交叉污染和共用设施清洁限度指南问答

EMA-2023inproduction and‘Guideline onsettinghealth-based exposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferent2023年4月30inproduction and‘Guideline onsettinghealth-based exposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities’69430/2023)基于风险防止药品生产中穿插污染以及“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于安康的暴露限设定指南”实施问答》文件。该文件为的最终版。有关该问答文件的解读如下：有关该问答文件的解读如下：删除了使用 1/1000删除了使用 1/1000最低治疗剂量和 10ppm法来建立清洁验证限度。删除了高危害产品和其它产品之间的区分全部药品均应建立基于安康的暴露限度〔HBEL=PDE删除了高危害产品和其它产品之间的区分全部药品均应建立基于安康的暴露限度〔HBEL=PDE〕，并定期重评估。该文件供给了一个不同 PDE值对应的风险水平的模型，以帮助企业针对不同水平的PDE值建立相应的风险把握措施PDE值<10µg/代表了高风险，PDEPDE值<10µg/代表了高风险，PDE值>10000µg/天为最低。PDE应由具备足够专业学问并具有毒理学 /药学阅历、生疏药物并具备基于安康暴露限确定阅历如职业暴露水平〔OEL〕或PDE的人员来确定。假设使用第三方来确定 HBEL〔PDE则应在开头工作前签订合同。托付生产时，要么将全面的托付生产时，要么将全面的HBEL评估给受托方，要么供给数据使得受托方可以实施 HBEL评估。得受托方可以实施 HBEL评估。可以考虑依据清洁工艺力气设置戒备限。每次更换产品时均应对残留进展检验，除非通过稳健的书面质量风险治理〔QRM〕流程进展论证。论证时考虑以下几点：清洁过程的可重 复性、产品构成的危害、是否可以依靠目视检查来确定设备的清洁程度能否符合 HBEL规定的残留限度人工清洗通常不如自动清洗重复性好生产商应建立可见残留的限度水平对清洁残留进展目视检查时，应考虑现场的照明条件和观看距离。目视检查应包括全部可能留有污染的产品接触外表，包括拆卸设备进入检查复性、产品构成的危害、是否可以依靠目视检查来确定设备的清洁程度能否符合 HBEL规定的残留限度人工清洗通常不如自动清洗重复性好生产商应建立可见残留的限度水平对清洁残留进展目视检查时，应考虑现场的照明条件和观看距离。目视检查应包括全部可能留有污染的产品接触外表，包括拆卸设备进入检查/或使用工具〔例如镜子，光源，内窥镜〕检查不行见区域的表面对于非产品接触外表，但可能在将来掉落或转移至后续批次的，也应进展检查。生产商不能只是将一般产品与其它类型产品分隔作为处理患者风险和动物安全的手段。尽管此方法可以防止其它级别产品的污染，但它并未解决同一级别产品中穿插污染的可能性。LD50生产商不能只是将一般产品与其它类型产品分隔作为处理患者风险和动物安全的手段。尽管此方法可以防止其它级别产品的污染，但它并未解决同一级别产品中穿插污染的可能性。LD50缺乏以用作确定药品的 HBEL。假设无法确定一个 PDE值，或者是数据不能支持生产商使用共用设备，则杀外寄生虫剂应在专用设备中生产。兽药：基于安康的暴露限设定指南认为残留限度一般应使用人类兽药：基于安康的暴露限设定指南认为残留限度一般应使用人类PDE来计算。但是，假设某个特别物种有感受性关切〔例如，马对莫能菌素特别敏感，不能使用〕，则在使用PDE来计算。但是，假设某个特别物种有感受性关切〔例如，马对莫能菌素特别敏感，不能使用〕，则在使用HBEL方法评估共用设施/设备中生产的产品时应考虑特定动物毒性学问。 该问答原文翻译如下〔点击文章底部 “阅读原文“猎取全文〕：Q1.Are该问答原文翻译如下〔点击文章底部 “阅读原文“猎取全文〕：Q1.AreHealth-BasedExposureLimits(HBELs)requiredforallmedicinalproducts?是否全部药品都需要基于安康的暴露限度〔HBEL〕？A:Yes,HBELsshouldbeestablishedforallmedicinalproducts.Thetoxicological orpharmacological data,onwhichtheHBELcalculationrelies,requiresperiodicalreassessmentthroughoutaproduct’slifecycle.是的，全部药品都需要建立 HBEL用于计算HBEL的毒理或药理数据需要在药品生命周期中定期评估。Q2.IsQ2.Isthereaframeworkthatcouldbeusedtodefinethesignificance oftheHealth-Based ExposureLimit(HBEL)suchthattherecanbebroadguidanceontheextentofQualityRiskManagement(QRM)andcontrolmeasuresrequired?是否有一个框架定义基于安康的暴露限度〔是否有一个框架定义基于安康的暴露限度〔HBEL〕的重要性，例如一个关于质量风险治理〔QRM〕和相应把握措施的程度的指导？A:A:Firstly, itshould berecognised thathazard varies onacontinuum scalecontinuum scaleandthattherearenofirmcutoffpoints,riskshould becontrolled onaproportionate basis. However, asahighest hazard) presented byproducts andthereshould beacommensurateincreasein the level of controlto preventpotential crosscontamination inashared facility. Actual HBELbroad hypothetical model the following figure could behighest hazard) presented byproducts andthereshould beacommensurateincreasein the level of controlto preventpotential crosscontamination inashared facility. Actual HBELvaluesshouldbeusedinQRMstudiestodetermine theactualcontrolsrequired.首先，应当生疏到危害在连续规模上有所不同，并且没有精准的切首先，应当生疏到危害在连续规模上有所不同，并且没有精准的切点，风险应当按比例把握。但是，作为一个广泛适用的假设模型，可以点，风险应当按比例把握。但是，作为一个广泛适用的假设模型，可以考虑以以下图来呈现产品所呈现的危急程度的增加〔红色为最高危急〕，并且把握级别应当相应增加以防止共享设施中潜在的穿插污染。 在QRM争论中应使用实际的 HBEL值来确定所需的实际把握。Q3.Q3.HowshouldmanufacturersusetheHBELs?生产商如何使用HBEL?A: The role of HBELs in determiningA: The role of HBELs in determiningcleaning limits isexplainedinexplainedinQ&A6.However,thepurposeofgeneratingHBELsgoesbeyondjustificationofcleaninglimits.Q&A6中已解释了 HBEL在确定清洁限度中的作用。然而，产生HBEL的目的远不止计算清洁限度。OncetheOncethehealth-basedassessmenthasbeencompletedandtheHBELconfirmed,thesedatashouldbeusedviaaQualityRiskManagementprocesstodeterminewhatcontrolsneedtobeputsupplemented.ThisQualityRiskManagementprocessshouldbecarriedoutprospectivelyinthecaseofnewequipment/facilitytodeterminewhatcontrolmeasuresarerequired.一旦完成基于安康的评估并确认HBELsupplemented.ThisQualityRiskManagementprocessshouldbecarriedoutprospectivelyinthecaseofnewequipment/facilitytodeterminewhatcontrolmeasuresarerequired.一旦完成基于安康的评估并确认HBEL用这些数据，以确定需要实施哪些把握措施，并评估现有的组织和技术把握措施是否足够或者是否需要补充。在设备/设施的状况下，应前瞻性地开展质量风险治理程序，以确定需要实行哪些把握措施。性地开展质量风险治理程序，以确定需要实行哪些把握措施。It is expected that for products which present a higherIt is expected that for products which present a higherpotentialharmtopatients/animals,moreelaborateorganisationalandtechnicalcontrolmeasureswillberequired.UsingastructuredQualityRiskManagementprocess,manufacturers shouldmanufacturers shouldconsidertherisksofcrosscontaminationdowndowntotheestablished levelfromtheHBEL.DuringtheQRMstudystudymanufacturersshouldconsiderhoweasilysuchaquantityofcontamination couldoccur,without detection, atbatchandunitdoselevel.估量对于对患者/动物具有较高潜在危害的产品，将需要更详尽的组织和技术把握措施。使用构造化的质量风险治理流程，制造商应将穿插污染的风险降至 HBEL估量对于对患者/动物具有较高潜在危害的产品，将需要更详尽的组织和技术把握措施。使用构造化的质量风险治理流程，制造商应将穿插污染的风险降至 HBEL的既定水平。在 QRM争论期间，制造商应当考虑在批量和单位剂量水平下如何简洁地发生这样的量的污染。ThelevelofdetailintheQRMprocessshouldbecommensuratewiththepotentialharmasindicatedbytheHBEL andtheandthesuitabilityofcontrolmeasuressupportedbypracticalandscience-basedevidence.QRM过程的具体程度应与 HBEL指出的潜在危害以及由实际和科学证据支持的把握措施的适用性相匹配。 Manufacturers shouldManufacturers shouldbemindful thatcrosscontaminationcontrols implemented previously may not adequately assurecontrolofcontrolofthecross-contaminationriskinthecontextoftheHBELapproach.制造商应当留意，原来实施的穿插污染把握措施可能无法充分保证把握HBEL方法中的穿插污染风险。Additional observation ofAdditional observation ofworking practices, investigationandanalysisandanalysismayberequiredtoprovidefullpracticalconfidenceintheeffectivenessofcontrols.可能需要对工作实践进展更多的观看，调查和分析，以对把握措施的有效性供给充分的实际信念。WherecontrolWherecontrolmeasurescannotadequately assurethatthepotentialcontaminationisconsistentlycontrolledtoalevelbelowthat of the HBEL then the productsconcernedshould bemanufacturedindedicatedfacilities.假设把握措施不能充分确保潜在污染始终把握在低于HBEL的水平，那么相关产品应在专用设施中生产。Q4. What competenciesare required假设把握措施不能充分确保潜在污染始终把握在低于HBEL的水平，那么相关产品应在专用设施中生产。Q4. What competenciesare requiredfor the persondevelopingtheHealth-BasedExposureLimits(HBEL)?开发基于安康的暴露限度〔 HBEL〕的人员需要哪些力气？A:Health-BasedExposureLimitsshouldbedeterminedbyaperson who has adequate expertise and experience intoxicology/pharmacology,familiaritytoxicology/pharmacology,familiaritywith pharmaceuticalsaswellasexperienceinthedeterminationofhealth-basedexposurelimitssuchasOccupational Exposure Levels(OEL)orPermittedDailyExposure(PDE).基于安康的暴露限值应由在毒理学基于安康的暴露限值应由在毒理学/药理学方面具有足够专业学问〔如职业暴露水平〔如职业暴露水平〔OEL〕或允许的阅历〕的人员确定日常暴露〔PDE〕？WhereexpertsarecontractedtoprovidetheHBEL,contractualagreementsincompliancewithChapter7requirementsshouldrequirementsshouldbeinplacepriortoworkbeingconducted.Itisnotconsidered acceptable for manufacturers to ‘purchase’HBEL assessmentswithout recordingan assessmentof thesuitabilityoftheprovider(includingthespecifictechnicalexpert)asaqualifiedcontractor.在专家签约供给 HBEL在专家签约供给 HBEL的状况下，应在工作开头前制定符合第7章要求的合同协议。 制造商在购置HBEL要求的合同协议。 制造商在购置HBEL评估时未考虑供给商〔包括特定技术专家〕作为合格承包商的适用性评估是不被承受的。Q5. What responsibilitydo contractgivershave tocontractmanufacturersinrelationtodatatosupportaHBELassessment?合同授予者在支持合同制造商评估合同授予者在支持合同制造商评估HBEL方面有什么责任？A: ContractA: Contractgiversshouldeitherprovidea fullHBELassessmenttocontractmanufacturersorprovidethedatatoallowthecontractmanufacturertoconducttheHBELassessment.IneithercasetheHBELassessment,includingdatareferencesandrelevantrelevantexpertsshouldbeavailableonrequestduringinspectionofofthemanufacturer.合同授予人应当向合同制造商供给完整的HBEL评估，或供给数据Q6.HowcanlimitsforcleaningpurposesbeQ6.Howcanlimitsforcleaningpurposesbeestablished?如何建立清洁限度？A:AlthoughtheEMAguideline(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2023)maybeusedtojustifycleaninglimits(asperIntroductionparagraph3),itisnotintended tointended tobeusedtosetcleaning limits atthelevelofthecalculatedcalculatedHBEL.尽管 EMA 指导原则〔EMA / CHMP / CVMP / SWP /169430/2023〕可用于证明清洁限度〔依据引言第3段〕，但并不打算用于设置清洁限度计算HBELFor existingFor existingproducts,manufacturer ’s historicallyusedcleaning limitscleaning limitsshouldberetained andcanbeconsidered alertlimitsprovidedthatwhentakingcleaningprocesscapabilityintoaccount,theyprovidesufficientassurancethatexcursionsabovetheHBELwillbeprevented.Asimilarprocessshouldbeadoptedwhenestablishingcleaningalertlevelsforproductsintroducedintointoafacilityforthefirst-time.对于现有产品，制造商的历史使用清洁限值应予保存，并考虑依据对于现有产品，制造商的历史使用清洁限值应予保存，并考虑依据清洁工艺力气所供给的戒备限，这样可以供给足够的保障防止超出PDE值。在为首次引入设施的产品建立清洁戒备级别时，应承受类似的流程。清洁工艺力气所供给的戒备限，这样可以供给足够的保障防止超出PDE值。在为首次引入设施的产品建立清洁戒备级别时，应承受类似的流程。Results above the alert cleaning limit should trigger aninvestigation and,whereappropriate, corrective actiontobringthecleaningthecleaningprocessperformancewithinthealertcleaninglimits.Repeated excursions abovethealertcleaning limitwillnotbeconsidered acceptable where these indicate that thecleaningmethod is not in control. Recognised appropriate statisticalmethodsmaybeusedtodeterminewhetherthecleaningprocess isisincontrolornot.超出清洁限度戒备限的结果应予以调查，并在适当状况下实行订正措施，以使清洁过程性能处于清洁限度戒备限内。重复超出清洁戒备限超出清洁限度戒备限的结果应予以调查，并在适当状况下实行订正措施，以使清洁过程性能处于清洁限度戒备限内。重复超出清洁戒备限将不被视为可承受，由于这提示清洁方法不受控。可以使用公认的适当 的统计方法来确定清洁过程是否在把握之中。 Q7.Q7.Isanalytical testingrequiredatproductchangeover,onequipment inonequipment inshared facilities, following completion ofcleaningvalidation?在完成清洁验证后，共用设施中的设备在产品换线时是否需要进展分析测试？A:A:Analytical testingisexpectedateachchangeover unlessjustifiedotherwisevia a robust,documentedQualityRiskManagementManagement(QRM)process.TheQRMprocessshouldconsider,atataminimum,eachofthefollowing:除非有正值理由，否则估量每次换线都会进展分析测试，记录质量风险治理〔QRM〕流程。 QRM过程应当至少考虑以下各项： therepeatabilityofthecleaningtherepeatabilityofthecleaningprocess(manualcleaningisgenerallylessrepeatablethanautomatedcleaning);清洁过程的可重复性〔人工清洗通常不如自动清洗重复性好〕;thehazardposedbytheproduct;产品构成的危害;whethervisualinspectioncanbereliedupontodeterminethecleanlinessoftheequipmentattheresiduelimitjustifiedbytheHBEL.是否可以依靠目视检查来确定设备的清洁程度能否符合HBEL规定的残留限度Q8. What are the requirementsfor conductingvisualinspectionQ8. What are the requirementsfor conductingvisualinspectionasperQ&A7?依据Q＆A7进展目视检查有什么要求？A.Whenapplyingvisualinspectiontodeterminecleanlinessofequipment, manufacturers should stablish thethreshold atwhichtheproductisreadilyvisibleasaresidue.Thisshouldalsotaketakeintoaccounttheabilitytovisuallyinspecttheequipment,forexample,example,underthelightingconditionsandistancesobservedinthethefield.在进展目视检查确定设备的清洁程度时，制造商应当建立产品残留VisualinspectionshouldincludeallVisualinspectionshouldincludeallproductcontactsurfaceswherecontamination maybeheld,including thosethatrequiredismantlingofequipmenttogainaccessforinspectionand/orby应有书面规程规定全部需要目视检查的区域，且记录应清楚地确认useoftools (for example mirror, light source, boroscope) toaccessareasnototherwisevisible.Non-productcontactsurfaces thatthatmayretainproductthatcouldbedislodged ortransferredintointofuturebatchesshouldbeincludedinthevisualinspection.目视检查应包括可能存在污染物的全部产品接触外表，包括拆卸设备进入检查和/或使用工具〔例如镜子，光源，内窥镜〕检查不行见区域的外表。对于那些存在残留产品且可能被引入下一批次的非产品接触表面，也应包含在目视检查中。Written instructionsWritten instructionsspecifyingall areas requiringvisualinspectioninspectionshouldbeinplaceandrecordsshouldclearlyconfirmthatallinspectionsarecompleted. 全部检查都已完成。OperatorsOperatorsperformingvisualinspectionrequirespecifictrainingintrainingintheprocessincludingperiodiceyesighttesting.Theircompetencyshouldbeproventhroughapracticalassessment.执行目视检查的操作人员需要进展特定的培训，包括定期视力检查。应通过实践评估来证明他们的资质。 Q9.IsQ9.Isitacceptable tosimply segregate products ofacommon therapeutic classification inadedicated areaasameansofcontrollingriskofcrosscontamination?简洁地将常见治疗分类的产品隔离在专用区域作为把握穿插污染风险的手段是否可承受？A:Manufacturers cannot justA:Manufacturers cannot justsegregate common productsfromotherproducttypesasameansofdealingwiththerisktopatientandanimalsafety.Althoughthismaypreventindividualproductswithinaclassproducedinthesamededicatedareashouldfollowtheprinciples inQ&A3.Thisshouldincludecontaminationofotherproductclassesitdoesnotaddressthepossibilityindividualproductswithinaclassproducedinthesamededicatedareashouldfollowtheprinciples inQ&A3.ThisshouldincludeimplementationofappropriateorganisationalandtechnicalcontrolmeasurestopreventcontaminationbetweensuchproductswithinproductspecificHBELs.制造商不能仅从其他产品类型中分别出通用产品作为处理患者和动制造商不能仅从其他产品类型中分别出通用产品作为处理患者和动物安全风险的手段。 虽然这可能会阻挡其他产品类别的污染，但它并不能解决产品类别内产生穿插污染的可能性。物安全风险的手段。 虽然这可能会阻挡其他产品类别的污染，但它并不能解决产品类别内产生穿插污染的可能性。为把握同一专用区域内生产品之间发生污染。Q10. Is the use of LD50 to determineHealth-BasedExposureLimitsfordrugproductsacceptable?是否可以使用LD50来确定基于安康的限度？A: No, LD50 is not an adequate point of departure todetermine品之间发生污染。Q10. Is the use of LD50 to determineHealth-BasedExposureLimitsfordrugproductsacceptable?是否可以使用LD50来确定基于安康的限度？A: No, LD50 is not an adequate point of departure todetermineaHBELfordrugproducts.LD50用于确定HBEL是不充分的。Q11.CanEctoparasiticidesbemanufactured orprimarypacked in common equipment with other categories ofmedicinalproductsforhumanorveterinaryuse? 杀外寄生虫药是否可以在通用设备中与其它类别人药或兽药一起生杀外寄生虫药是否可以在通用设备中与其它类别人药或兽药一起生产或内包装？A:产或内包装？A:IfaHBELcannotbedetermined ordatacannot