生殖与免疫课件

生殖与免疫《现代生殖免疫学》林其德主编，人民卫生出版社出版200612前面我们讲了一下机体自身免疫性疾病的几个典型的例子，它们的发病原因均是由于机体的免疫系统对自身的成分产生免疫攻击所造成的。这往往引起严重的后果。虽然人们现在已经知道了它们的发病机制，却还没有办法来进行根治。下面我们再来看一下另外一种现象，即生殖的免疫耐受，一种理论上本应该被免疫系统攻击，实际却能够很好诱导免疫耐受的外来抗原——胎儿及附属物。人或动物在妊娠期间，其体内的胎儿的遗传物质有一半是来自父系，如果是胚胎移植的胎儿，则胎儿的所有遗传物质都不是自身的。按照经典的免疫学理论，由父系基因所决定的同种抗原（alloantigen）对母体来说显然是异物，胎儿将受到母体免疫系统的攻击，使胎儿难以存活。事实上绝大部分胎儿能在母体子宫内正常发育至分娩。而小部分却常常引起习惯性流产等异常疾病。那么，母体如何在妊娠过程中不排斥胎儿？目前许多现代医学手段如细胞及器官移植，组织修复等面临的一个瓶颈问题就是如何克服移植与受体的免疫排斥反应。如果能够克服这一反应，将会极大的提高目前疾病的治愈率。另外一个问题就是如果自身的免疫功能失调，则可以造成自身免疫性疾病，目前这类疾病还无法根治。在研究前述的一些问题的时候，妊娠的免疫耐受是一个极好的实验模型。目前已经证明母体在妊娠过程中,相互之间发生了细胞交换的过程,而且,这些交换好的细胞在对方体内能长期存活,并参与机体的重建和修复在实践中还观察到这样几种有趣的现象：妊娠妇女免疫系统能特异性耐受父源性肿瘤细胞的植入。自身免疫性疾病的病情在妊娠时能得到改善，经常在分娩后又可再次加重。异位妊娠的存在（也就是不在子宫内的妊娠）妊娠期(人）与胎儿（局部）连接示意图随着研究的不断深入，越来越多的T细胞亚群被发现同时，随着研究的深入，这些细胞的免疫学功能和相互作用也逐渐被揭示，比如血小板、红细胞等骨髓血液组织多能干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布机体免疫耐受产生的机制胸腺作为机体免疫中枢器官，在免疫反应和免疫耐受中起重要作用，在耐受中的主要作用是：自身反应性T细胞被删除，胸腺还表达AIRE(autoimmuneregulator)gene，使其外周的组织和时间特异性基因可以在胸腺表达，从而还可以使胸腺对外周的抗原产生耐受。同时，胸腺还产生调节性T细胞，特异性抑制自身反应性T细胞和B细胞的作用。目前，对这一问题的传统的解释是：母胎间存在生理解剖屏障；胚胎组织表面不存在经典主要组织相溶性抗原复合物(MHC)-Ⅰ类；免疫抑制因子的存在等；外周血出现抗淋巴细胞抗体、封闭抗体、血清抑制因子，以及出现T细胞亚群变化近年来的研究表明．一批具有调节功能的T细胞亚群在特异性免疫抑制作用中起着重要作用,统称为调节性T细胞。Treg细胞主要由几类T细胞亚群组成。如Th3细胞、Tr1细胞、CD8+Treg、调节性NK、无能细胞以及CD4+CD25

+Treg细胞等。下面来着重讲一下CD4+CD25+Treg细胞CD4+CD25+Treg细胞的来源

在胸腺内CD4+CD25+Treg细胞的选择是由CD4+T细胞的TCR与胸腺内皮细胞递呈的外周自身肽间高亲和力的反应所介导，CD4+T细胞被“部分活化”．从而表达CD25分子（注：CD25即IL一2受体的α链），发育成具有免疫抑制功能的CD4+CDTreg细胞。目前研究也表明胸腺并不是CD4+CD25+Treg细胞的唯一发育部位，CD4+CD25+Treg细胞也可由外周CD4+CD25+T前体细胞分化而来．并且这种分化途径可能与天然CD4+CD25+Treg细胞不同这二种来源的T细胞我们分别称为天然型Treg和诱导型Treg。但是这也还存在一定的不确定因素，比如说诱导型的Treg也有可能是胸腺产生，只是其CD25是经外周抗原诱导表达而已。CD4+CD25+Treg约占总占CD4+T细胞的比例为5－10％左右。另一个细胞表明标志是FOXP3.FOXP3基因敲除的小鼠表现出多个器官出现自身免疫。另外，前述的AIRE基因敲除也出现自身免疫。如果FOXP3和AIRE同时敲除，则病变更为明显。Treg细胞在妊娠中免疫耐受的作用证据在正常妊娠小鼠中去掉Treg能够导致流产。在Treg缺乏小鼠中过继性转移Treg能够阻止流产。在妊娠时发现Treg数量显著增加。在妊娠末期时，发现调节性T细胞数量显著下降。在流产模型中，调节性T细胞的数量显著小于非流产模型。其它起作用的母胎免疫耐受的机制1吲哚胺2，3加双氧酶（IDO）能够抑制母胎之间的免疫反应

IDO介导的抑制T细胞的分子机制包括：通过对色氨酸的清除或产生毒性代谢产物直接影响T细胞；或通过改变抗原呈递细胞和调节性T细胞的功能间接影响T细胞。CD4+CD25+Treg能上调IDO在抗原提呈细胞中的表达，从而在诱导耐受和维持同种异基因的妊娠方面可能起着重要作用2Fas及其配体胎盘的细胞滋养层、蜕膜和合体滋养层细胞均发现有FasL的表达。滋养层细胞表达FasL可通过诱导母体免疫细胞的凋亡而建立母胎耐受，抗FasL的抗体可减少这些细胞的凋亡3HLA—G是非经典I类主要组织相容性复合物，其可能对位于母胎界面上的CD8+的同种异体反应性T淋巴细胞具有局部清除作用，这种清除作用可以使母体CD8+T淋巴细胞对含有同种异体移植抗原的胎儿产生耐受。其次高表达HLA—G还可以抑制NK细胞的杀伤作用，目前，这一种解释也还存在一定的矛盾，比如说，胎儿能够在母体子宫内存活、发育至分娩，（目前的调节性T细胞等新的发现可以解释这一现象）但是，如果将胎儿的移植物移植到母体的其它部位，结果这些移植物并不能存活。但是胎儿却不会受到影响。也就是说母体可以排斥胎儿的组织，却不会排斥完整的胎儿和胎盘。与这一现象有相互矛盾的是：母体内存在有相当数量的胎儿细胞。而这些胎儿细胞可以在母体内存活，并且可以存活长达数十年时间。联系到前面所讲到的，妊娠母鼠可以耐受父系的肿瘤，在这里我们可以作一个这样的假设：妊娠期间，可以耐受分化比较低的胎儿细胞。目前也有较多的可利用资料显示，比如说，肿瘤细胞是分化较低的，母体内的胎儿细胞具有很多祖细胞，它们可以进入母体的多种器官和组织，并参与母体器官和组织的再生和修复，现在也有人开始研究利用