降糖心势力-细谈心血管安全性

与众不同的心血管结局研究2

浅谈阿格列汀的潜在心血管保护1患者2007年荟萃研究，罗格列酮可能增加2型心血管风险该荟萃分析共纳入包括27,843名受试者在内的42项RCT研究罗格列酮治疗与患者心肌梗死风险增加的相关性具有统计学意义；罗格列酮治疗与患者心血管

风险增加的相关性达到统计学临界值。研究罗格列酮组 对照组事件数/总人数（%）风险比（95%CI）P值心肌梗死小型研究汇总44/10,285(0.43)22/6,106(0.36)1.45(0.88-2.39)0.15DREAM15/2,635(0.57)9/2,634(0.34)1.65(0.74-3.68)0.22ADOPT27/1,456(1.85)41/2,895(1.42)1.33(0.80-2.21)0.27总体心血管1.43(1.03-1.98)0.03小型研究汇总25/6,845(0.36)7/3,980(0.18)2.40(1.17-4.91)0.02DREAM12/2,63510/2,634(0.38)1.20(0.52-2.78)0.67ADOPT2/1,456(0.14)5/2,895(0.17)0.80(0.17-3.86)0.78总体1.64(0.98-2.74)0.06治疗药物必须具备良好的2008年，FDA要求2型心血管安全性FDA

2008年《治疗2型

新药的心血管风险评价指导原则》，要求2型 治疗药物进行心血管风险 ，必须具有良好的心血管安全性， 研究必须满足：以心血管事件作为独立的主要临床终点随机，双盲，安慰剂对照的大样本研究所有终点事件通过独立审评确认实验组与对照组发生心血管事件的相对风险FDA

2型治疗药物心血管风险实验的判断标准RR的95%

CI上限

结论>1.8

不能批准上市1.3-1.8

需要进行上市后实验，确保<1.3<1.3

可能没有必要进行上市血管实验RR00.511.52AC1.0

1.3

1.8DB5项DPP-4抑制剂CV安全性研究的设计药物阿格列汀利格列汀利格列汀西格列汀沙格列汀研究名称EXAMINECAROLINACARMELINATECOSSAVOR-TIMI

53患者特征随机分组前15-90天发生急性冠脉综合征之前曾有血管并发症，终末脏器受损，>=2CVCV高风险:蛋白尿

(微量或大量)，大血管病变病史和/或肾功能受损（UACR评估）之前曾有心血管疾病确定的心血管病史,或多重CV危险因素样本量5380600083001400016492时间18个月~6-7~5~4-5~5对照安慰剂格列美脲安慰剂安慰剂安慰剂主要终点*MACEMACE+需要住院治疗的不稳定型心绞痛MACE+需要住院治疗的不稳定型心绞痛MACE+需要住院治疗的不稳定型心绞痛MACEEXAMINE研究纳入心血管事件风险最高的患者2012年FDA制定指南,介绍强化型临床试验设计强化策略分为三大类:降低异质性策略(Strategies

to

decrease

heterogeneity)预后强化策略(Prognostic

enri entstrategies)选择更有可能导致终点事件发生或发展的患者，有利于增强组间的绝对差异强化策略(Predictive

enri ent

strategies)EXAMINE采用很强的强化型设计：采用预后强化策略（随机分组前15-90天内发生急性冠脉综合症）如果未得到很好的控制，患者极有可能再发生CV事件ACS患者究竟有多高危？伴发ACS患者 率高这是一项针对62036*名发生ACS的患者中存在示 伴发ACS患者的 率很高，30天的亚组人群进行的分析，研究显率高达6.4%，一年 率高达11.2%。*62036名ACS患者中包括46577名ST段抬高心梗（STEMI）患者和15459名不稳定心绞痛/非ST段抬高的心梗（UA/NSTEMI）患者；这些人群中有10613是存在

的人群。5.4%2.1%1.1%8.5%3.1%8.1%7.2%13.2%30天

率：伴ACS患者平均 率

6.4%伴STEMI患者平均 率8.5%伴UA/NSTEMI患者平均 率2.1%1年

率：伴ACS患者平均 率

11.2%伴STEMI患者平均 率13.2%伴UA/NSTEMI患者平均 率7.2%EXAMINE研究整个研究随访期间，两组的患者均可以接受根据诊疗指南所规定的T2DM及CVD的标准治疗方案。标准治疗+安慰剂N=5380EXAMINE研究是针对阿格列汀开展的心血管结局研究；共入选了5380名在近15-90天内发生或急性冠脉综合症的2型患者，随机分配到阿格列汀或安慰剂治疗组，中位随访了18个月，以评估阿格列汀治疗的心血管安全性。主要入选标准标准治疗+阿格列汀6.25-25mg/d成年的2型患者；经降糖药物治疗(除外DPP-4i及GLP-1RA)，血糖仍控制不佳*；15-90天内发生ACS(急性心梗和因不稳定心绞痛住院)；中位18个月主要研究终点：包含心血管

，非致死性心梗或非致死性卒中在内的复合终点。*血糖控制不佳：口服药治疗，HbA1c

6.5-11.0%；胰岛素治疗，HbA1c

7.0-10.0%；和

（N=853）、南美和墨西哥（N=1393）东欧和非洲（N=1508）西欧，澳大利亚，新西兰，中东（N=616）亚洲/太平洋（N=1010）研究纳入人群广泛参与研究区域(N=5380)15.9%25.9%28.0%11.4%18.8%患者基线特征阿格列汀（n=2701）安慰剂（n=2679）平均

—年61.061.0≥65岁—n(%)973（36.0）934（34.9）患者—n(%)1828(67.7)1823(68.0)平均

病程—年7.17.3HbA1c—%8.0±1.18.0±1.1平均体重—kg80.280.0平均BMI—kg/m228.728.7ACS情况—n(%)心肌梗塞2084（77.2）2068（77.2）不稳定心绞痛引起的住院609（22.5）605（22.6）数据缺失8（0.3）6（0.2）平均发生ACS至随机的间隔天数4446患者基线治疗情况阿格列汀安慰剂(N=2701)(N=2679)降糖药物治疗基线水平,No.(%)所有药物治疗2676

(99)2649

(99)二甲双胍1757

(65)1805

(67)磺脲类1266

(47)1237

(46)噻唑烷二酮类67

(3)64

(2)胰岛素793

(29)812

(30)心血管药物治疗基线水平,No.(%)抗血小板治疗2630

(97)2602

(97)阿司匹林2448

(91)2433

(91)噻吩并吡啶2155

(80)2165

(81)他汀类2446

(91)2420

(90)β受体阻滞剂2208

(82)2203

(82)肾素-血管紧张素系统阻断剂2201

(82)2210

(83)阿格列汀不增加主要心血管不良事件风险风险比,0.96

(单侧重复上限,1.16)事件(%)安慰剂:316(11.8)阿格列汀:305(11.3)*

α=0.01MACE的累积发生率(%)安慰剂阿格列汀0612182430（月）24181260安慰剂(n):26792299286阿格列汀(n):27012316296*

α：检验的统计意义水平，通常为0.05或0.01主要心血管不良事件MACE(CV ,

非致死性心梗,

非致死性卒中)的发生率阿格列汀不增加主要心血管不良事件风险*

99%单侧区间,非劣效性（p<0.001

）阿格列汀(N=2701)安慰剂(N=2679)阿格列汀组风险比(95%

CI)MACE:

CV

,非致死性心梗,或非致死性卒中,No.(%)305

(11.3)316

(11.8)0.96(≤1.16)*CV89

(3.3)111

(4.1)0.79(0.60,

1.04)非致死性心梗187

(6.9)173

(6.5)1.08(0.88,

1.33)非致死性卒中29

(1.1)32

(1.2)0.91(0.55,

1.50)、非致死性心梗、非致死性卒中和需行紧急血运重建的不次要终点：扩展的MACE事件（CV稳定性心绞痛的复合终点）24181260阿格列汀不增加次要终点事件风险次要终点*的累积发生率(%)0612182430（月）风险比,0.95(*单侧重复CI上限,1.14)事件(%)安慰剂:359(13.4)阿格列汀:344(12.7)*

α=0.01安慰剂阿格列汀安慰剂(n):26792275278阿格列汀(n):27012297287CV的累积发生率（%）241812600612182430月安慰剂阿格列汀风险比0.85（95%CI

0.66-1.10）事件，No.（%）安慰剂：130（4.9）阿格列汀：112（4.1）CV#全因*主要探索性终点包括CV#CV

包括主要终点事件和全因和非致死性主要终点事件后的阿格列汀不增加主要探索性终点*事件风险24181260全的因累积发生率（%）0612182430月阿格列汀风险比0.88（95%CI

0.71-1.09）事件，No.（%）安慰剂：173（6.5）阿格列汀：153（5.7）安慰剂安慰剂(n):26792384324阿格列汀(n):2701240220231504894320267923843242701240120231504894320EXAMINE研究心衰亚组患者的基线特征特征有心衰病史无心衰病史阿格列汀（n=771）安慰剂（n=762）阿格列汀（n=1930）安慰剂（n=1917）归为ACS的事件心梗536（69.5）555（72.8）1548（80.2）1513（78.9）不稳定性心绞痛234（30.4）203（26.6）375（19.4）402（21.0）ACS后至随机化的时间中位天数47.048.042.044.0充血性心力衰竭NYHA，N（%）NYHA

I174（22.6）157（20.6）00NYHA

II424（55.0）441（57.9）00NYHA

III148（19.2）136（17.8）00NYHA

IV10（1.3）10（1.3）00基线BNP中位数pg/ml1201116667基于心衰病史的亚组分析不增加主要MACE终点的风险特征有心衰病史无心衰病史阿格列汀（n=771）安慰剂（n=762）阿格列汀（n=1930）安慰剂（n=1917）发生主要终点*的患者N（%）123（16.0）131（17.2%）182（9.4）185（9.7）心血管43（5.6）59（7.7）46（2.4）52（2.7）非致死性心梗69（8.9）66（8.7）118（6.1）107（5.6）非致死性卒中11（1.4）6（0.8）18（0.9）26（1.4）风险比（阿格列汀比安慰剂）0.940.9795%

CI0.74,1.200.79,1.19P值0.6220.772*主要终点：心血管、非致死性心梗、非致死性卒中阿格列汀不增加包含心衰的探索性MACE终点发生风险阿格列汀(n=2701)N（%）安慰剂(n=2679)N（%）HR（95%

CI）P值探索性复合终点*：433（16.0）441（16.5）0.98（0.86,1.12）0.728全因106（3.9）131（4.9）0.80（0.62,1.03）0.081非致死性心梗171（6.3）155（5.8）1.10（0.88,1.37）0.393非致死性卒中28（1.0）29（1.1）0.97（0.58,1.62）0.898因不稳定心绞痛行急性冠脉重建43（1.6）47（1.8）0.90（0.60,1.37）0.632心衰住院#85（3.1）79（2.9）1.07（0.79,1.46）0.657*探索性复合终点：首次出现全因 ，非致死性心梗，非致死性卒中，因不稳定性心绞痛进行急性血运重建和心衰住院#心衰住院：入院或因心衰体征以及服用注射利尿剂、强心剂、扩血管治疗 观察超过12小时，或心衰透析治疗，以及机械性或外科干预（包括心脏移植）事后分析，阿格列汀不增加心血管及心衰住院风险所有患者阿格列汀(n=2701)安慰剂(n=2679)心血管

和心衰住院201（7.4）201（7.5）心血管

N（%）112（4.1）130（4.9）心衰住院N（%）106（3.9）89（3.3）复合事件

比（心血管和心衰住院）1.0095%

CI0.82，1.21P值0.976阿格列汀持久改善HbA1c，且低血糖风险低8.00%7.00%6.00%5.00%4.00%3.00%2.00%1.00%0.00%低血糖严重低血糖安慰剂（N=2679）阿格列汀（N=2701）P=0.746.50%6.70%P=0.860.60%0.70%发生时间的患者比例HbA1c较基线水平改变（%）基线HbA1c水平：8.03%较安慰剂-0.36P＜0.0010

3

6

9

12

16

20

24

28

32

36安慰剂（N=2679）阿格列汀（N=2701）210-1-2阿格列汀不增加胰腺炎、、肝损伤等风险特别关注的不良事件阿格列汀(N=2701)安慰剂(N=2679)P值患者,数目(%)急性胰腺炎12

(0.4)8

(0.3)0.50慢性胰腺炎5

(0.2)4

(0.1)1.00神经性水肿17

(0.6)13

(0.5)0.5855

(2.0)51

(1.9)0.77胰00-肾脏透析24

(0.9)22

(0.8)0.88丙氨酸转氨酶超过正常值上限3倍64(2.4)46

(1.7)0.10天冬氨酸转氨酶超过正常值上限3倍48

(1.8)43

(1.6)0.67阿格列汀对肾功能无明显影响*eGFR：肾小球滤过率eGFR*自基线变化阿格列汀安慰剂eGFR

>

90ml/min（肾功能正常）N=399N=440-6.7-4.5eGFR

<

90

and

>60

ml/min（轻度肾功能不全）N=1530N=14460.61.0eGFR

<

60

and

>30

ml/min（中度肾功能不全）N

=

694N

=

7141.12.1eGFR

<

30ml/min（重度肾功能不全）N

=

78N

=

790.21.6三个DPP-4抑制剂的心血管结局研究对比SAVOR-TIMI

53研究EXAMINE研究TECOS研究治疗组沙格列汀vs安慰剂（现有降糖方案基础上加用）阿格列汀vs安慰剂（现有降糖方案基础上加用）西格列汀vs安慰剂（现有降糖方案基础上加用）主要入组标准CVD史（≥40岁，冠状动脉、脑血管或外周血管动脉粥样硬化相关的临 件）或伴有多重CV （男性≥55岁，女性≥60岁，至少有血脂异常、高血压和吸烟其中一项

）随机化前15-90天内发生急性冠脉综合征（ACS）CVD史（包括主要冠状动脉疾病、缺血性脑血管疾病或外周动脉硬

化疾病）基线（岁）65.161.065.4基线病程（年）10.37.111.6基线HbA1c（%）8.0±1.48.0±1.17.2±0.5研究结果沙格列汀不增加主要终点事件发生率，增加心衰住院风险阿格列汀不增加主要终点事件发生率，不增加心衰住院风险西格列汀不增加主要终点事件发生率，不增加心衰住院风险小

结EXAMINE研究已经证实即使在患有急性冠脉综合征的2型糖尿病患者中，阿格列汀长期治疗也不会增加主要心血管事件的风险，具有极好的心血管安全性。疑问：DPP-4i治疗是否能带来心血管获益呢？与众不同的心血管结局研究12

浅谈阿格列汀的潜在心血管保护近期

的 病例对照研究带来新的启示这是一项基于全民健康保险研究资料库(NHIRD)而进行的病例对照研究，筛选了该数据库中从2000年1月至2012年12月因初次急性心梗而住院的患者，共186,112例，其中有72,924是患者，经过倾向性评分匹配后，分为使用DPP-4抑制剂组和使用其他降糖药物的对照组。数据库病例筛选流程图所有患者N=186,326AMI患者N=186,112入选标准;2000-2012年因急性心梗入院(ICD:

410-410.92)排除标准;1.既往MI；2.3.≤18或≥120岁待定AMI不伴

(N=113,118)AMI伴(N=72,924)未使用DPP-4i(N=70,207)使用DPP-4i(N=2,717)经倾向性评分1:1( ，年

龄，合并症，AMI

，PCI)未使用DPP-4i(N=2,672)使用DPP-4i(N=2,672)两组患者的基线特征*在药物使用方面，DPP-4抑制剂组患者使用的降糖药及心血管药物(P<0.05)女性<6565≤

<75≥75合并症高血压血脂紊乱外周血管疾病心衰终末期肾病COPD脑血管事件手术经皮冠脉介入冠状动脉旁路搭桥术主动脉内球囊反搏基线特征对照组(N=2672)DPP-4I(N=2672)P值患者DPP-4抑制剂治疗可以提高初发急性心梗的的长期生存率伴AMI患者的生存曲线DPP-4i非DPP-4i生存率(%)时间(年)患者数非DPP-4i26721884942405DPP-4i267220711038424DPP-4抑制剂可通过多种机制发挥抗动脉粥样硬化作用被DPP-4酶降解↓抑制DPP-4酶？？无活性的多肽DPP-4抑制剂心血管保护GIP：胃抑肽；GLP-1：胰高血糖素样肽-1；NO：一氧化氮；cAMP：环磷酸腺苷；PKA：cAMP依赖性蛋白激酶；SDF-1α：基质细胞衍生因子-1α肠促胰素（GLP-1和GIP）GLP-1SDF-1cαP物质其它DPP-4底物GLP-1受体非依赖祖细胞募集血管生成内皮NO作用于心脏/血管的因子GLP-1受体依赖胰岛素↑

胰高血糖素↓心血管保护舒张血管cAMP/PKA通路高血糖↓（餐后血脂↓）心血管保护舒张血管NO/cGMP通路基础研究进一步证实阿格列汀具有抗动脉粥样硬化作用NV：正常饲料+安慰剂

ND：正常饲料+阿格列汀

HV：高脂饲料+安慰剂

HD：高脂饲料+阿格列汀DPP-4抑制剂阿格列汀可以显著降低动脉粥样硬化斑块面积700006000050000**p<0.01

vs

NV40000

##p<0.01

vsHV^^p<0.01

vsNV30000

每组7-10只100000NV

ND

HV

HD一项动物实验：雄性低密度脂蛋白受体缺陷小鼠进行4周的高脂或正常饲养后，随机接受溶剂或阿格列汀治疗（40mg/kg/d）,12周评估阿格列汀对动脉粥样硬化的影响20000Atherosclerotic

area

(μm2)**^^##另外， 研究显示阿格列汀通过GLP-1受体依赖和非依赖途径明显减少心肌梗死灶的比例8个实验组的左室高危区域的比例相似B左室高危区域的比例(%)0204060高危区域的梗死灶比例(%)020406080*

P

<

0

.

0

5

*

*

*

*

*

*

*

*

CControl：对照组；

Alogliptin-L：2mg/kg/dAlogliptin-H：20mg/kg/dExendin(9-39)：

GLP-1受体阻断剂

Exendin(9-39)-L：

5μg/kgExendin(9-39)-H：50μg/kgL-NAME：一氧化氮合酶抑制剂ControlAlogliptin-LAlogliptin-HAlogliptin-H+

Alogliptin-H+

Alogliptin-H+exendin(9-39)-L

exendin(9-39)-H

L-NAMEexendin(9-39)L-NAME一项动物研究，将76例兔子饲养7天，给予安慰剂或不同的药物治疗，之后进行冠脉结扎30min后再进行血流灌注，观察2天后进行活检。AControlL-NAMEExenatide(9-36)Alogliptin-H-l-NAMEAlogliptin-H-Exenatide(9-39)-HAlogliptin-HExenatide(9-39)-LAlogliptin-HAlogliptin-LControlL-NAMEExenatide(9-36)Alogliptin-H-l-NAMEAlogliptin-H-Exenatide(9-39)-HAlogliptin-HExenatide(9-39)-LAlogliptin-HAlogliptin-L阿格列汀可以显著的改善心肌间质纤维化间质纤维化A：对照组CONB：C：模型组DM模型经阿格列汀治疗组DM-A模型组**P<0.01vs.对照组

##P<0.01vs.NS无统计学差异一项用来评估阿格列汀对于心肌纤维化影响的动物研究，90只兔子分为对照组，四氧嘧啶诱导的

模型组和经阿格列汀治疗的

模型组，观察8周。SPEAD-A研究：阿格列汀可延缓动脉粥样硬化进程颈动脉内膜中层厚度（IMT）是 患者动脉粥样硬化进展的重要标志SPEAD-A研究纳入341例无

CVD史的T2DM患者，在重复测量的混合效应模型中，对阿格列汀与常规治疗方法进行比较结果显示：阿格列汀明显延缓受试者颈动脉IMT进展SPEAD-A研究设计SPEAD-A研究是一项前瞻性、随机、开放、盲法终点、多中心、平行对照研究，纳入 11个临床中心的341例无CVD史的门诊T2DM患者研究目的探究阿格列汀对T2DM患者颈动脉粥样硬化进展的影响主要终点利用颈动脉超声检测：颈动脉平均IMT较基线变化情况颈动脉最大IMT较基线变化情况常规