疗的现105疼痛治疗的现状2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，有5,627人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0年1.304人(62%)不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁症459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题只有487人(22%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡2005年第十一届世界疼痛大会报告慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：200106疼痛治疗的现状在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的障碍在于：对于医学院的学生、护士、研究生等的教育不足够政府的健康保健政策倾向在其他领域的问题，处理疼痛经常不被放在优先考虑的位置每个国家资源不平均地分配针对健康保健的道德和文化的差异2005年第十一届世界疼痛大会报告慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的障碍在于：107疼痛治疗的现状WHO提出“2000年慢性疼痛患者无痛”无论是发达国家还是发展中国家均没有达到“世界仍在疼痛”从全球角度来看，慢性痛发生率在成年人为20%，在老年人中高达33.3%。在儿童中，慢性痛的发生率也在20-30%很大比例的病人认为他们的疼痛没有得到足够的缓解，根据一项国际调研的数据：欧洲：40%；日本：77%；澳大利亚：64%；新西兰：60%2005年第十一届世界疼痛大会报告“WorldstillinPain”慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状WHO提出“2000年慢性疼痛患者无痛”200108疼痛治疗的现状现代医学已可能控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有效治疗已经成为WHO最为关心的一个健康话题2004年，WHO和IASP共同发起“全球镇痛日”同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做一种疾病来进行治疗疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规范化处理疼痛进行长期的努力2005年第十一届世界疼痛大会报告“WorldstillinPain”慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的现状现代医学已可能控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有109慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗新进展110慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼痛的主要原因疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加长期的信号传递激活NMDA受体并导致P物质等释放，造成一系列的不良后果慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病慢性疼痛治111慢性疼痛治疗的新视角长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果神经重塑神经的逆向放电，出现自发性疼痛疼痛的皮区分布界限紊乱痛觉过敏痛觉异常拮抗阿片受体慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗的新视角长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成112疼痛治疗的新视角疼痛是不愉快的感觉，经常与神经性损伤有关疼痛是一个损毁性的过程，是躯体内的疼痛感觉系统和疼痛消除系统失去了平衡疼痛不能帮助病人生存，反易导致代谢、内分泌、免疫、心理和精神改变疼痛是一种疾病，需要规范化治疗慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的新视角疼痛是不愉快的感觉，经常与神经性损伤有关慢性113疼痛治疗的新视角疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存在慢性疼痛和慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗的新视角疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分慢性疼痛治疗114镇痛治疗的新理念平衡镇痛与多模式镇痛的倡导疼痛生理学研究的飞速进展单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药摘自卫生部医政司编写的《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》慢性疼痛治疗新进展镇痛治疗的新理念平衡镇痛与多模式镇痛的倡导摘自卫生部医政司编115规范化疼痛处理

(GoodPainManagement)消除疼痛控制躯体症状（药物不良反应）将心理负担降至最低最大限度地提高生活质量孙燕，罗爱伦，《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》慢性疼痛治疗新进展规范化疼痛处理

(GoodPainManagement)116

慢性疼痛需要综合治疗神经阻断、姑息手术与部分切除术，1－5％硬膜外和鞘内止痛药2－6％静脉和皮下用药5－20％无创用药75－80％Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Portenoy,1993;Ventafridda,Caracenl,andGamba,1990Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Ventafridda,Caracenl,andGamba,1990Keller,1984;Palce,1993;Portenoy,1993Goisis,Gorini,Ratti,etal.,1989;Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Scug,Zech,andDorr,1990Takeda,1986;Ventafridda,Caraceni,andGamba,1990;Walker,Hoskin,Hanks,etal.1988慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛需要综合治疗神经阻断、姑息手术硬膜外和鞘内止痛药117疼痛治疗方法药物治疗（化学）微创镇痛技术微侵袭神经外科镇痛非药物无创治疗（物理）慢性疼痛治疗新进展疼痛治疗方法药物治疗（化学）慢性疼痛治疗新进展118三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度基本原则：1、按阶梯给药；2、（口服）无创给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节慢性疼痛治疗新进展三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物强阿119阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药WHO三阶梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.慢性疼痛治疗新进展阿片类药物一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊120

非甾体类药

非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成长期应用无耐受性与成瘾性有“天花板”效应慢性疼痛治疗新进展非甾体类药非甾体类抗炎药（non-steroidala121共同作用抗炎抗风湿作用镇痛作用解热作用药理慢性疼痛治疗新进展共同作用抗炎抗风湿作用药理慢性疼痛治疗新进展122共同作用机制通过抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2药理慢性疼痛治疗新进展共同作用机制通过抑制环氧酶COX-1COX-2药理慢性疼痛治123分类选择性的环氧酶抑制药非选择性的环氧酶抑制药慢性疼痛治疗新进展分类选择性的环氧酶抑制药非选择性的环氧酶抑制药慢性疼痛124抑制PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂花生四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列环素合成酶(血管内皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管磷脂酶A2甾体抗炎药非甾体抗炎药环氧酶脂氧酶抑制PGH2药理慢性疼痛治疗新进展抑制PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂花生四烯酸L125Aspirin和Morphine

在镇痛作用方面的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX抑制PG合成激动阿片受体抑制SP释放效能中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛不良反应欣快感罕见易产生呼吸抑制依赖性慢性疼痛治疗新进展Aspirin和Morphine

在镇痛作用方面的比较Asp1261.胃肠道反应2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征6.对肾脏的影响不良反应慢性疼痛治疗新进展1.胃肠道反应不良反应慢性疼痛治疗新进展127NSAIDs在疼痛治疗中的应用

NSAIDs具有镇痛、消炎、抗风湿和解热作用，主要抑制外周前列腺素和血栓素的合成，从而减低受损组织痛阈值的下降，对轻到中度疼痛尤其是炎性疼痛有良好的效果，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成，无欣快感，不成瘾，是世界上应用最广泛的药物之一。据统计全世界每天约有三千万人服用NSAIDs，该类药目前已广泛应用于头痛、牙痛、骨关节痛、月经痛、中小手术和创伤后疼痛，由于其突出的周围作用，可与阿片类等中枢作用止痛药合用而用于中到重度急慢性疼痛。慢性疼痛治疗新进展NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs具有镇痛、消炎、1281983年提出环氧化酶（COX）有两种不同的亚型，即COX1和COX2，1991年证实了这两种环氧化酶有不同的基因代码，其基因已分别被表达、克隆、分离和明确了基本结构。COX1为结构性环氧化酶，正常在人体内有广泛的表达，有促进前列腺素合成，保护胃粘膜，保护肾功能，促进血小板活化和促进巨噬细胞分化的稳定内环境作用。COX2在正常人体仅在脑、骨髓等少数组织有小量表达，在病理情况下，如炎症、肠道肿瘤、冠状动脉斑块形成过程中可以大量表达，COX2受脂多糖，前炎因子（TNFα、IL1β），生长因子等调节，结合在抗核因子κB(NFκB)和环一磷酸腺苷（CAMP）反应成分结合蛋白上，而抗炎因子IL4、10、13等抑制其表达。不久前美国Simmons(SaltLakeCity)提出COX3概念，但多数学者认为它不是COX同工酶，而是COX1的裂变体。慢性疼痛治疗新进展1983年提出环氧化酶（COX）有两种不同的亚型，即COX1129近年来的报告指出COX2抑制剂不但可导致肾脏和消化道副作用，长期使用还可导致心肌缺血，高血压等心血管事件；而使用COX1抑制剂在美国每年造成15000-16500人的死亡，在英国因COX1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20％患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告。慢性疼痛治疗新进展近年来的报告指出COX2抑制剂不但可导致肾脏和消化道副作用，130NSAIDs分类（根据对COX的选择性）

类别代表药物非选择性COX1抑制剂吲哚美辛、双氯芬酸布洛芬、吡罗昔康选择性COX1抑制剂低剂量阿司匹林选择性COX2抑制剂美洛昔康、依托度酸氯诺昔康特异性COX2抑制剂塞来昔布慢性疼痛治疗新进展NSAIDs分类（根据对COX的选择性）类别代表药物非选择131NSAIDs在疼痛治疗中的应用

NSAIDs还可分为酸类和非酸类。酸类都是高脂-水极性，pka3.0-5.5，蛋白结合率高（95-99％以上），剂量自几毫克到几克。酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别分布在酸性的环境下（如炎性组织，上消化道，肾集合管），解释了其副作用容易发生在上述脏器。该类药物主要在肝脏代谢，肾脏清除率低。慢性疼痛治疗新进展NSAIDs在疼痛治疗中的应用NSAIDs还可分为酸类和非132

非酸类NSAIDs代表药为对乙酰氨基酚，pka为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，易透过血脑屏障发生中枢作用。该药仅有解热镇痛作用，外周抗炎作用极弱，肾毒性和胃肠道副作用小，不影响出凝血机制，是急慢性疼痛治疗的重要药物对乙酰氨基酚抑制周围和中枢前列腺素释放，且以中枢作用为主，对有脊髓止痛作用的血清素也有一定的抑制效应，已证明它可减少中枢NO产生，并可抑制COX3同工酶，对乙酰氨基酚与NSAIDs、曲马多、阿片类药物在多种动物和人体均表现有协同作用。对乙酰氨基酚的严重副作用小，主要是在超量（>4g/d，或合剂>2g/d）使用和原有肝脏损害病人可能导致肝脏毒性。慢性疼痛治疗新进展非酸类NSAIDs代表药为对乙酰氨基酚，pka为中性，血浆133

萘丁美酮也是非酸性、非离子性NSAIDs，在吸收过程中对胃粘膜无明显直接影响，同时该药对胃粘膜生理性COX1的抑制作用较小，因此引起胃粘膜糜烂和胃出血的发生率低，本药对出血和凝血机制、血小板功能无明显影响。该药在十二指肠吸收，肝脏转化为主要活性产物，6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）转化率约为3.5％，另有50％原药转化为活性代的代谢产物，随尿排出，口服1g/d，3-6天可达到稳态，6-MNA与血浆蛋白结合率高达99％，表观分布容积7.5L，在体内广泛分布于肝、肺、心、肠、滑膜、纤维囊组织和