高级药理学-第三篇-药物代谢动力学总论课件

第三章

药物代谢动力学

3.1药物的转运3.2药物的体内过程3.3药代动力学的一些基本概念第三章药物代谢动力学3.1药物的转运1第三章

药物代谢动力学

药物在体内的过程是机体对药物的处置（disposition）过程。从理论上，药物的处置又可以概括为药物的转运和药物的转化。吸收、分布、排泄属于转运；代谢属于转化。第三章药物代谢动力学药物在体内的23.1药物的转运

药物的跨膜转运（transmembranetransport）或药物的转运（transport）药物的转运大致可以分为两种方式：被动转运和主动转运3.1.1被动转运又称下山转运或顺梯度转运。

图3-2药物转运的基本模式图

图3-3溶液pH对弱酸性药物解离度的影响

图3-4常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性药物的解离可随pH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加

图3-5弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右）在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图3.1药物的转运药物的跨膜转运（transmembran33.1药物的转运（续）3.1.2主动转运主动转运（activetransport）3.1药物的转运（续）3.1.2主动转运43.2药物的体内过程

药物自进入机体至离开机体，可分为几个过程，即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），又简称为ADME系统（图3-6）。药物的体内过程主要包括：药物从用药后进入机体到离开机体可经历吸收、分布、代谢和排泄，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长药物的上述过程是由于它在体内的转运和转化而产生的药物转运的本质是药物的跨膜运动；有主动和被动两种形式；常用的药物多属后者。被动转运属于物理性扩散影响被动转运的因素有药物的理化性质和体液的pH（通过药物的解离度而发生）3.2药物的体内过程药物自进入53.2.1吸收

吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。给药途径与药物吸收的关系各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。图3-7口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图3.2.1吸收吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过63.2.2与血浆蛋白结合

药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合（binding）成结合型的药物（bounddrug），未被结合的药物称为自由型药物（freedrug）。药物与血浆蛋白结合的特点疏松、可逆影响转运、药理活性（暂时）结合率因药而异药物之间的竞争和排挤药物相互作用方式之一，可影响药效强度

3.2.2与血浆蛋白结合药物在血73.2.3分布

分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。机体的各种屏障，如血脑屏障（blood-brain-barrier）、胎盘屏障（placentalbarrier）等，它们可影响药物的分布。3.2.3分布分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液83.2.4药物的转化或代谢

药物在机体的影响下，可以发生化学结构的改变，即药物的转化（transformation）或称生物转化（biotransformation），又称药物代谢（metabolism）。药物在体内的转化可分为两个步骤：第一步骤为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。第二步骤为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或甲基化、乙酰化。

表3-1药物的第一步骤转化药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：专一性酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物；非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统3.2.4药物的转化或代谢药物在机体的影响下，可以发生化93.2.4药物的转化或代谢（续）表3-2可被P-450代谢的常用药物酶系统对药物进行代谢的过程见图3-8。表3-3酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例细胞色素P-450（肝药酶）系统特点·成员：P-450，NADPH等·功能：氧化、还原药物·活性个体差异大·超家族·酶诱导剂、酶抑剂·药物相互作用方式之一

3.2.4药物的转化或代谢（续）表3-2可被P-450103.2.5排泄

排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。一、药物从肾脏排泄的特点药物从肾脏排泄的过程有：①经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排出，这属于被动转运；②药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出。这属于主动转运（图3-9，3-10）。二、药物从胆汁排泄的特点某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物后，向胆管分泌。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepatoenteralcirculation）或肠肝循环（图3-11），并使药物作用明显延长。三、药物从其他排泄途径排泄的特点3.2.5排泄排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或113.3药物代谢动力学的一些基本概念3.3.1时量曲线

图3-12时量曲线3.3.2药物的转运速率及速率常数一、被动转运可用下列公式表达（参阅图3-13）二、主动转运常用米氏（Michaelis-Menten）方程式描述

图3-14一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线3.3药物代谢动力学的一些基本概念3.3.1时量曲线123.3.3药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数

用药后，进入血液循环的药物，由于分布、代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除（elimination）。绝大多数药物的消除动力学均为一级消除动力学，即血浆中的药物浓度每隔一定时间降到原药物浓度的一定比例，又称定比消除。药物的转化虽需酶参与且耗能，从理论上讲，其消除速率属零级动力学，即药物浓度每隔一定时间降低恒定数量，又称定量消除。消除速率常数（k）是药物的重要药物代谢动力学参数之一。3.3.3药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数用药133.3.4半衰期

一般是指血浆半衰期（half-life，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需的时间。按一级动力学消除的药物的t1/2与消除速率

常数（k）的关系为按零级动力学消除的药物其t1/2可随药物血浆浓度而有所改变，其t1/2与k的关系为3.3.4半衰期一般是指血浆半衰期（half-life，143.3.5房室概念和房室模型

图3-15一室模型和二室模型示意图3.3.5房室概念和房室模型图3-15一室模型和二室153.3.6表观分布容积

表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积（以L或L/kg表示）3.3.6表观分布容积表观分布容积（apparentv163.3.7多次给药的时量曲线和稳态血药浓度

图3-16多次给药时的时量曲线3.3.7多次给药的时量曲线和稳态血药浓度图3-1617图3-1药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄

返回图3-1药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄18图3-2药物转运的基本模式图

返回图3-2药物转运的基本模式图返回19图3-3溶液pH对弱酸性药物解离度的影响

返回图3-3溶液pH对弱酸性药物解离度的影响返回20图3-4常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性药物的解离可随pH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加

返回图3-4常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其21图3-5弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右）

在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图

返回图3-5弱酸性药物（pKa=3.4，左）22

返回图3-6药物的体内过程示意图

23图3-7口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图

返回高级药理学-第三篇--药物代谢动力学总论课件24图3-8肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示意图①药物与P-450（Fe3+）结合；②P-450（Fe3+）被活化成P-450（Fe2+）；③与O2结合；④药物被氧化及P-450（Fe2+）失活返回图3-8肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示25图3-9药物自肾脏排泄过程的示意图

返回图3-9药物自肾脏排泄过程的示意图26图3-10药物自肾脏排泄情况的示意图

1、滤过；2、再吸收；3、分泌

返回图3-10药物自肾脏排泄情况的示意图

1、滤过；2、再吸27图3-11药物的肝肠循环示意图

返回图3-11药物的肝肠循环示意图28图3-12时量曲线

返回图3-12时量曲线返回29图3-13药物被动转运（扩散）的示意图

K：药物的脂/水分布系数；D：药物在脂质中的扩散速率常数；S：药物与膜的接触面积；X：膜的厚度；

Ch：高浓度；C1：低浓度返回图3-13药物被动转30图3-14一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线

返回图3-14一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除31图3-15一室模型和二室模型示意图返回图3-15一室模型和二室模型示意图返回32图3-16多次给药时的时量曲线

A、恒量恒速口服B、不规则口服C、不同给药间隔时间口服

↑给药；？未给药返回图3-16多次给药时的时量曲线

A、恒量恒速口服B33表3-1药物的第一步骤转化

S→S=O反应类型结构改变药物举例氧化依赖于P-450的氧化芳香族羟化

普萘洛尔、苯巴比妥、苯妥英、保泰松、华法林烷基烃化RCH2CH3→RCH2CH2OH→RCHCH3|OH异戊巴比妥、保泰松、氯磺丙脲、格鲁米特、甲丙氨酯S-氧化R2R2

R1R1

西咪替丁、硫利达嗪、氯丙嗪N-氧化RNH2→RNHOH双氯苯丁胺脱氨氧化OH|NCHCH3→RCCH3→RCOCH3+NH3||||NH2NH2O地西泮非依赖P-450的氧化单胺氧化酶RCH2NH2→RCOOH+NH3肾上腺素还原硝基还原

RNO2→RNO→RNHOH→RNH2

氯霉素、硝西泮羰基还原PCR’→RCP’||||OOH美替拉酮、美沙酮、纳洛酮水解

酯键水解R1COOR2→R1COOH+R2OH普鲁卡因、琥珀胆碱、阿司匹林酰键水解RCONHR1→RCOOH+R1NH2普鲁卡因、利多卡因返回表3-1药物的第一步骤转化

S→S=O反应类型结34表3-2可被P-450代谢的常用药物P-450药物CPY1A1茶碱CPY1A2咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱CPY2A6甲氧氟烷CPY2C8紫杉醇CPY2C9布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、华法林CPY2C19奥美拉唑CPY2D6可待因、三环类抗抑郁药CPY2E1乙醇、恩氟烷、氟烷CPY3A4/5环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑仑、硝苯地平、特非那定返回表3-2可被P-450代谢的常用药物P-450药物CPY35表3-3酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例药物种类受影响的药物对药物效应的影响酶诱导剂巴比妥类双香豆素类抗凝药、苯巴比妥、苯妥英钠、氯丙嗪、洋地黄毒苷、保泰松、氯霉素、多西环素、可的松效应减弱或失效格鲁米特苯妥英钠格鲁米特、洋地黄毒苷、可的松

灰黄霉素华法林

利福平口服避孕药

酶抑制

氯霉素、异烟肼、别嘌醇口服降血糖药、丙磺舒、双香豆素效应增强或中毒西咪替丁华法林、氯氮卓、地西泮

返回表3-3酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例药36第三章

药物代谢动力学

3.1药物的转运3.2药物的体内过程3.3药代动力学的一些基本概念第三章药物代谢动力学3.1药物的转运37第三章

药物代谢动力学

药物在体内的过程是机体对药物的处置（disposition）过程。从理论上，药物的处置又可以概括为药物的转运和药物的转化。吸收、分布、排泄属于转运；代谢属于转化。第三章药物代谢动力学药物在体内的383.1药物的转运

药物的跨膜转运（transmembranetransport）或药物的转运（transport）药物的转运大致可以分为两种方式：被动转运和主动转运3.1.1被动转运又称下山转运或顺梯度转运。

图3-2药物转运的基本模式图

图3-3溶液pH对弱酸性药物解离度的影响

图3-4常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性药物的解离可随pH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加

图3-5弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右）在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图3.1药物的转运药物的跨膜转运（transmembran393.1药物的转运（续）3.1.2主动转运主动转运（activetransport）3.1药物的转运（续）3.1.2主动转运403.2药物的体内过程

药物自进入机体至离开机体，可分为几个过程，即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），又简称为ADME系统（图3-6）。药物的体内过程主要包括：药物从用药后进入机体到离开机体可经历吸收、分布、代谢和排泄，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长药物的上述过程是由于它在体内的转运和转化而产生的药物转运的本质是药物的跨膜运动；有主动和被动两种形式；常用的药物多属后者。被动转运属于物理性扩散影响被动转运的因素有药物的理化性质和体液的pH（通过药物的解离度而发生）3.2药物的体内过程药物自进入413.2.1吸收

吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。给药途径与药物吸收的关系各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。图3-7口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图3.2.1吸收吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过423.2.2与血浆蛋白结合

药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合（binding）成结合型的药物（bounddrug），未被结合的药物称为自由型药物（freedrug）。药物与血浆蛋白结合的特点疏松、可逆影响转运、药理活性（暂时）结合率因药而异药物之间的竞争和排挤药物相互作用方式之一，可影响药效强度

3.2.2与血浆蛋白结合药物在血433.2.3分布

分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。机体的各种屏障，如血脑屏障（blood-brain-barrier）、胎盘屏障（placentalbarrier）等，它们可影响药物的分布。3.2.3分布分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液443.2.4药物的转化或代谢

药物在机体的影响下，可以发生化学结构的改变，即药物的转化（transformation）或称生物转化（biotransformation），又称药物代谢（metabolism）。药物在体内的转化可分为两个步骤：第一步骤为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。第二步骤为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或甲基化、乙酰化。

表3-1药物的第一步骤转化药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：专一性酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物；非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统3.2.4药物的转化或代谢药物在机体的影响下，可以发生化453.2.4药物的转化或代谢（续）表3-2可被P-450代谢的常用药物酶系统对药物进行代谢的过程见图3-8。表3-3酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例细胞色素P-450（肝药酶）系统特点·成员：P-450，NADPH等·功能：氧化、还原药物·活性个体差异大·超家族·酶诱导剂、酶抑剂·药物相互作用方式之一

3.2.4药物的转化或代谢（续）表3-2可被P-450463.2.5排泄

排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。一、药物从肾脏排泄的特点药物从肾脏排泄的过程有：①经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排出，这属于被动转运；②药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出。这属于主动转运（图3-9，3-10）。二、药物从胆汁排泄的特点某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物后，向胆管分泌。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepatoenteralcirculation）或肠肝循环（图3-11），并使药物作用明显延长。三、药物从其他排泄途径排泄的特点3.2.5排泄排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或473.3药物代谢动力学的一些基本概念3.3.1时量曲线

图3-12时量曲线3.3.2药物的转运速率及速率常数一、被动转运可用下列公式表达（参阅图3-13）二、主动转运常用米氏（Michaelis-Menten）方程式描述

图3-14一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线3.3药物代谢动力学的一些基本概念3.3.1时量曲线483.3.3药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数

用药后，进入血液循环的药物，由于分布、代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除（elimination）。绝大多数药物的消除动力学均为一级消除动力学，即血浆中的药物浓度每隔一定时间降到原药物浓度的一定比例，又称定比消除。药物的转化虽需酶参与且耗能，从理论上讲，其消除速率属零级动力学，即药物浓度每隔一定时间降低恒定数量，又称定量消除。消除速率常数（k）是药物的重要药物代谢动力学参数之一。3.3.3药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数用药493.3.4半衰期

一般是指血浆半衰期（half-life，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需的时间。按一级动力学消除的药物的t1/2与消除速率

常数（k）的关系为按零级动力学消除的药物其t1/2可随药物血浆浓度而有所改变，其t1/2与k的关系为3.3.4半衰期一般是指血浆半衰期（half-life，503.3.5房室概念和房室模型

图3-15一室模型和二室模型示意图3.3.5房室概念和房室模型图3-15一室模型和二室513.3.6表观分布容积

表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积（以L或L/kg表示）3.3.6表观分布容积表观分布容积（apparentv523.3.7多次给药的时量曲线和稳态血药浓度

图3-16多次给药时的时量曲线3.3.7多次给药的时量曲线和稳态血药浓度图3-1653图3-1药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄

返回图3-1药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄54图3-2药物转运的基本模式图

返回图3-2药物转运的基本模式图返回55图3-3溶液pH对弱酸性药物解离度的影响

返回图3-3溶液pH对弱酸性药物解离度的影响返回56图3-4常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性药物的解离可随pH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加

返回图3-4常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其57图3-5弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右）

在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图

返回图3-5弱酸性药物（pKa=3.4，左）58

返回图3-6药物的体内过程示意图

59图3-7口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图

返回高级药理学-第三篇--药物代谢动力学总论课件60图3-8肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示意图①药物与P-450（Fe3+）结合；②P-450（Fe3+）被活化成P-450（Fe2+）；③与O2结合；④药物被氧化及P-450（Fe2+）失活返回图3-8肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示61图3-9药物自肾脏排泄过程的示意图

返回图3-9药物自肾脏排泄过程的示意图62图3-10药物自肾脏排泄情况的示意图

1、滤过；2、再吸收；3、分泌

返回图3-10药物自肾脏排泄情况的示意图

1、滤过；2、再吸63图3-11药物的肝肠循环示意图

返回图3-11药物的肝肠循环示意图64图3-12时量曲线

返回图3-12时量曲线返回65图3-13药物被动转运（扩散）的示意图

K：药物的脂/水分布系数；D：药物在脂质中的扩散速率常数；S：药物与膜的接触面积；X：膜的厚度；

Ch：高浓度；C1：低浓度返回图3-13药物被动转66图3-14一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线

返回图3-14一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除67图3-15一室模型和二室模型示意图返回图3-15一室模型和二室模型示意图返回68图3-16多次给药时的时量曲线

A、恒量恒速口服B、不规则口服C、不同给药间隔时间口服

↑给药；？未给药返回图3-16多次给药时的时量曲线

A、恒量恒速口服