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文档简介

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控

解放军总医院内分泌科母义明RegulationofRAASystem1.

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控解放军总医院内分泌科R内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高血压家族内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高肾素血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II醛固酮分泌肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II醛固酮分泌肾素-血肾素的调节交感神经系统:(体位)致密斑:化学感受器旁器细胞:压力传感器血钾、AngII、心房利钠肽肾素的调节

血管紧张素I肾素的调节交感神经系统:(体位)致密斑:旁器细胞:血钾、血管紧张素II的作用血管紧张素II的作用胆固醇代谢及醛固酮的合成胆固醇代谢及醛固酮的合成醛固酮分泌的调节因子醛固酮分泌的调节因子RAAS系统的调节和干预RAAS系统的调节和干预内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高血压家族内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高高肾素高血压病因RAAS紊乱临床表现肾素分泌肿瘤肾素瘤(球旁细胞瘤)继发性醛固酮增多症严重的肾素依赖性高血压低血钾,钠潴留肾血管性高血压动脉粥样硬化局限性梗阻肾动脉畸形肾动脉夹层节段性、单侧和双侧肾缺血继发性醛固酮增多症常为肾素依赖性高血压钠潴留,低血钾可能因远端钠转运的降低而掩盖恶性高血压和其他肾小血管疾病广泛的肾缺血引起肾素高分泌继发性醛固酮增多症严重肾素依赖性高血压肾功能不全微血管病性溶血性贫血高血压脑病钠潴留、低血钾嗜铬细胞瘤和其他儿茶酚胺分泌肿瘤儿茶酚胺过渡分泌导致肾素高分泌高肾素高血压病因RAAS紊乱临床表现肾素分泌肿瘤肾素瘤(球旁肾素瘤即球旁细胞瘤

1967年首次描述,至今报道约100余例一些研究表明可能与肿瘤细胞丢失9号和11号染色体有关表现肾素高分泌、高血压、低血钾手术切除可治愈诊断高血压同时有明确的肾肿瘤(影像)肾素病理检查:renin,CD34,CD117等预后

JCT多为良性,有包膜仅报道1例有转移肾素瘤即球旁细胞瘤表现肾动脉狭窄肾动脉狭窄内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高血压家族内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高低肾素高血压家族低肾素高血压家族原发性醛固酮增多症

(PrimaryAldosteronism,PA)2.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

(Glucocorticoid-RemadiableAldosteronism,GRA)

3.Liddle综合征

(LiddleSyndrome)4.表征性盐皮质激素增多症

(ApparentMineralcocrtocoidExcess,AME)低肾素高血压家族低肾素高血压家族原发性醛固酮增多症糖皮质激素可抑制性醛固酮

增多症的机制糖皮质激素可抑制性醛固酮

增多症的机制几种继发性低肾素高血压

-2.GRA机制-低肾素高血压家族糖皮质激素可治性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)GRA是原醛中的一种常染色体显性遗传形式,临床表现与原醛相似。在第8号染色体上有相邻的两个基因CYP11B1和CYP11B2,前者编码表达为11ß-羟化酶,催化皮质醇合成的最后步骤;而后者表达为醛固酮合成酶,催化醛固酮合成的最后环节。该两个酶的基因十分相似,只是在5’端序列有不同,从而使皮质醇合成受ACTH→C-AMP调节而醛固酮合成则受ATII→细胞内钙离子浓度调节。该疾病患者同一染色体上的11ß-羟化酶基因5’端调节序列(CYP11B1)和相邻的醛固酮合成酶基因的编码序列(CYP11B2)在减数分裂时不等交换产生了新的嵌合基因,该嵌合基因拥有CYP11B1的近端序列和CYP11B2远端部分。因而该嵌合基因产物具有醛固酮合成酶活性,但基因表达受ACTH而不受ATII调控。地塞米松治疗反馈抑制了ACTH后,高血压和代谢异常得以改善,故得名。GRA的基因型和表现型相关程度较差,有报道一些家庭中存在严重盐皮质激素过甚的患者,但其他有基因缺陷的家族成员却没有临床症状。几种继发性低肾素高血压

-2.GRA机制-低肾素高血压家族糖几种继发性低肾素高血压

-3.Liddle综合征机制-低肾素高血压家族Liddle综合征(Liddlesyndrome)Liddle综合征是一种单基因突变常染色体显性遗传病,十分罕见。临床上表现为高血压,低血钾,低PRA和低醛固酮分泌率。ENaC有三个亚单位,每个亚单位羧基端有一个PY基序(xPPxY)。泛素蛋白连接酶Nedd4就是与该基序结合的。β-亚单位和γ-亚单位基因位于16号染色体,且彼此相邻。在Liddle综合征这两个基因发生突变,C末端PY基序(xPPxY)有缺失,ENaC无法与核小体表面蛋白连接酶Nedd4结合,使ENaC不能失活而导致ENaC的数量增多。继发性的钠泵活性增强造成钾的丢失,钠离子聚集于细胞间隙,抑制了肾素活性,因而临床上表现为原醛的特征,但由于肾素和ATII活性受到了抑制,实验室检查醛固酮呈低水平,这和原醛中肾上腺皮质自主分泌醛固酮过度是两者最显著的区别,故Liddle综合征也被称为假性醛固酮增多症(8)。几种继发性低肾素高血压

-3.Liddle综合征机制-低肾素几种继发性低肾素高血压

-4.AME机制1-低肾素高血压家族表征性盐皮质激素增多症(apparentmineralocorticoidexcess,AME)AME是由于11-β羟化类固醇脱氢酶(11-βHSD)缺陷使皮质醇的代谢障碍,导致皮质醇能够与盐皮质激素受体相结合,产生与原发性醛固酮增多症相似的病理作用而引起ENaC数量增多,对水钠吸收增强而发病,有一定的死亡率。肾上腺皮质网状带分泌大量的糖皮质激素(皮质醇10~20mg/天),球状带分泌少量的盐皮质激素(醛固酮100~150ug/天)。盐皮质激素受体在体外是非选择性的受体,皮质醇和醛固酮对该受体有相似的亲和力。盐皮质激素受体之所以“特异性”与醛固酮结合,完全归功于11-β羟化类固醇脱氢酶2型将皮质醇(氢化可的松)脱氢后灭活,转化为皮质素(可的松),从而使醛固酮可以顺利与受体结合。一旦该酶功能受到阻碍,皮质醇即作为潜在的盐皮质激素与受体结合,发挥类似盐皮质激素作用。11-βHSD中的2型同工酶主要表达在盐皮质激素靶器官,如肾脏,结肠,唾液腺等,使皮质醇代谢为无活性的肾上腺皮质素。如前所述,盐皮质激素受体受到11-βHSD(2型)的保护而不与皮质醇结合。一旦11-βHSD(2型)活性存在缺陷,皮质醇不能失活,以致与盐皮质激素受体结合。(9)11-βHSD缺陷大多是罕见的常染色体隐性遗传疾病,其基因型和表现型有很好的相关性。进食甘草或咀嚼烟草中的某些成分后其代谢产物也可抑制11-βHSD(2型)而使皮质醇代谢障碍,产生类似症状。同样,在某些皮质醇增多征(Cushing’综合征)患者大量的皮质醇分泌,11-β羟化类固醇脱氢酶(2型)无法代谢完全,也造成了皮质醇作为盐皮质激素与受体结合,造成AME几种继发性低肾素高血压

-4.AME机制1-低肾素高血压家族Liddle综合征的机制Liddle综合征的机制Liddle’s,Bartter’sandGitelman’s综合征低血钾代谢性碱中毒高血压正常或低血压安体舒通无效醛固酮増多症Liddle’s综合征安体舒通有效尿氯增多尿氯减少非肾性体液丢失高尿钙正常尿镁袢利尿剂或Bartter综合征低尿钙和低血镁噻嗪利尿剂或Gitelman综合征Liddle’s,Bartter’sandGitelm原醛的病理亚型醛固酮瘤70-80%

(aldosterone-producingadenoma,APA)

特发性醛固酮增多症10-20%(idiopathichyperaldosteronism,IHA)糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

1-3%(glucocorticoidsuppressiblehyperaldosteronism,GSHA)原发性肾上腺皮质增生<3%

(primaryadrenalhyperplasia,PAH)

对肾素有反应的醛固酮分泌腺瘤

<5%(aldosterone-producing-reninresponsibleadenoma,AP-RA)产生醛固酮的肾上腺癌<1%(aldosteroneproducingcarcinoma)异位醛固酮分泌(少数卵巢恶性肿瘤)原醛的病理亚型醛固酮瘤肾上腺CT扫描22.肾上腺CT扫描22.肾上腺醛固酮瘤

(Aldosteroneproducingadenoma;APA)又称Conn综合征,女性多见占原醛的70-80%单一腺瘤多见,双侧或多发性腺瘤仅占10%腺瘤一般<3.0cm生化异常及临床症状较其他类型明显肾上腺醛固酮瘤

(Aldosteroneproducing肾上腺醛固酮瘤CT扫描

(Aldosteroneproducingadenoma;APA)24.肾上腺醛固酮瘤CT扫描

(Aldosteroneprodu特发性醛固酮增多症成人原醛中比例居第二,男性多见病理:双侧肾上腺增生(弥漫性或局灶性)(Idiopathichyperaldosteronism,IHA)特发性醛固酮增多症成人原醛中比例居第二,男性多见(Idio特发性醛固酮增多症的CT扫描(Idiopathichyperaldosteronism,IHA)26.特发性醛固酮增多症的CT扫描(Idiopathichype糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

(Glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)多见于儿童明显家族发病倾向常染色体显性遗传血醛固酮水平轻度升高,血钾常正常血醛固酮分泌受ACTH刺激,可被小剂量地米抑制糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

(GlucocorticoiGRA的诊断和治疗GRA的诊断和治疗肾上腺癌

(Aldosteroneproducingcarcinoma,APC)

多见于中年人,无明显性别差异除醛固酮外,常同时分泌糖皮质激素及性激素血,尿醛固酮升高明显低血钾明显肿瘤常>3cm肾上腺癌

(Aldosteroneproducingc对高血压患者的筛选30.对高血压患者的筛选30.ARR比值的检测:推荐方法ARR检测的准备措施收集血液的时机解释结果时应考虑的因素立位血浆醛固酮(ng/dl)肾素活性(ng/ml/h)比值(注:血醛固酮1ng/dl=27.7pmol/L)ARR比值的检测:推荐方法ARR检测的准备措施立位血浆醛固酮ARR检测:准备纠正低血钾鼓励患者自由进食(不限制食盐)停用对ARR有较大影响的药物至少4周安体舒通失钾性利尿剂甘草制剂(如ConfectionaryLicorice,咀嚼烟草)如以上措施后ARR仍不能诊断并且血压可被控制,应停用其他能影响ARR的治疗至少2周Bata肾上腺能阻滞剂,中枢Alpha2激动剂(可乐定,alpha甲基多巴),非甾体类抗炎药物ACEIs,ARBs,肾素抑制剂,二氢吡啶类钙通道拮抗剂如果需要控制血压,建议应用其他对ARR影响较小的降压措施应了解口服避孕药(OC)和激素替代治疗(HRT)的情况,含雌激素的药物可以降低直接肾素浓度(DRC),引起假阳性的结果。在没有其他可替换的措施前不要停止口服避孕药物治疗ARR检测:准备纠正低血钾ARR检测:取血时机收集上午的血标本,通常在患者起床后(座位、站立或步行)至少2小时,取座位5-15分钟小心收集血标本,避免血凝或溶血保持标本在室温送至实验室(而非冰上,在冰上会促进肾素从非活性向活性转化),优先离心,快速冰冻血浆成分检测ARR检测:取血时机收集上午的血标本,通常在患者起床后(座ARR:解释结果时应考虑的因素年龄:大于65岁的患者,肾素降低比醛固酮快,因此导致ARR比值升高时间、最近的饮食、体位以及保持该体位的时间治疗血样收集的方法血钾水平肌酐水平(肾衰竭可以导致ARR假阳性)ARR:解释结果时应考虑的因素年龄:大于65岁的患者,肾素降研究者国家人种ARR体位停用干扰药物纠正低血钾NishizakaMKUSABlacks20SittingYesNostatedStowasserMAusWhites30Upright2hYesYesPulateroMItaWhites40Upright2hYesYesYoungWFUSAWhites/blacks20Upright2hYesYesLohKCSingaporeAsians20Upright2hYesYesFardellaCEChilleWhites25Upright2hYesYesFerrariPAusWhites75SupineYesNostatedOlivieroOItaWhites50Upright2hYesNostatedHiroharaDJapAsians32Upright2hNoYesARR切割值并不统一

(Aldo:ng/dl,PRA:ng/ml/h)研究者国家人种ARR体位停用干扰药物纠正低血钾Nishiza卧位ARR(ng/dl:ng/ml/h)立位ARR(ng/dl:ng/ml/h)ARR(原发性高血压)1.45~65(95%CI:6.1~52)1.03~28.9(95%CI:9.8~13.4)ARR(原醛症)4.63~2160(95%CI:16.6~128)15.9~218(95%CI:61.5~93.5)上海瑞金医院高血压科,上海市高血压研究所立位与卧位ARR的差异*国人ARR检测方法及切点卧位ARR立位ARRARR1.45~651.03~28.国人ARR值的探讨PAC/PRA>30,PAC>555pmol/L诊断原醛症的灵敏性为90%,特异性为9l%。腺瘤患者的醛固酮分泌也和正常人一样有波动,因此计算PAC/PRA比值时,最好用立位2小时以上的测定值国人ARR值的探讨PAC/PRA>30,PAC>555pm药物对ARR的可能影响药物对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR的影响Beta阻滞剂↓↑→↓↓↑(假阳性)中枢Alpha2激动剂↓↓↓↑(假阳性)NSAIDs↓↓↓↑(假阳性)排钾利尿剂→↑↑↑↓(假阴性)保钾利尿剂↑↑↑↓(假阴性)ACE-Is↓↑↑↓(假阴性)ARBs↓↑↑↓(假阴性)Ca阻滞剂(DHPs)→↓↑↓(假阴性)肾素抑制剂↓↓↑*↑(假阳性)*↓(假阴性)*药物对ARR的可能影响药物对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR确诊原醛的的试验方法ARR结果阳性的患者进行以下4种确证试验的任何一种或几种:四种确诊试验:口服钠负荷试验-OralSodiumLoadingTest

盐水输注试验-SalineInfusionTest氟氢可的松抑制试验-FludrocortisoneSuppressionTest卡托普利试验-Captoprilchallengetest确诊原醛的的试验方法ARR结果阳性的患者进行以下4种确证试验方法钠摄入(>200mmol(~6g)/日)至少3天,并通过24小时尿钠检查进行验证。患者应保持血钾在正常范围。尿醛固酮在第三天到第四天清晨的24小时留取。说明尿醛固酮<10ug/24小时(27.7nmol/day),PA的可能性不大。注意事项对于严重的未控制的高血压、肾衰竭、心脏功能不全、心率失常或严重的低钾血症,本试验为禁忌。尿醛固酮排泄可能因肾脏疾病受到影响(排泄降低)。尿中醛固酮原型排泄率只有5%。口服盐负荷试验-定性方法口服盐负荷试验-定性试验方法实验前患者平卧至少1小时,实验中保持平卧。实验起始时间应在清晨8:00-9:30之间。4小时内输注2000ml生理盐水,取对照和4小时血测肾素、醛固酮、皮质醇、血钾,实验全程应监测血压和心率。结果说明灌注后血醛固酮水平<5ng/dL则PA的可能性不大,如灌注后血醛固酮水平>10ng/dL则极有可能是PA.血醛固酮水平介于5-10ng/dL之间则可疑。注意事项该实验在严重未控制的高血压、肾功能不全、心功能不全、心率失常或严重低钾血症患者中为禁忌。盐水输注试验-定性

试验方法盐水输注试验-定性试验方法患者在坐位或立位至少1小时后口服25-50mg卡托普利。在0小时和服药后1(或2)小时取血检测PRA、血浆醛固酮和皮质醇,整个过程应保持坐位。结果说明正常血浆醛固酮水平应被卡托普利抑制>30%.PA患者抑制后血浆醛固酮仍然维持较高水平,PRA仍然被抑制.APA和IHA患者对于卡托普利试验的反应可能存在差别,某些IHA患者醛固酮水平在试验后也可降低。注意事项有报道该试验存在较多假阴性结果以及不明确的结果。卡托普利试验-定性试验方法卡托普利试验-定性标准体位试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和空腹状态下采血,立位活动后4小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平结果判断:立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30%,结果为阳性提示腺瘤可能性大注意事项:同时测定血浆皮质醇

FontsRG,etal.AmJHypertens,1991,4:786-791标准体位试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和速尿激发试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和空腹状态下采血,肌肉注射速尿40mg(最大量不超过50mg),立位活动后2小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平结果判断:立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30~33.3%,结果为阳性提示腺瘤可能性大速尿激发试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和标准体位试验和速尿激发试验

对醛固酮瘤的诊断价值1999~2003年69例醛固酮瘤(单侧),男:女=30:39,平均年龄:42.6岁,病程:4.6年,肾上腺肿瘤直径:2.1cm标准体位试验:42例,阳性率85.7%(36/42)速尿激发试验:39例,阳性率84.6%(33/39)组别例数卧位醛固酮立位醛固酮增加值速尿激发试验39701±440742±37240±182标准体位试验42696±270801±368105±189醛固酮:pmol/L于晓静,吕朝晖等.中华内分泌代谢杂志2006,22:454-455标准体位试验和速尿激发试验

对醛固酮瘤的诊断价值1999~肾上腺静脉分段取血分型诊断的金标准肾上腺静脉分段取血分型诊断的金标准新认识原醛的并发症新认识原醛的并发症原醛症高血压心血管并发症1985~2002年112例醛固酮瘤(单侧111例,双侧1例)男:女=48:64,平均年龄:40.8岁,病程:5.5年(1月~21年)肾上腺肿瘤直径:2.1cm高血压特点:患病率为100%,均为持续性高血压(少数呈阵发性血压增高);大多数为中重度高血压:14.3%1级37.5%2级48.2%3级手术前降压药物疗效差(常需2种以上降压药物治疗)吕朝晖等.解放军医学杂志2003,28:419-421原醛症高血压心血管并发症1985~2002年112例醛固酮血管并发症:31.3%心肌梗死:1.8%脑卒中:4.5%蛋白尿:22.3%肾功能不全:2.7%吕朝晖等.解放军医学杂志2003,28:419-421新认识原醛症高血压心血管并发症血管并发症:31.3%吕朝晖等.解放军医学杂志2003治疗对明确的单侧PA患者进行腔镜下腺瘤切除术;如患者不能或不愿进行手术治疗,推荐应用盐皮质激素受体MR拮抗剂进行内科治疗。因双侧肾上腺病变导致的PA患者,推荐应用MR拮抗剂进行内科治疗;螺内酯作为首选药物,依普利酮作为候选药物。GRA患者,推荐应用低剂量的糖皮质激素;小剂量的糖皮质激素可以使血压血钾恢复正常,效果优于MR拮抗剂中的一线药物。治疗对明确的单侧PA患者进行腔镜下腺瘤切除术;如患者不能或不为降低手术风险,术前需给予患者安体舒通以纠正低血钾术后需监测血尿醛固酮由于RAAS轴受抑制,术后易出现低醛固酮血症术后数周需进食高钠饮食以防治低醛固酮血症所致的高钾血症。特醛病人即使做了双侧肾上腺全切除术,仍难控制病人的高血压。特醛患者术后持续高血压与以下因素相关:高血压家族史术前需用多种降压药物老年患者血清肌配水平升高高血压时间长特醛病人则趋向于药物治疗。治疗注意事项51.为降低手术风险,术前需给予患者安体舒通以纠正低血钾治疗注意事特醛及不能手术的腺瘤病人需长期药物治疗治疗目标:血压正常,血钾正常且不需要补钾安体舒通长期使用可导致男性乳腺发育、阳凄、女性月经不调等不良反应安体舒通的不良反应呈剂量相关性,每天50mg时男性乳腺发育的发生率为6.9%,而每天100mg时其发生率则为52%。如长期服用安体舒通出现不良反应时,可改用氨苯喋啶、阿米诺利或Eplerenone降压药除可用钙通道阻断剂外,还可用ACE-I或ARB等GSH患者需长期用外源性糖皮质激素治疗,其剂量应能抑制ACTH的分泌为准,可用地塞米松2mg/日,即睡前服1.5mg,起床后服0.5mg,一般在2周内可使血压下降,血钾、醛固酮和PRA恢复正常,以后逐渐减量至维持量长期服用期间因血压控制不好而需加用其他药物,如螺内酯、阿米诺利或氨苯啶等。治疗注意事项52.特醛及不能手术的腺瘤病人需长期药物治疗治疗注意事项52.致谢感谢解放军总医院内分泌全体同仁在上述疾病诊治中作出的贡献感谢潘长玉李江源陆菊明教授的指导感谢陈康博士、郭清华副主任医师精心准备本套幻灯53.致谢感谢解放军总医院内分泌全体同仁在53.资料可以编辑修改使用学习愉快!资料可以编辑修改使用课件仅供参考哦,实际情况要实际分析哈!课件仅供参考哦,感谢您的观看感谢您的观看

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控

解放军总医院内分泌科母义明RegulationofRAASystem57.

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控解放军总医院内分泌科R内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高血压家族内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高肾素血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II醛固酮分泌肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II醛固酮分泌肾素-血肾素的调节交感神经系统:(体位)致密斑:化学感受器旁器细胞:压力传感器血钾、AngII、心房利钠肽肾素的调节

血管紧张素I肾素的调节交感神经系统:(体位)致密斑:旁器细胞:血钾、血管紧张素II的作用血管紧张素II的作用胆固醇代谢及醛固酮的合成胆固醇代谢及醛固酮的合成醛固酮分泌的调节因子醛固酮分泌的调节因子RAAS系统的调节和干预RAAS系统的调节和干预内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高血压家族内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高高肾素高血压病因RAAS紊乱临床表现肾素分泌肿瘤肾素瘤(球旁细胞瘤)继发性醛固酮增多症严重的肾素依赖性高血压低血钾,钠潴留肾血管性高血压动脉粥样硬化局限性梗阻肾动脉畸形肾动脉夹层节段性、单侧和双侧肾缺血继发性醛固酮增多症常为肾素依赖性高血压钠潴留,低血钾可能因远端钠转运的降低而掩盖恶性高血压和其他肾小血管疾病广泛的肾缺血引起肾素高分泌继发性醛固酮增多症严重肾素依赖性高血压肾功能不全微血管病性溶血性贫血高血压脑病钠潴留、低血钾嗜铬细胞瘤和其他儿茶酚胺分泌肿瘤儿茶酚胺过渡分泌导致肾素高分泌高肾素高血压病因RAAS紊乱临床表现肾素分泌肿瘤肾素瘤(球旁肾素瘤即球旁细胞瘤

1967年首次描述,至今报道约100余例一些研究表明可能与肿瘤细胞丢失9号和11号染色体有关表现肾素高分泌、高血压、低血钾手术切除可治愈诊断高血压同时有明确的肾肿瘤(影像)肾素病理检查:renin,CD34,CD117等预后

JCT多为良性,有包膜仅报道1例有转移肾素瘤即球旁细胞瘤表现肾动脉狭窄肾动脉狭窄内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高血压家族内容RAAS系统高肾素高血压123低肾素高低肾素高血压家族低肾素高血压家族原发性醛固酮增多症

(PrimaryAldosteronism,PA)2.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

(Glucocorticoid-RemadiableAldosteronism,GRA)

3.Liddle综合征

(LiddleSyndrome)4.表征性盐皮质激素增多症

(ApparentMineralcocrtocoidExcess,AME)低肾素高血压家族低肾素高血压家族原发性醛固酮增多症糖皮质激素可抑制性醛固酮

增多症的机制糖皮质激素可抑制性醛固酮

增多症的机制几种继发性低肾素高血压

-2.GRA机制-低肾素高血压家族糖皮质激素可治性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)GRA是原醛中的一种常染色体显性遗传形式,临床表现与原醛相似。在第8号染色体上有相邻的两个基因CYP11B1和CYP11B2,前者编码表达为11ß-羟化酶,催化皮质醇合成的最后步骤;而后者表达为醛固酮合成酶,催化醛固酮合成的最后环节。该两个酶的基因十分相似,只是在5’端序列有不同,从而使皮质醇合成受ACTH→C-AMP调节而醛固酮合成则受ATII→细胞内钙离子浓度调节。该疾病患者同一染色体上的11ß-羟化酶基因5’端调节序列(CYP11B1)和相邻的醛固酮合成酶基因的编码序列(CYP11B2)在减数分裂时不等交换产生了新的嵌合基因,该嵌合基因拥有CYP11B1的近端序列和CYP11B2远端部分。因而该嵌合基因产物具有醛固酮合成酶活性,但基因表达受ACTH而不受ATII调控。地塞米松治疗反馈抑制了ACTH后,高血压和代谢异常得以改善,故得名。GRA的基因型和表现型相关程度较差,有报道一些家庭中存在严重盐皮质激素过甚的患者,但其他有基因缺陷的家族成员却没有临床症状。几种继发性低肾素高血压

-2.GRA机制-低肾素高血压家族糖几种继发性低肾素高血压

-3.Liddle综合征机制-低肾素高血压家族Liddle综合征(Liddlesyndrome)Liddle综合征是一种单基因突变常染色体显性遗传病,十分罕见。临床上表现为高血压,低血钾,低PRA和低醛固酮分泌率。ENaC有三个亚单位,每个亚单位羧基端有一个PY基序(xPPxY)。泛素蛋白连接酶Nedd4就是与该基序结合的。β-亚单位和γ-亚单位基因位于16号染色体,且彼此相邻。在Liddle综合征这两个基因发生突变,C末端PY基序(xPPxY)有缺失,ENaC无法与核小体表面蛋白连接酶Nedd4结合,使ENaC不能失活而导致ENaC的数量增多。继发性的钠泵活性增强造成钾的丢失,钠离子聚集于细胞间隙,抑制了肾素活性,因而临床上表现为原醛的特征,但由于肾素和ATII活性受到了抑制,实验室检查醛固酮呈低水平,这和原醛中肾上腺皮质自主分泌醛固酮过度是两者最显著的区别,故Liddle综合征也被称为假性醛固酮增多症(8)。几种继发性低肾素高血压

-3.Liddle综合征机制-低肾素几种继发性低肾素高血压

-4.AME机制1-低肾素高血压家族表征性盐皮质激素增多症(apparentmineralocorticoidexcess,AME)AME是由于11-β羟化类固醇脱氢酶(11-βHSD)缺陷使皮质醇的代谢障碍,导致皮质醇能够与盐皮质激素受体相结合,产生与原发性醛固酮增多症相似的病理作用而引起ENaC数量增多,对水钠吸收增强而发病,有一定的死亡率。肾上腺皮质网状带分泌大量的糖皮质激素(皮质醇10~20mg/天),球状带分泌少量的盐皮质激素(醛固酮100~150ug/天)。盐皮质激素受体在体外是非选择性的受体,皮质醇和醛固酮对该受体有相似的亲和力。盐皮质激素受体之所以“特异性”与醛固酮结合,完全归功于11-β羟化类固醇脱氢酶2型将皮质醇(氢化可的松)脱氢后灭活,转化为皮质素(可的松),从而使醛固酮可以顺利与受体结合。一旦该酶功能受到阻碍,皮质醇即作为潜在的盐皮质激素与受体结合,发挥类似盐皮质激素作用。11-βHSD中的2型同工酶主要表达在盐皮质激素靶器官,如肾脏,结肠,唾液腺等,使皮质醇代谢为无活性的肾上腺皮质素。如前所述,盐皮质激素受体受到11-βHSD(2型)的保护而不与皮质醇结合。一旦11-βHSD(2型)活性存在缺陷,皮质醇不能失活,以致与盐皮质激素受体结合。(9)11-βHSD缺陷大多是罕见的常染色体隐性遗传疾病,其基因型和表现型有很好的相关性。进食甘草或咀嚼烟草中的某些成分后其代谢产物也可抑制11-βHSD(2型)而使皮质醇代谢障碍,产生类似症状。同样,在某些皮质醇增多征(Cushing’综合征)患者大量的皮质醇分泌,11-β羟化类固醇脱氢酶(2型)无法代谢完全,也造成了皮质醇作为盐皮质激素与受体结合,造成AME几种继发性低肾素高血压

-4.AME机制1-低肾素高血压家族Liddle综合征的机制Liddle综合征的机制Liddle’s,Bartter’sandGitelman’s综合征低血钾代谢性碱中毒高血压正常或低血压安体舒通无效醛固酮増多症Liddle’s综合征安体舒通有效尿氯增多尿氯减少非肾性体液丢失高尿钙正常尿镁袢利尿剂或Bartter综合征低尿钙和低血镁噻嗪利尿剂或Gitelman综合征Liddle’s,Bartter’sandGitelm原醛的病理亚型醛固酮瘤70-80%

(aldosterone-producingadenoma,APA)

特发性醛固酮增多症10-20%(idiopathichyperaldosteronism,IHA)糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

1-3%(glucocorticoidsuppressiblehyperaldosteronism,GSHA)原发性肾上腺皮质增生<3%

(primaryadrenalhyperplasia,PAH)

对肾素有反应的醛固酮分泌腺瘤

<5%(aldosterone-producing-reninresponsibleadenoma,AP-RA)产生醛固酮的肾上腺癌<1%(aldosteroneproducingcarcinoma)异位醛固酮分泌(少数卵巢恶性肿瘤)原醛的病理亚型醛固酮瘤肾上腺CT扫描78.肾上腺CT扫描22.肾上腺醛固酮瘤

(Aldosteroneproducingadenoma;APA)又称Conn综合征,女性多见占原醛的70-80%单一腺瘤多见,双侧或多发性腺瘤仅占10%腺瘤一般<3.0cm生化异常及临床症状较其他类型明显肾上腺醛固酮瘤

(Aldosteroneproducing肾上腺醛固酮瘤CT扫描

(Aldosteroneproducingadenoma;APA)80.肾上腺醛固酮瘤CT扫描

(Aldosteroneprodu特发性醛固酮增多症成人原醛中比例居第二,男性多见病理:双侧肾上腺增生(弥漫性或局灶性)(Idiopathichyperaldosteronism,IHA)特发性醛固酮增多症成人原醛中比例居第二,男性多见(Idio特发性醛固酮增多症的CT扫描(Idiopathichyperaldosteronism,IHA)82.特发性醛固酮增多症的CT扫描(Idiopathichype糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

(Glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)多见于儿童明显家族发病倾向常染色体显性遗传血醛固酮水平轻度升高,血钾常正常血醛固酮分泌受ACTH刺激,可被小剂量地米抑制糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

(GlucocorticoiGRA的诊断和治疗GRA的诊断和治疗肾上腺癌

(Aldosteroneproducingcarcinoma,APC)

多见于中年人,无明显性别差异除醛固酮外,常同时分泌糖皮质激素及性激素血,尿醛固酮升高明显低血钾明显肿瘤常>3cm肾上腺癌

(Aldosteroneproducingc对高血压患者的筛选86.对高血压患者的筛选30.ARR比值的检测:推荐方法ARR检测的准备措施收集血液的时机解释结果时应考虑的因素立位血浆醛固酮(ng/dl)肾素活性(ng/ml/h)比值(注:血醛固酮1ng/dl=27.7pmol/L)ARR比值的检测:推荐方法ARR检测的准备措施立位血浆醛固酮ARR检测:准备纠正低血钾鼓励患者自由进食(不限制食盐)停用对ARR有较大影响的药物至少4周安体舒通失钾性利尿剂甘草制剂(如ConfectionaryLicorice,咀嚼烟草)如以上措施后ARR仍不能诊断并且血压可被控制,应停用其他能影响ARR的治疗至少2周Bata肾上腺能阻滞剂,中枢Alpha2激动剂(可乐定,alpha甲基多巴),非甾体类抗炎药物ACEIs,ARBs,肾素抑制剂,二氢吡啶类钙通道拮抗剂如果需要控制血压,建议应用其他对ARR影响较小的降压措施应了解口服避孕药(OC)和激素替代治疗(HRT)的情况,含雌激素的药物可以降低直接肾素浓度(DRC),引起假阳性的结果。在没有其他可替换的措施前不要停止口服避孕药物治疗ARR检测:准备纠正低血钾ARR检测:取血时机收集上午的血标本,通常在患者起床后(座位、站立或步行)至少2小时,取座位5-15分钟小心收集血标本,避免血凝或溶血保持标本在室温送至实验室(而非冰上,在冰上会促进肾素从非活性向活性转化),优先离心,快速冰冻血浆成分检测ARR检测:取血时机收集上午的血标本,通常在患者起床后(座ARR:解释结果时应考虑的因素年龄:大于65岁的患者,肾素降低比醛固酮快,因此导致ARR比值升高时间、最近的饮食、体位以及保持该体位的时间治疗血样收集的方法血钾水平肌酐水平(肾衰竭可以导致ARR假阳性)ARR:解释结果时应考虑的因素年龄:大于65岁的患者,肾素降研究者国家人种ARR体位停用干扰药物纠正低血钾NishizakaMKUSABlacks20SittingYesNostatedStowasserMAusWhites30Upright2hYesYesPulateroMItaWhites40Upright2hYesYesYoungWFUSAWhites/blacks20Upright2hYesYesLohKCSingaporeAsians20Upright2hYesYesFardellaCEChilleWhites25Upright2hYesYesFerrariPAusWhites75SupineYesNostatedOlivieroOItaWhites50Upright2hYesNostatedHiroharaDJapAsians32Upright2hNoYesARR切割值并不统一

(Aldo:ng/dl,PRA:ng/ml/h)研究者国家人种ARR体位停用干扰药物纠正低血钾Nishiza卧位ARR(ng/dl:ng/ml/h)立位ARR(ng/dl:ng/ml/h)ARR(原发性高血压)1.45~65(95%CI:6.1~52)1.03~28.9(95%CI:9.8~13.4)ARR(原醛症)4.63~2160(95%CI:16.6~128)15.9~218(95%CI:61.5~93.5)上海瑞金医院高血压科,上海市高血压研究所立位与卧位ARR的差异*国人ARR检测方法及切点卧位ARR立位ARRARR1.45~651.03~28.国人ARR值的探讨PAC/PRA>30,PAC>555pmol/L诊断原醛症的灵敏性为90%,特异性为9l%。腺瘤患者的醛固酮分泌也和正常人一样有波动,因此计算PAC/PRA比值时,最好用立位2小时以上的测定值国人ARR值的探讨PAC/PRA>30,PAC>555pm药物对ARR的可能影响药物对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR的影响Beta阻滞剂↓↑→↓↓↑(假阳性)中枢Alpha2激动剂↓↓↓↑(假阳性)NSAIDs↓↓↓↑(假阳性)排钾利尿剂→↑↑↑↓(假阴性)保钾利尿剂↑↑↑↓(假阴性)ACE-Is↓↑↑↓(假阴性)ARBs↓↑↑↓(假阴性)Ca阻滞剂(DHPs)→↓↑↓(假阴性)肾素抑制剂↓↓↑*↑(假阳性)*↓(假阴性)*药物对ARR的可能影响药物对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR确诊原醛的的试验方法ARR结果阳性的患者进行以下4种确证试验的任何一种或几种:四种确诊试验:口服钠负荷试验-OralSodiumLoadingTest

盐水输注试验-SalineInfusionTest氟氢可的松抑制试验-FludrocortisoneSuppressionTest卡托普利试验-Captoprilchallengetest确诊原醛的的试验方法ARR结果阳性的患者进行以下4种确证试验方法钠摄入(>200mmol(~6g)/日)至少3天,并通过24小时尿钠检查进行验证。患者应保持血钾在正常范围。尿醛固酮在第三天到第四天清晨的24小时留取。说明尿醛固酮<10ug/24小时(27.7nmol/day),PA的可能性不大。注意事项对于严重的未控制的高血压、肾衰竭、心脏功能不全、心率失常或严重的低钾血症,本试验为禁忌。尿醛固酮排泄可能因肾脏疾病受到影响(排泄降低)。尿中醛固酮原型排泄率只有5%。口服盐负荷试验-定性方法口服盐负荷试验-定性试验方法实验前患者平卧至少1小时,实验中保持平卧。实验起始时间应在清晨8:00-9:30之间。4小时内输注2000ml生理盐水,取对照和4小时血测肾素、醛固酮、皮质醇、血钾,实验全程应监测血压和心率。结果说明灌注后血醛固酮水平<5ng/dL则PA的可能性不大,如灌注后血醛固酮水平>10ng/dL则极有可能是PA.血醛固酮水平介于5-10ng/dL之间则可疑。注意事项该实验在严重未控制的高血压、肾功能不全、心功能不全、心率失常或严重低钾血症患者中为禁忌。盐水输注试验-定性

试验方法盐水输注试验-定性试验方法患者在坐位或立位至少1小时后口服25-50mg卡托普利。在0小时和服药后1(或2)小时取血检测PRA、血浆醛固酮和皮质醇,整个过程应保持坐位。结果说明正常血浆醛固酮水平应被卡托普利抑制>30%.PA患者抑制后血浆醛固酮仍然维持较高水平,PRA仍然被抑制.APA和IHA患者对于卡托普利试验的反应可能存在差别,某些IHA患者醛固酮水平在试验后也可降低。注意事项有报道该试验存在较多假阴性结果以及不明确的结果。卡托普利试验-定性试验方法卡托普利试验-定性标准体位试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和空腹状态下采血,立位活动后4小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平结果判断:立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30%,结果为阳性提示腺瘤可能性大注意事项:同时测定血浆皮质醇

FontsRG,etal.AmJHypertens,1991,4:786-791标准体位试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和速尿激发试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和空腹状态下采血,肌肉注射速尿40mg(最大量不超过50mg),立位活动后2小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平结果判断:立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30~33.3%,结果为阳性提示腺瘤可能性大速尿激发试验-分型试验平卧过夜,试验日晨8:00静息、平卧和标准体位试验和速尿激

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