药品生产企业洁净厂房、工艺用水、设备及监控课件

药品生产企业洁净厂房、工艺用水、设备及监控徐志春1药品生产企业1一、洁净厂房概述药片是特殊商品，除了必须严格控制药片的成份以外，还必须控制微生物量。随着科学技术的深化，发现细菌等微生物在空气中难以存活，它必须依附在尘埃上才能存活。科学家和工程师根据微生物生存特性，研制不同类型的过滤器，通过多道过滤，最终根据药片生存要求，可以达到100,000级，10,000级和100级洁净度要求。同时，通过冷冻除湿或氯化钙转轮除湿方法，达到生产车间舒适或低湿要求，温度也可通过换热器控制。2一、洁净厂房概述21-1 洁净厂房设计 药厂总平面布置和工艺布局的总设计 整洁的生产环境，人流物流分开，相互不受影响，不会造成交叉污染。 洁净厂房设计方法 －全封闭全空调，人流物流放开 －洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。100级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法。 通过缓冲达到10万级，再通过缓冲达到1万级，最后在1万级房间局部加层流罩达到100级。31-1 洁净厂房设计 药厂总平面布置和工艺布局的总设计31-2 工艺布局 按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局，同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之间人员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。 取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生产要求一致。 足够大的中间储藏室、设备清洗和储存、卫生设备清洗和储存。 生产区和包装区分开，更衣室分开。 不同洁净度工作服分别清洗、整理。 取样室、中心称量室，采用层流设计。41-2 工艺布局 按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进1-3 洁净厂房建筑要求 洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。与墙壁或天棚的连接部均应密封。 洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有紧急照明设施。 洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品产生污染。100级洁净（区）不得设置地漏。51-3 洁净厂房建筑要求 洁净室（区）的内表面应平整光滑、1-4 空调设计1-4-1 空气平衡和流向 空气从洁净室流向次洁净室。 生产区对外保持正压（>10PA） 活性物质生产室保持负压。 易产生粉尘的车间为负压。 开口工段为正压。（或局部层流） 洁净设备间为负压。 洁净房间对隔层和机房为正压。 生产车间内办公室保持正压。61-4 空调设计1-4-1 空气平衡和流向61-4 空调设计1-4-2 气体组织 包装车间、更衣室、走廊和浴室采用上送上回。 生产车间、灌装车间、储藏室采用上送下回。 洁净车间不得采用走廊回风。洁净区设法采用上送下回时，可采用侧送侧回，但要注意气流是否流过生产操作面。 风口设置时，注意气体流能保护操作面。71-4 空调设计1-4-2 气体组织71-5 环境系统验证1-5-1 环境控制确认 确认100级无菌区，10,000级和100,000级洁净区，辅助洁净区室尘埃粒子的控制。 安装确认 －环境控制区域相应的被批准的设计图及有关流向图（空气流向、压差、温度、湿度、人流、物流）。 －系统描述和设计特征。 －有关文件有：DOP测试、完整性试验、环境参数文件 仪表校验文件、操作手册和标准操作法。81-5 环境系统验证1-5-1 环境控制确认81-5 环境系统验证 运行确认 －确认整个环境调试、运行时达到设计要求。搜集调试运行时数据（温度、相对湿度、风速、换气次数、风压、风量、空气流向以及机电设备运行状态参数）。 －测试总尘埃粒子和菌落数，证明系统运行达到设计要求。 主要性能测试：空气平衡（空气总风量、新风量、回风量、空气流向和空气分配）；温度、湿度和照度测试；空气压力和控制测试；悬浮粒子数测试；外界诱导空气测试；粒子分散和过渡过程持续时间的测试微生物测试（悬浮菌和沉降菌）。91-5 环境系统验证 运行确认91-5 环境系统验证1-5-2 验证 尘埃粒子测定 浮游菌和沉降菌测定 初次测试不合格处理 验证时，总尘埃粒子或空气菌落数测试结果超过范围需在不合格后紧接在原取样点重做二次，二次结果合格都放入表格内，可认为通过验证。 重做菌落样前房间需消毒101-5 环境系统验证1-5-2 验证101-5 环境系统验证1-5-3 欧美洁净级别比较 洁净级别 总平均粒子数 浮游菌 沉淀菌

欧洲（EU） 209E美国 ≥0.5μM ≥5μM CFU/M3 CFU/4Hours

A级（静态） 100级

25P/ft3或875P/M3

0 <1 <1 A级（动态） 100级

100P/ft3或3500P/M3

0 <1 <1

B级（静态） 100级

100P/ft3或3500P/M3

0 2 2 B级（动态） 10,000级

10,000P/ft3或350,000P/M3

58P/ft3或200P/M3

5 5 C级（静态） 10,000级

10,000P/ft3或350,000P/M3

58P/ft3或200P/M3

20 20

C级（动态） 100,000级

100,000P/ft3或3,500,000P/M3

580P/ft3或20,00P/M3

50 50

D级（静态） 100,000级

100,000P/ft3或3,500,000P/M3

580P/ft3或20,00P/M3

100 50111-5 环境系统验证1-5-3 欧美洁净级别比较11二、工艺用水制备2-1 药厂工艺用水药厂工艺用水有三种：饮用水、纯化水（无离子水）注射水(WFI）。 饮用水－中药材、中药饮片清洗、浸泡、提取工艺用水。 纯化水（USP） －非无菌制剂配料工艺用水。 －非无菌制剂直接接触药品的设备、器具和包装材料 最后一次洗涤用水。 －非无菌原料药精制工艺用水。 注射用水（WFI）－无菌制剂、无菌原料药直接接触药品的包装材料 最后一次清洗用水。 －无菌原料药精制工艺用水。

12二、工艺用水制备2-1 药厂工艺用水12二、工艺用水制备2-2-1 典型纯水（USP）制备工艺流程源水→混凝澄清→多介质过滤器→软化器→活性碳过滤器→水箱→粗过滤器→反渗透或电渗透→水箱→阳床→脱气→水箱→阴床→水箱→混床→紫外杀菌或臭氧杀菌→精密过滤或超过滤→使用点2-2-2 上海施贵宝纯水制备工艺自来水→多介质过滤器器→活性碳过滤器→5μ过滤器→反渗透系统→纯水桶→混床→紫外灯→0.2μ过滤器→USP纯水桶→使用点13二、工艺用水制备2-2-1 典型纯水（USP）制备工艺流程1二、工艺用水制备2-3 纯水（USP）和注射水（WFI）的测试2-3-1 USP23－纯水测试方法和推荐日期 －钙和硫酸盐 1840 －二氧化物 1850 －氯化物、氨、氧化物 1890 －重金属 1900 －总固物 1947 －PH 1970 －细菌内毒素 1983 －总碳、铝 1993 －导电率、TOC 199414二、工艺用水制备2-3 纯水（USP）和注射水（WFI）的测二、工艺用水制备2-3-2 USP23－更新纯水测试方法 －旧 新 －PH 1998年5月取消 －钙、硫酸盐 电导率（645） 氯化物、氨 二氧化碳 －氧化物 TOC（643） －重金属、总固物、大肠菌 取消 － 增加细菌测试15二、工艺用水制备2-3-2 USP23－更新纯水测试方法15二、工艺用水制备2-3-2 （USP23）纯水和注射用水测试标准名称 纯水（USP） 注射水（WFI）总有机碳（643） <500ppb <500ppb导电率（645） <4.7μs/cm(PH) <4.7μs/cm(PH)细菌数 <100CFU/ml <10CFU/ml内毒素 0.25EU/LAL 0.25EU/LAL注：1.PH5-7（1998年5月取消） 2. PPb微克/升

16二、工艺用水制备2-3-2 （USP23）纯水和注射用水测试三、新型制剂设备应用3-1 固体制剂工艺设备近年来，世界上对制剂工艺设备进行了较多改革，开始采用了多功能密闭、真空输送、磨、筛和重力落料等先进设备。防止产品污染，提高工作效率，降低劳动强度称为符合GMP要求的环保生产系统。 多功能密闭容器（Bin）－同一容器完成分配、混粉、输送、落料。配备自动清洗和干燥设备。 配备重力落料式真空输送系统。 真空振动筛（Compact）和真空磨粉（整粒）机（Comill）。 混和制粒干燥机（Onebowlprocessor）。17三、新型制剂设备应用3-1 固体制剂工艺设备17三、新型制剂设备应用3-2 全自动监控制药设备（呆瓜机） 全自动模块式原位清洗高速压片机 全自动模块式高速胶囊机 全自动薄膜包衣锅 自动清洗干燥容器系统 原位清洗系统（沸腾干燥、固体和液体制剂配料）18三、新型制剂设备应用3-2 全自动监控制药设备（呆瓜机）18四、自动控制与在线特殊控制4-2 生产环境控制 中美上海施贵宝制药有限公司的生产环境采用世界上先进的强生公司METASYS中央监控系统。对100级、10,000级和100,000级生产控制区域的温度、湿度和相对压差进行严密动态监控，确保生产环境始终符合GMP要求。 上海施贵宝公式还用此系统监控：锅炉运行状态，冷冻机和空压机运行状态，空调箱运行状态，变电房运行状态以及消防系统运行状态。 该系统还具有中央计算机控制调控和区域控制器调控。 该系统可以即时报警和打印，也可以以图表或曲线的形式打印，以保存原始记录。 主管在办公室或家里用计算机通过电话线路也可及时了解动力设备和生产环境的状态。19四、自动控制与在线特殊控制4-2 生产环境控制19四、自动控制与在线特殊控制4-3 原辅料分配计算机监控系统（Control15）计算机原辅料监控系统（Contro15）主要是利用高速通讯网络，把采购控制中心、仓库接受中心、抽样和化验中心、中心称量室以及投料站通过Control15控制系统连接起来。通过计算机监控，确保生产物料严格按生产指令备料、称重、投料和物料控制。20四、自动控制与在线特殊控制4-3 原辅料分配计算机监控系统（四、自动控制与在线特殊控制4-4在线SAFELINE金属探测机 研发公式：美国礼来（EliLilly）公司 地址：印地案钠波利斯（Indianapolis）研发中心 上海销售：梅特勒－托利多仪器（上海）有限公式 功能：100％在线检测药片和胶囊中的铁质、非铁质和不锈钢等金属 特点：Safeline药片金属检测机安装在压片机的出口处，高度可自由 调节、适用性强、产品接触部无器件经FDA认证，易于拆卸清洁。

Safeline金属探测机有自检灵敏度，如果检测到金属而剔除开得不够快，则驱动报警器报警。

Safeline金属探测机是新型自动测试和采样系统－ATAS的一部分。ATAS能打印报告，显示采样数据，包括捡出金属记录，报警记录或其他所需的数据。21四、自动控制与在线特殊控制4-4在线SAFELINE金属探测四、自动控制与在线特殊控制4-5 包装自动生产线的质量保证检查装置(AQAI) 为了保证包装材料和产品不混淆，瓶中无异物，水泡眼包装无 空片、断片及异物，确保包装无空瓶、无缺瓶贴以及缺片等质 量事故，上海施贵宝按美国总公司要求均安装自动检测装置。条形码－标签、说明书、单盒、软管和铝箔数码摄像检测系统－水泡眼包装线标签缺少探测器－检测标签情况倒吹风机－玻瓶、塑料瓶生产线自动称重装置－所有自动包装线缺少品检测装置－瓶盖、热封、说明书、插图、标签、干燥剂、棉花和产品粘盒检测装置－铝箔和料薄膜粘合情况22四、自动控制与在线特殊控制4-5 包装自动生产线的质量保证检四、自动控制与在线特殊控制4-5 无离子水（USP）和注射用水（WFI）在线监控纯水的电阻是很大的，一般达到18mΩ以上，可以说是不导电的，但为什么我们常用的水是导电的呢。主要水中有杂质；例金属离子以及酸根离子、氯化物、氨、二氧化碳，硫酸盐、硝酸盐等。药用的无离子水（USP）和注射用水是不允许有这些杂质。根据中国药典95版规定，我们要对纯水和注射用水进行13个科目的化验。如果对水样进行全分析，需花几天的时间。如果等化验结果出来再生产，注射水已经不合格。美国规定，在无离子水和注射水的制备过程中，必须在线安装电导表和TOC测定表。23四、自动控制与在线特殊控制4-5 无离子水（USP）和注射用四、自动控制与在线特殊控制无离子水标准 电导 <1μs/cm2 (电阻≥1mΩ/cm2）(USP)通常 电导 0.7-0.8μs/cm2 (电阻≥7mΩ/cm2）注射水 电导 ≤1μs/cm2 (电阻≥1mΩ/cm2）通常 电导 0.4-0.6μs/cm2 (电阻≥10mΩ/cm2）24四、自动控制与在线特殊控制无离子水标准 电导 <1μs/cm药品生产企业洁净厂房、工艺用水、设备及监控徐志春25药品生产企业1一、洁净厂房概述药片是特殊商品，除了必须严格控制药片的成份以外，还必须控制微生物量。随着科学技术的深化，发现细菌等微生物在空气中难以存活，它必须依附在尘埃上才能存活。科学家和工程师根据微生物生存特性，研制不同类型的过滤器，通过多道过滤，最终根据药片生存要求，可以达到100,000级，10,000级和100级洁净度要求。同时，通过冷冻除湿或氯化钙转轮除湿方法，达到生产车间舒适或低湿要求，温度也可通过换热器控制。26一、洁净厂房概述21-1 洁净厂房设计 药厂总平面布置和工艺布局的总设计 整洁的生产环境，人流物流分开，相互不受影响，不会造成交叉污染。 洁净厂房设计方法 －全封闭全空调，人流物流放开 －洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。100级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法。 通过缓冲达到10万级，再通过缓冲达到1万级，最后在1万级房间局部加层流罩达到100级。271-1 洁净厂房设计 药厂总平面布置和工艺布局的总设计31-2 工艺布局 按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局，同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之间人员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。 取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生产要求一致。 足够大的中间储藏室、设备清洗和储存、卫生设备清洗和储存。 生产区和包装区分开，更衣室分开。 不同洁净度工作服分别清洗、整理。 取样室、中心称量室，采用层流设计。281-2 工艺布局 按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进1-3 洁净厂房建筑要求 洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。与墙壁或天棚的连接部均应密封。 洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有紧急照明设施。 洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品产生污染。100级洁净（区）不得设置地漏。291-3 洁净厂房建筑要求 洁净室（区）的内表面应平整光滑、1-4 空调设计1-4-1 空气平衡和流向 空气从洁净室流向次洁净室。 生产区对外保持正压（>10PA） 活性物质生产室保持负压。 易产生粉尘的车间为负压。 开口工段为正压。（或局部层流） 洁净设备间为负压。 洁净房间对隔层和机房为正压。 生产车间内办公室保持正压。301-4 空调设计1-4-1 空气平衡和流向61-4 空调设计1-4-2 气体组织 包装车间、更衣室、走廊和浴室采用上送上回。 生产车间、灌装车间、储藏室采用上送下回。 洁净车间不得采用走廊回风。洁净区设法采用上送下回时，可采用侧送侧回，但要注意气流是否流过生产操作面。 风口设置时，注意气体流能保护操作面。311-4 空调设计1-4-2 气体组织71-5 环境系统验证1-5-1 环境控制确认 确认100级无菌区，10,000级和100,000级洁净区，辅助洁净区室尘埃粒子的控制。 安装确认 －环境控制区域相应的被批准的设计图及有关流向图（空气流向、压差、温度、湿度、人流、物流）。 －系统描述和设计特征。 －有关文件有：DOP测试、完整性试验、环境参数文件 仪表校验文件、操作手册和标准操作法。321-5 环境系统验证1-5-1 环境控制确认81-5 环境系统验证 运行确认 －确认整个环境调试、运行时达到设计要求。搜集调试运行时数据（温度、相对湿度、风速、换气次数、风压、风量、空气流向以及机电设备运行状态参数）。 －测试总尘埃粒子和菌落数，证明系统运行达到设计要求。 主要性能测试：空气平衡（空气总风量、新风量、回风量、空气流向和空气分配）；温度、湿度和照度测试；空气压力和控制测试；悬浮粒子数测试；外界诱导空气测试；粒子分散和过渡过程持续时间的测试微生物测试（悬浮菌和沉降菌）。331-5 环境系统验证 运行确认91-5 环境系统验证1-5-2 验证 尘埃粒子测定 浮游菌和沉降菌测定 初次测试不合格处理 验证时，总尘埃粒子或空气菌落数测试结果超过范围需在不合格后紧接在原取样点重做二次，二次结果合格都放入表格内，可认为通过验证。 重做菌落样前房间需消毒341-5 环境系统验证1-5-2 验证101-5 环境系统验证1-5-3 欧美洁净级别比较 洁净级别 总平均粒子数 浮游菌 沉淀菌

欧洲（EU） 209E美国 ≥0.5μM ≥5μM CFU/M3 CFU/4Hours

A级（静态） 100级

25P/ft3或875P/M3

0 <1 <1 A级（动态） 100级

100P/ft3或3500P/M3

0 <1 <1

B级（静态） 100级

100P/ft3或3500P/M3

0 2 2 B级（动态） 10,000级

10,000P/ft3或350,000P/M3

58P/ft3或200P/M3

5 5 C级（静态） 10,000级

10,000P/ft3或350,000P/M3

58P/ft3或200P/M3

20 20

C级（动态） 100,000级

100,000P/ft3或3,500,000P/M3

580P/ft3或20,00P/M3

50 50

D级（静态） 100,000级

100,000P/ft3或3,500,000P/M3

580P/ft3或20,00P/M3

100 50351-5 环境系统验证1-5-3 欧美洁净级别比较11二、工艺用水制备2-1 药厂工艺用水药厂工艺用水有三种：饮用水、纯化水（无离子水）注射水(WFI）。 饮用水－中药材、中药饮片清洗、浸泡、提取工艺用水。 纯化水（USP） －非无菌制剂配料工艺用水。 －非无菌制剂直接接触药品的设备、器具和包装材料 最后一次洗涤用水。 －非无菌原料药精制工艺用水。 注射用水（WFI）－无菌制剂、无菌原料药直接接触药品的包装材料 最后一次清洗用水。 －无菌原料药精制工艺用水。

36二、工艺用水制备2-1 药厂工艺用水12二、工艺用水制备2-2-1 典型纯水（USP）制备工艺流程源水→混凝澄清→多介质过滤器→软化器→活性碳过滤器→水箱→粗过滤器→反渗透或电渗透→水箱→阳床→脱气→水箱→阴床→水箱→混床→紫外杀菌或臭氧杀菌→精密过滤或超过滤→使用点2-2-2 上海施贵宝纯水制备工艺自来水→多介质过滤器器→活性碳过滤器→5μ过滤器→反渗透系统→纯水桶→混床→紫外灯→0.2μ过滤器→USP纯水桶→使用点37二、工艺用水制备2-2-1 典型纯水（USP）制备工艺流程1二、工艺用水制备2-3 纯水（USP）和注射水（WFI）的测试2-3-1 USP23－纯水测试方法和推荐日期 －钙和硫酸盐 1840 －二氧化物 1850 －氯化物、氨、氧化物 1890 －重金属 1900 －总固物 1947 －PH 1970 －细菌内毒素 1983 －总碳、铝 1993 －导电率、TOC 199438二、工艺用水制备2-3 纯水（USP）和注射水（WFI）的测二、工艺用水制备2-3-2 USP23－更新纯水测试方法 －旧 新 －PH 1998年5月取消 －钙、硫酸盐 电导率（645） 氯化物、氨 二氧化碳 －氧化物 TOC（643） －重金属、总固物、大肠菌 取消 － 增加细菌测试39二、工艺用水制备2-3-2 USP23－更新纯水测试方法15二、工艺用水制备2-3-2 （USP23）纯水和注射用水测试标准名称 纯水（USP） 注射水（WFI）总有机碳（643） <500ppb <500ppb导电率（645） <4.7μs/cm(PH) <4.7μs/cm(PH)细菌数 <100CFU/ml <10CFU/ml内毒素 0.25EU/LAL 0.25EU/LAL注：1.PH5-7（1998年5月取消） 2. PPb微克/升

40二、工艺用水制备2-3-2 （USP23）纯水和注射用水测试三、新型制剂设备应用3-1 固体制剂工艺设备近年来，世界上对制剂工艺设备进行了较多改革，开始采用了多功能密闭、真空输送、磨、筛和重力落料等先进设备。防止产品污染，提高工作效率，降低劳动强度称为符合GMP要求的环保生产系统。 多功能密闭容器（Bin）－同一容器完成分配、混粉、输送、落料。配备自动清洗和干燥设备。 配备重力落料式真空输送系统。 真空振动筛（Compact）和真空磨粉（整粒）机（Comill）。 混和制粒干燥机（Onebowlprocessor）。41三、新型制剂设备应用3-1 固体制剂工艺设备17三、新型制剂设备应用3-2 全自动监控制药设备（呆瓜机） 全自动模块式原位清洗高速压片机 全自动模块式高速胶囊机 全自动薄膜包衣锅 自动清洗干燥容器系统 原位清洗系统（沸腾干燥、固体和液体制剂配料）42三、新型制剂设备应用3-2 全自动监控制药设备（呆瓜机）18四、自动控制与在线特殊控制4-2 生产环境控制 中美上海施贵宝制药有限公司的生产环境采用世界上先进的强生公司METASYS中央监控系统。对100级、10,000级和100,000级生产控制区域的温度、湿度和相对压差进行严密动态监控，确保生产环境始终符合GMP要求。 上海施贵宝公式还用此系统监控：锅炉运行状态，冷冻机和空压机运行状态，空调箱运行状态，变电房运行状态以及消防系统运行状态。 该系统还具有中央计算机控制调控和区域控制器调控。 该系统可以即时报警和打印，也可以以图表或曲线的形式打印，以保存原始记录。 主管在办公室或家里用计算机通过电话线路也可及时了解动力设备和生产环境的状态。43四、自动控制与在线特殊控制4-2 生产环境控制19四、自动控制与在线特殊控制4-3 原辅料分配计算机监控系统（Control15）计算机原辅料监控系统（Contro15）主要是利用高速通讯网络，把采购控制中心、仓库接受中心、抽样和化验中心、中心称量室以及投料站通过Control15控制系统连接起来。通过计算机监控，确保生产物料严格按生产指令备料、称重、投料和物料控制。44四、自动控制与在线特殊控制4-3 原辅料分配计算机监控系统（四、自动