2022年医学专题-农药合成

农药(nóngyào)合成田宏哲第一页，共五十五页。第一章绪论(xùlùn)农药：主要用来防治危害农林牧业的有害生物（害虫、害螨、线虫(xiànchónɡ)、病原菌、杂草及鼠类），及调节植物生长的化学药品。通常也把改善有效成分物理或化学性状的各类助剂也包含其内。第二页，共五十五页。1.从化学结构看农药(nóngyào)的发展公元前9世纪古希腊：硫磺熏蒸(S)古罗马：砷杀虫(As)16世纪：烟碱防治橡皮虫1867年：亚砷酸铜[Cu3(AsO3)2]，防控科罗拉多甲虫，第一个立法农药1885年：波尔多液（CaO+CuSO4）19世纪末~20世纪初：石硫合剂(CaO+S)1913年：有机汞做种子处理剂(RHgX)1932年：二硝基邻甲苯酚(běnfēn)用做除草剂1934年：福美双广谱杀菌剂

第三页，共五十五页。1942年:DDT1942年：2,4-D1944年：对硫磷第四页，共五十五页。1955~1960年：三氮苯类除草剂1960~1965年：取代(qǔdài)苯类敌草腈、氟乐灵、溴苯腈等第五页，共五十五页。1968年：苯并咪唑类杀菌剂1965~1970年：草甘膦20世纪(shìjì)70年代：拟除虫菊酯类杀虫剂第六页，共五十五页。农药结构从无机到有机从天然到人工(réngōng)种类繁多品种丰富用途多样第七页，共五十五页。农药(nóngyào)中绝大部分品种为有机化合物，所以农药(nóngyào)合成主要为有机合成。什么(shénme)是有机合成？第八页，共五十五页。无机(wújī)农药的特点无机农药:由天然矿物原料加工制成的农药。如：砷酸钙、砷酸铅、硫酸铜、磷化铝、波尔多液、石灰硫黄合剂等。主要(zhǔyào)成分为无机化学物质，农药作用单一、品种少、药效低、且容易发生药害，大部分已被有机农药取代。第九页，共五十五页。有机合成(yǒujīhéchéng)有机合成：一般指通过一系列有机反应，将一些易得的、廉价的原料制备成新的、较为复杂的、更有价值的有机化合物的过程。而由较复杂的有机物降解(jiànɡjiě)为结构相对简单的有机物的过程也属此列。第十页，共五十五页。有机合成(yǒujīhéchéng)的任务制备有机物，特别是具有特殊功能、特殊药效的新化合物；对天然药物的结构验证、改造或结构修饰；理论(lǐlùn)研究第十一页，共五十五页。农药(nóngyào)合成的任务运用以化学为基础的有机化学的理论及技术(jìshù)，研究农药设计和合成的原理及方法，不断研制出高效、低毒、低残留的农药，并找到各种农药的最佳合成路线及方法，以达到降低成本、提高生产效益、减少三废的目的。第十二页，共五十五页。化学合成农药(nóngyào)化学合成的农药结构复杂、品种繁多（目前国内常用的约300多种以上，国际注册的品种千余种以上，且每年在逐步增加），生产量大，是目前农药应用的主体。应用范围广、很多品种的药效高，而且原料来源广（主要为石油化工产品(chǎnpǐn)），资源丰富。第十三页，共五十五页。化学合成农药(nóngyào)的发展阶段20世纪50年代中期以前：开创期；20世纪50年代末---60年代末期：发展期；20世纪70年代---至今：高速发展期。现阶段农药合成的特点：1）高药效:降低使用量，减少对环境的污染及治理负担2）环境要求日益提高，农药管理(guǎnlǐ)及登记越来越严格，新品种发展速度降低，因毒性或残留等原因部分老品种禁用。第十四页，共五十五页。农药对环境污染：内分泌干扰（EDCs）的干扰功能(gōngnéng)分类EDCs①雌激素干扰(gānrǎo)物③雄激素干扰(gānrǎo)物②甲状腺干扰物⑤胰岛素干扰物④糖皮质激素干扰物⑥肾上腺皮质激素干扰物

……第十五页，共五十五页。按照对EDCs的认识程度(chéngdù)分类引自IllinoisEPAEndocrineDiruptorStrategy,1997第十六页，共五十五页。天然激素化合物：如植物(zhíwù)激素大豆异黄酮

药物如类固醇类、己烯雌酚、避孕药等。工农业用原料、产品及排放(páifànɡ)的废弃物工业原料：如某些溶剂（如壬基酚）、增塑剂农用物资：如某些杀虫剂、除草剂、塑料薄膜生活用品：如塑料、油漆、室内杀虫剂医用塑料器具：如塑料输液器汽车尾气、垃圾焚烧环境(huánjìng)中EDCs的来源第十七页，共五十五页。

暴露途径：呼吸道、消化道、皮肤(pífū)、血液（如输液、透析）暴露(bàolù)水平：多种EDCs的暴露，水平难以确定人群(rénqún)EDCs暴露

蓄积效应：多数EDCs能蓄积在体内脂肪组织，而且在应激、妊娠及营养不良时释放出来进入血液生物富集：多数EDCs沿食物链富集，如DDT浓度在各营养级间呈几何级数增长第十八页，共五十五页。发育(fāyù)异常生殖(shēngzhí)障碍出生(chūshēng)缺陷某些癌症……EDCs的有害效应第十九页，共五十五页。EDCs对动物(dòngwù)的有害效应Missinglimbs第二十页，共五十五页。Theyhaveextralimbs第二十一页，共五十五页。Missingeyes第二十二页，共五十五页。有机氯农药与儿童期肿瘤(zhǒngliú)的关系机制：父母于孕前或孕期暴露于有机氯农药(nóngyào)，而导致父母生殖细胞变性、遗传物质改变或在激素和免疫功能方面改变，从而导致儿童期内分泌相关肿瘤发生。人群研究1970年~1996年有关使用有机氯杀虫剂与儿童期肿瘤的关系的研究提示：经常性的职业暴露和家庭使用杀虫剂与儿童期的白血病和脑瘤有关，其他相关的肿瘤有Wilm’s肿瘤，Ewing’s肿瘤和生殖细胞肿瘤。第二十三页，共五十五页。化学合成农药(nóngyào)发展趋势新品种的发展，尤其(yóuqí)是具有特异性能的新品种；提高合成农药的质量，由低纯度的粗制品向精细化工品发展；更新筛选方法，提高新化合物的命中率，“生物农药”，“环境和谐农药”发展。第二十四页，共五十五页。有机氯杀虫剂的问世(wènshì)有机合成农药出现的一个重要标志是缪勒（P.Müller)于1939年发现了人工合成的有机氯杀虫剂滴滴涕，具有优异(yōuyì)的广谱杀虫作用：英国的法拉第（M.Faraday)于1925年首次合成了六六六，但在1945年（英国）和1942年（法国(fǎɡuó)）才相继发现其具有杀虫活性。第二十五页，共五十五页。有机磷杀虫剂的出现(chūxiàn)20世纪40年代(niándài)初，出现了另一类重要的杀虫剂：有机磷杀虫剂，由德国拜耳公司（Bayer）施拉德研究小组开发。1943年第一个商品化的有机磷杀虫剂特普（TEPP）投入市场，用于农业害虫防治。第二十六页，共五十五页。有机磷杀虫剂是我国应用最广的杀虫剂，品种繁多，性能(xìngnéng)也差别很大；杀虫谱宽：可防治多种农林害虫，也可防治卫生害虫，及家畜、寄生虫；杀虫方式多样化：大多数具有触杀和胃毒作用，有些具有内吸或渗透作用，个别具有熏蒸作用。杀虫机理是抑制害虫体内的胆碱酯酶活性，破坏神经系统的传导，引起神经系统中毒症状，导致死亡。缺点(quēdiǎn)：对环境危害大，残留时间长。部分品种已被禁用。第二十七页，共五十五页。我国农药(nóngyào)领域的发展概况从无到有从仿制到创制(chuàngzhì)从跟踪到自主创新第二十八页，共五十五页。2.农药合成(héchéng)概述2.1概念：是利用化学方法将单质、简单的无机物或有机物制备成具有农药功能的物质的过程(guòchéng)。

农药合成包括两个领域：

原药的工业生产和新农药的开发。第二十九页，共五十五页。2.2先导(xiāndǎo)化合物（Leadcompound）2.2.1概念：是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有(jùyǒu)某种农药活性的新化合物，一般具有(jùyǒu)新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的农药品种。第三十页，共五十五页。（1）经验筛选：创制农药的基本方法，能发现结构新颖和作用(zuòyòng)机制独特的农药。（2）类推合成：me-toomolecules,成功率高，省力。（3）天然产物模型：成功率较高，但大多结构复杂，合成困难很大。（4）生物合理设计：针对某一生化过程中的关键靶标合理设计其抑制剂。2.2.2先导(xiāndǎo)化合物的发现途径第三十一页，共五十五页。经验(jīngyàn)筛选敌草隆敌草腈无除草(chúcǎo)活性灭幼脲除虫脲特异(tèyì)杀虫活性第三十二页，共五十五页。类同(lèitónɡ)合成氯磺隆甲磺隆豆磺隆嘧磺隆单嘧磺隆第三十三页，共五十五页。天然(tiānrán)产物模型毒扁豆碱氨基甲酸酯类杀虫剂沙蚕(shācán)毒素杀螟丹杀虫双第三十四页，共五十五页。除虫菊素Ⅰ氯氰菊酯溴氰菊酯烟碱(yānjiǎn)吡虫啉第三十五页，共五十五页。第三十六页，共五十五页。2.3小试(xiǎoshì)研究（1）选择合成路线(lùxiàn):原料来源设备条件能源消耗反应收率成本核算第三十七页，共五十五页。（2）合成条件优化:原料配比投料顺序催化种类物料(wùliào)浓度反应温度反应压力第三十八页，共五十五页。（3）测定和合成有关的理化数据(shùjù)：热量、黏度（4）制定原料、中间体、产品的分析方法（5）进行物料能量衡算，初步评价其经济效益（6）提供样品，进行田间药效试验和安全性评价第三十九页，共五十五页。2.4中试(zhōnɡshì)研究（1）验证小试研究结果（2）建立一定规模的中试试验装置：考验工艺流程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平衡、热量平衡及制定过程控制方案。（3）主要设备材质选择和设备选型（4）较长周期稳定和连续运转(yùnzhuǎn)（5）三废治理方案（6）原材料、中间体及产品分析方法和建立产品质量标准（7）产品应用研究（8）中试技术及中间评价（9）基础设计与最终评价第四十页，共五十五页。小试(xiǎoshì)研究中试(zhōnɡshì)试验基础(jīchǔ)设计概念设计基础研究工业规模过程控制新农药研究开发过程第四十一页，共五十五页。第四十二页，共五十五页。第四十三页，共五十五页。第四十四页，共五十五页。第四十五页，共五十五页。第四十六页，共五十五页。第四十七页，共五十五页。第四十八页，共五十五页。第四十九页，共五十五页。第五十页，共五十五页。第五十一页，共五十五页。第五十二页，共五十五页。第五十三页，共五十