蛋白尿的类型及鉴别诊断

关于蛋白尿的类型及鉴别诊断第1页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白尿的概念正常尿中只有很微量的蛋白质，健康成人尿蛋白排泄量<150mg/24h，尿蛋白成分包括白蛋白、糖蛋白、微球蛋白、免疫球蛋白、酶类等，常规的检查方法一般检查不出来（即阴性）。临床上通常将尿蛋白质定性检查为阳性或定量检查大于150mg／24h时称为蛋白尿。第2页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六微量白蛋白尿与大量白蛋白尿正常尿白蛋白

<30mg/24h微量白蛋白尿30-300mg/g尿肌酐20-200µg/min30-300mg/24h大量白蛋白尿超过上述三种微量白蛋白尿诊断标准的上限第3页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六第4页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白尿与终末期肾病的危险性0.40.2ESRD(%)尿蛋白+/-++++++日本大阪106177名20-89岁的人群追踪观察17年，随着尿蛋白的增加，终末期肾病的发生率明显增加。Isekietal.KidneyInt.2003第5页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六

尿EGF、MCP-1及EGF/MCP-1比值TorresDD,etal.KidneyInt,2008,73:327

尿EGF的排泄量与IgA肾病小管间质损害范围呈负相关尿MCP-1的排泄与肾脏间质炎细胞浸润的范围有关预后不良的IgA肾病患者

EGF/MCP-1比值较低不同病理学分级患者尿EGF/MCP-1水平第6页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六

尿EGF、MCP-1及EGF/MCP-1比值在预测预后方面，EGF/MCP-1比值比单纯EGF、MCP-1、肌酐清除率、尿蛋白和组织学分级具有更高的敏感性和特异性。TorresDD,etal.KidneyInt,2008,73:327第7页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六尿IL-6白细胞介素-6（IL-6）在慢性肾小球疾病免疫发生机理和促进肾脏硬化中起重要作用,在尿中的水平被认为是系膜增殖和小管间质损伤的标志物。一项平均随访8年的研究显示，尿IL-6>2.5ng/d的肾功能正常的IgA肾病患者比IL-6<1.0ng/d的患者疾病进展的危险性高7.8倍，>2.5ng/d的患者预后不良.HaradaK,etal.Nephron,2002,92:824第8页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六

尿IL-6和尿EGF

IgA肾病患者尿IL-6水平升高和EGF水平降低的程度与肾脏病理组织学损伤程度、高血压、血肌酐水平相关

RanieriE,etal.KidneyInt,1996,50:1990N：健康对照NPGN：非增殖性肾炎G1-G2：I-II级IgANG3-G4：III-IV级IgANG5：V级IgAN

第9页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六

尿IL-6和IL-6/EGF比值

尿IL-6/EGF比值高的患者3年随访后肾损伤进展明显，IL-6/EGF比值也可作为IgA肾病进展的预后指标RanieriE,etal.KidneyInt,1996,50:1990随访36个月后血清肌酐的变化趋势IL-6/EGF＜1IL-6/EGF＞1第10页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六文献及我们的研究均显示，尿NGAL、IL-6、IL-8、IL-18、KIM-1以及TGF-β的检测，可以一定程度反映肾脏的病理改变。IL-6和KIM-1等两项指标联合检测，具有较高的正确诊断率。第11页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六尿白蛋白/总蛋白比值在鉴别肾小球和非肾小球病(血尿）中的价值

OhisaH,etal.AmJKidneyDis.2008;52:235-241第12页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六内容提要蛋白尿的概念及意义尿蛋白的检查方法蛋白尿的分类蛋白尿产生的机制蛋白尿的诊断思路及鉴别诊断蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题第13页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六尿蛋白的检查方法尿蛋白定性检查干化学试纸法、加热醋酸法、磺柳酸法等。尿蛋白定量检查双缩脲比色法、丽春红S法、考马斯亮蓝法等。微量白蛋白的检查放射免疫分析法、免疫浊度法、折射法、竞争酶联免疫吸附法（ELISA）等。特殊蛋白检查琼脂糖凝胶电泳、聚丙酰胺凝胶电泳、免疫电泳、竞争酶联免疫吸附法（ELISA）、尿蛋白质组学、尿多肽组学等。第14页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六干化学试纸法原理 蛋白质氨基酸的氨基与指示剂溴酚兰的羟基置换，使溴酚兰由黄色变成黄绿色和绿蓝色。优点 简便、快速缺点

-只对白蛋白敏感，对球蛋白和轻链不敏感

-pH>8或<3时，可出现假阳性或假阴性>8.0g/L++++蓝灰色3.0-8.0g/L+++绿灰色1.0-3.0g/L++绿色0.3-1.0g/L+黄绿色0.1-0.3g/L+/-淡黄绿色<0.1g/L-颜色不变颜色定性半定量第15页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六试纸法测定不同标志性蛋白的低限白蛋白转铁蛋白IgGβ2-微球蛋白游离免疫球蛋白轻链150200500600>1000单位：mg/L第16页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六尿蛋白定量

准确留取、记录24小时尿量（当日7AM排尿，不要；次日7AM排尿，要）；将尿液尿混匀（不要只留晨尿或尿沉渣）；24小时尿蛋白定量=尿蛋白浓度（g/L)×尿量（L/24h)可用尿蛋白/尿肌酐比值代替24小时定量。

1g尿蛋白/g尿肌酐，相当于尿蛋白1g/24h。第17页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六内容提要蛋白尿的概念及意义尿蛋白的检查方法蛋白尿的分类蛋白尿产生的机制蛋白尿的诊断思路及鉴别诊断蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题第18页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白尿的分类—病理生理意义功能性蛋白尿：应激性蛋白尿运动性蛋白尿体位性蛋白尿病理性蛋白尿：肾小球性蛋白尿肾小管性蛋白尿溢出性蛋白尿分泌性蛋白尿组织性蛋白尿特殊类型的蛋白尿

一过性蛋白尿持续性蛋白尿第19页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白尿的分类—来源功能性蛋白尿（生理性）肾前性蛋白尿（溢出性）肾性蛋白尿（病理性）

肾小球性蛋白尿

选择性蛋白尿非选择性蛋白尿

肾小管性蛋白尿 混合性蛋白尿肾后性蛋白尿（组织性）第20页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六直立性蛋白尿患者晨起排空膀胱留尿送检。然后直立位30min后再留尿送检。直立时后枕及足部靠墙，腰部垫一个小枕头使其腰部挺直。若直立前尿蛋白阴性，直立后阳性则称为直立试验阳性。可能与体位改变后肾小球内血流动力学改变有关，如胡桃夹现象。第21页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六非肾性蛋白尿的常见原因生理性病因：

心理上和身体上的应激、高温、发热、寒冷、运动、腰椎前凸、体位改变、左肾静脉压迫肾前性病因

游离免疫球蛋白轻链的排泄、血管内溶血、横纹肌溶解、溶菌酶相关的单核细胞性白血病肾后性病因

尿路感染、肿瘤、结核、结石、外伤、阴道分泌物、人为假性蛋白尿第22页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六内容提要蛋白尿的概念及意义尿蛋白的检查方法蛋白尿的分类蛋白尿产生的机制蛋白尿的诊断思路及鉴别诊断蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题第23页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白尿的发生机制（一）肾小球滤过膜结构和功能异常（二）肾小管结构和功能异常（三）蛋白质大量溢出（四）肾和尿路排泌增加（五）组织大量破坏第24页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六肾小球的滤过屏障第25页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六肾小球滤过膜

一般情况下，肾小球滤过膜只能通过分子量40KD以下的物质。肾小球滤过膜分为三层：

有孔的内皮细胞网状结构的肾小球基底膜脏层上皮细胞即足细胞第26页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六（一）肾小球滤过膜结构和功能异常

1机械屏障受损

1.1内皮细胞结构异常

1.2基底膜结构异常

1.3足细胞裂隙膜结构异常2电荷屏障受损3血流动力学异常4肾小球系膜损伤第27页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六1.1内皮细胞结构异常

有孔的内皮细胞构成肾小球滤过屏障的第一道防线。内皮细胞结构蛋白(肌动蛋白、肌球蛋白)在生长因子的作用下可影响窗孔状结构的孔径，从而改变肾小球滤过膜的通透性，引起蛋白尿。SatchellSC,etal.JNephml,2003,16:16第28页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六1.2基底膜结构异常肾小球基底膜(GBM)的结构异常是引起蛋白尿的常见原因

其主要成分包括

Ⅳ型胶原

层粘蛋白

蛋白聚糖

第29页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六1.2.1Ⅳ型胶原Ⅳ型胶原是GBM主要结构蛋白,有6种不同基因编码的异构链,即a1-a6,其中a1-a5链是维持GBM通透功能的主要成分。Alport综合征：COL4A5基因异常，GBM则出现不规则肥厚、多层化和网状结构。临床上发生以进行性血尿、蛋白尿、肾功能不全为特征的遗传性肾脏病。潘晓霞,等.肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10:201第30页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六第31页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六1.3足细胞裂隙膜结构异常

1974年，美国医学家用鞣酸固定法发现足细胞裂隙膜(slitdiaphragm，SD)的阶梯状结构。目前人们对肾性蛋白尿的认识从GBM扩展到SD分子结构。足细胞足突内皮细胞基底膜SDSD第32页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六与蛋白尿相关的足细胞结构分子与蛋白尿相关的足细胞结构分子分为4类MunddP,etal.JAmSocNephrol,2002,13:300以Nephrin为代表的SD膜蛋白以a-actinin-4为代表的足细胞骨架蛋白以a3β1integrin为代表的基底膜-足细胞连接膜蛋白以Podocalyxin为代表的足细胞顶端膜蛋白第33页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六第34页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六nephrin表达下降引起蛋白尿的原因GeskeP,etal.JAmSocNephml,2003,14:918

Nephrin分子在裂孔区两个邻近足突间彼此相对延伸，和足细胞内与紧密连接及细胞骨架相关的蛋白质如Z0-1，肌动蛋白、辅肌动蛋白等相互作用，维持足细胞正常的形态及功能。当nephrin表达下降时，影响了它们之间的作用，导致细胞骨架的重排和足突的消失，滤过屏障被破坏，引起大量蛋白尿。第35页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六a-actinin-4与肌动蛋白微丝交联，同时和大量细胞骨架、细胞表面及信号传导分子相互作用，具有调节机械动力的作用。它的结构变异，可增强其与肌动蛋白的结合，引起足细胞骨架改变，影响足突的完整性和滤过屏障的作用。检测17位糖尿病肾病患者肾活检组织发现：a-actinin-4mRNA阳性细胞的百分数和a-actinin-4蛋白阳性细胞的百分数与蛋白尿严重程度成反比。1.3.2a-actinin-4异常与蛋白尿

KaplamJM,etal.NatureGenet,2000,24:251KimuraM,etal.InternMed,2008,47:1099第36页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六1.3.3a3β1-integrin异常与蛋白尿朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,2006,27:54

a3β1-integrin是足细胞表达的主要整合素。它的细胞外段与GBM的细胞外基质蛋白相互作用，而细胞内段通过肌动蛋白相关的蛋白复合物与骨架肌动蛋白相互作用。这些蛋白-蛋白的相互作用对维持上皮细胞的足突结构及与GBM的黏附是很重要的。第37页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六a3-integrin缺陷小鼠的研究电镜观察可见：野生型小鼠足细胞具有足突(A)；基底膜完整(C)。a3-integrin缺陷小鼠足突消失(B)，基底膜呈双层，可见疏松的基底膜碎片(D)

。KreidbergJA,etal.Development,1996,122:3537第38页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六

朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,2006,27:540HaraM,etal.JAmSocNephrol,2005,16:4081.3.4podocalyxin异常与蛋白尿podocalyxin与其他蛋白在足细胞表面形成阴离子外衣，并通过电荷的相斥而维持足突相互分开，控制足细胞裂孔的开放，维持肾小球囊腔的空间结构和功能。紫癜性肾炎伴蛋白尿患者尿沉渣免疫荧光检查可见许多podocalyxin阳性团粒结构，主要存在于管型中，并可见少量足细胞第39页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六在pH7.42条件下，白蛋白呈阴电荷状态，因此很难进入尿中。肾小球毛细血管壁负电荷减少时，尿白蛋白排出量明显增加，产生选择性蛋白尿。2电荷屏障异常

肾小球滤过膜负电荷位点Ca：毛细血管腔Bs：肾小囊腔Ep：上皮细胞

第40页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六3血流动力学异常肾小球滤过膜的通透性与肾小球囊内压和肾血流量有密切关系。入球小动脉血浆流量下降和膜两侧静水压代偿性增高，是肾小球损害时普遍的血流动力学调节机制。此时单个肾小球滤过分数增高，出球端蛋白浓度升高，使血浆蛋白经肾小球毛细血管壁的弥散增加，可增加蛋白漏出。各种应激、剧烈运动、压力、发热、受寒、立位等因素可影响肾脏血流动力学，导致蛋白尿的发生。第41页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六血流动力学异常--运动性蛋白尿KrestzschmarM.IntJSportsMed,1991,12:218MarxJI.Science,1987,235:529商品,等.中国运动医学杂志.1993,12:215剧烈运动使血液重新分布，肾血流急骤下降，造成“运动性肾缺血”。运动后肾血供恢复，形成“运动性缺血再灌注”。缺血再灌注形成的高氧状态，会引发氧自由基增加。氧自由基作用于内皮细胞，使其通透性增加，还可降解基底膜的胶原成分，对肾小球滤过膜有损伤作用。肾缺血造成能量代谢障碍，导致肾小管需要主动耗能的重吸收减少，尿蛋白排泄增加。氧自由基引发的脂质过氧化作用使线粒体功能受损更加速了这一过程。第42页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六左肾静脉压迫综合征第43页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六4肾小球系膜损伤系膜细胞含有大量肌动蛋白和肌球蛋白，许多血管活性物质可使其收缩或舒张，而它本身也可分泌血管活性物质。这种收缩及舒张功能可改变肾小球毛细血管的滤过面积及压力通透性，从而在局部调节肾小球血流动力学。当系膜细胞损伤时，肾小球滤过膜结构被破坏，通透性增高，使蛋白质漏出。系膜细胞内皮细胞基底膜上皮细胞第44页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六（二）肾小管结构和功能异常

近曲小管在生理状态下几乎100％重吸收经肾小球漏出的血浆蛋白。影响重吸收的因素包括：小管内溶质的浓度、肾小管细胞的功能状态、血液供应等。肾小管损害时，经肾小球滤过的小分子量蛋白不能被近曲小管充分重吸收，而产生蛋白尿，以小分子蛋白质为主。第45页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六

系统性疾病遗传性疾病胱氨酸贮积症遗传性果糖不耐症半乳糖血症草酸盐血症

Wilson′s病

获得性疾病巴尔干肾病结节病

先天异常性疾病Bartter′s综合征

Fanconi综合征肾小管性酸中毒多囊肾

急性肾损伤

急性肾功能衰竭急性肾小管坏死移植肾排斥反应

感染

肾盂肾炎间质性肾炎

药物/毒物

氨基糖甙类环孢菌素止痛药镉、铅、砷、汞、乙二醇肾小管性蛋白尿的病因WallerKV,etal.ClinChem,1989,35:755第46页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六（三）蛋白质大量溢出

溢出性蛋白尿：肾小球和肾小管功能均正常，但由于血浆中含有大量异常蛋白质，致使肾小球滤过液中的蛋白质超过了肾小管的重吸收能力而产生的蛋白尿。多为小分子蛋白尿。

急性溶血性贫血：血红蛋白尿骨骼肌或心肌损伤：肌红蛋白尿浆细胞病（多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症）：κ、λ、β2-mG单核细胞性白血病合并高溶菌酶血症：溶菌酶尿第47页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六第48页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六（五）组织大量破坏

组织性蛋白尿：指肾脏或其他组织结构破坏后，胞质中各种酶和蛋白质成分从尿中丢失引起的蛋白尿。正常尿中只含有很少量的可溶性组织分解代谢产物，属于小分子量蛋白，在患病时可增多。

肝坏死时尿中可含肝特异性抗原

X线照射可引起尿中糖蛋白增多第49页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六内容提要蛋白尿的概念及意义尿蛋白的检查方法蛋白尿的分类蛋白尿产生的机制蛋白尿的诊断思路及鉴别诊断蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题第50页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白尿的诊断思路判断是否真有蛋白尿 鉴别功能性蛋白尿和病理性蛋白尿分析蛋白尿产生的原因第51页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白尿的诊断程序定性检查—尿常规半定量检查—尿蛋白/肌酐比值定量检查—24小时尿蛋白定量尿蛋白分子量—尿蛋白电泳尿蛋白分析—尿白蛋白、尿白蛋白、转铁蛋白、β2微球蛋白、α1微球蛋白、NAG、视黄醇结合蛋白、溶菌酶、T-H蛋白、α巨球蛋白、IgG、κ轻链、λ轻链等第52页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六蛋白比率对尿蛋白来源的评价单克隆λ链多克隆轻链单克隆κ链<11-5.2>5.2轻链比κ/λ肾性蛋白尿本周氏蛋白尿>0.6<0.6白蛋白+IgG+α1微球蛋白/总蛋白混合性蛋白尿肾小球性蛋白尿>0.1<0.1α1-微球蛋白/白蛋白选择性蛋白尿非选择性蛋白尿<0.03>0.03IgG/白蛋白评价比率项目第53页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六少量选择性蛋白尿：总蛋白：30-300mg/24h

或者：25-200mg/g肌酐尿白蛋白升高临床意义：早期糖尿病肾病早期高血压肾病不同类型蛋白尿的特点及临床意义（1）第54页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六不同类型蛋白尿的特点及临床意义（2）大量选择性蛋白尿：总蛋白：300-3000mg/24h

尿白蛋白、转铁蛋白升高

IgG/白蛋白<0.03α1-微球蛋白/白蛋白<0.1临床意义：微小病变早期和轻度硬化性肾炎轻度的IgA肾病合并微小病变肾病综合征第55页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六不同类型蛋白尿的特点临床意义（3）中少量非选择性蛋白尿：总蛋白：300-3000mg/24h

白蛋白、转铁蛋白、IgG升高

IgG/白蛋白>0.03α1-微球蛋白/白蛋白<0.1临床意义：急性肾炎急进性肾炎狼疮性肾炎活动期应激、高热、低温、直立性蛋白尿第56页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六不同类型蛋白尿的特点临床意义（4）大量非选择性蛋白尿：总蛋白>3000mg/24h，血Alb<25g/L

白蛋白、转铁蛋白、IgG升高

IgG/白蛋白>0.03α1-微球蛋白/白蛋白<0.1临床意义：溶血性尿毒症综合征先天性肾病综合征肺出血肾炎综合征进展性肾小球硬化第57页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六不同类型蛋白尿的特点及临床意义（5）混合性蛋白尿：总蛋白：3000mg/24h(可多可少）白蛋白、转铁蛋白、IgG升高

IgG/白蛋白>0.03α1-微球蛋白/白蛋白>0.1临床意义：糖尿病肾病后期肾硬化症狼疮性肾炎活动期肾淀粉样变应激、高热、低温、直立性蛋白尿第58页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六不同类型蛋白尿的特点及临床意义（6）肾小管性蛋白尿：总蛋白：150-1500mg/24hα1-微球蛋白升高

α1-微球蛋白/白蛋白>0.1NAG升高临床意义：间质性肾炎肾小管中毒性损伤止痛剂肾病肾小管性酸中毒急性肾衰恢复期第59页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六不同类型蛋白尿的特点及临床意义（7）本周氏（BenceJones）蛋白尿：总蛋白：200-20000mg/24h

（白蛋白+IgG+α1-微球蛋白）/总蛋白<0.6

轻链升高，κ/λ<1,或>5.2β2-微球蛋白明显升高临床意义：多发性骨髓瘤巨球蛋白血症慢性淋巴细胞白血病第60页，共69页，2022年，5月20日，7点44分，星期六病名AgeUPURBCAGNRPGNCGNNS临床特征MCD青少+++激素有效FSGS青少+++-/+激素抵抗MN中老+/+++-/+可自然缓解MPGN青少+/++++++低补体血症endPGN青少-/+++++感染后肾炎cr