口腔临床试验方法课件

口腔临床试验方法口腔临床试验方法临床试验的基本概念临床试验是以人作为研究对象，以临床为研究场所，对口腔诊断技术、口腔治疗方法和口腔预防措施的效果进行评价的研究方法。2．疗效疗效是指药物或手术治疗的效果，也包括放射、心理治疗，某种治疗方案、整套治疗措施的效果，甚至包括某传染病疫苗的预防效果。3．疗效评价疗效评价是指采用流行病学方法，对药物或防治措施的效果进行科学的评价，即确定某种治疗事实上是否利多弊少。临床试验的基本概念临床试验是以人作为研究对象，以临床为研究场临床试验的特性1．临床试验是实验性而非观察性的研究。2．临床试验的设计应符合三个基本原则：随机、对照和盲法。3．临床试验是一种前瞻性研究。4．临床试验属于人体实验，应特别注意受试者的安全性和依从性。5．临床试验的效应要有科学的评价方法。6.临床试验需要有一定的时间周期临床试验的特性1．临床试验是实验性而非观察性的研究。临床试验的用途临床效果观察对人体副作用的评价病因研究临床试验的用途临床效果观察临床试验的基本分类历史性对照研究非随机性同期对照试验随机对照实验（randomizedcontrolledtrial,RCT)交叉设计临床试验序贯临床试验临床试验的基本分类历史性对照研究临床试验的设计选择研究对象估计样本量设立对照组随机化分组控制干预措施质量注意伦理问题盲法试验确定临床使用周期临床试验的设计选择研究对象临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则是设置对照、随机分组、盲法实施和重复原则。临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则是设置对照、随机评价指标的选择原则

⑴客观性：不受主观因素的干扰⑵特异性：能够针对性地反映研究内容产生的效应⑷稳定性（重复性）⑶灵敏性：有较强的发现研究因素变化的能力⑸实用性：不复杂易掌握评价指标的选择原则

⑴客观性：不受主观因素的干扰（二）样本含量估计的条件与方法估计样本含量事先要确定以下4个条件：

1）所比较的两个总体参数间差值δ一般可通过预实验或用专业上有意义的差值代替。

2）总体标准差常用预实验中样本标准差来估计。

3）第一类错误出现的概率α一般取α=0.05或α=0.01。

4）检验检验效能（1－β）即在α检验水准水平上，若总体间确实存在差异，本试验能发现此差异的概率。β为第二类错误出现的概率，通常取β＝0.1或β＝0.2。（二）样本含量估计的条件与方法估计样本含量事先要确定以下4个估计样本含量注意事项１）收集基本数据：所要研究的资料中，常涉及百分比、率、均数及标准差等数据，可从文献资料或自己先作的预试验中获得。２）均衡性：如资料较为均衡，样本可小些，故要设法缩小总体范围，以减少个体间的差异，提高均衡性。另外，在设组时尽量做到各组样本含量相同。３）结合统计方法和误差大小：单侧检验与双侧检验不同，估计参数与假设检验不同，t检验与u检验不同，计量资料误差大小根据标准差；计数资料为事件发生率（％），误差大，样本大，反之样本小，试验数据与对照数据差别大则样本小。４）容许误差：由研究者根据目的需要而定，包括差值。例如，全标准药物的治愈率为６０％，要求新药治愈率在７５％以上。才能代替原来的药物，这个差值，由研究者根据专业知识和经验确定。估计样本含量注意事项１）收集基本数据：所要研究的资料中，常涉⑴非连续变量样本含量估计n１＝n２＝

式中p１、p2分别为对照组、实验组的预期发病率，q1=1-p1，q2=1-p2，p=，q=1-p，Zα、Zβ分别为α、β水平下的标准正态离差。Z0.05=1.96,Z0.10=1.28

⑴非连续变量样本含量估计n１＝n２＝式中p１⑵连续变量样本含量估计n１＝n２＝

式中δ为估计标准差，d为两连续变量之差，Zα、Zβ同上。

⑵连续变量样本含量估计n１＝n２＝式中δ为估（三）设置对照1．意义⑴排除疾病对疗效的影响。自然变化和非处理因素的干扰。许多疾病不经任何治疗，可以自行缓解或痊愈，从而影响对药物、手术等处理因素的判断；疾病的轻重、病程、病人的基本情况（年龄、性别、职业、个体差异等）、附加治疗措施（如基础治疗、护理措施、心理治疗等）等非处理因素⑵鉴定处理因素的作用和效果。这是科学方法中的对比法，可应用于筛选最佳防治方案，找出多因素中的主要因素等。⑶确定治疗措施的不良反应与安全性。⑷验证实验方法，确定最合适条件。（三）设置对照1．意义2．原则⑴事先设计原则：对照组必须在试验开始前设计好。⑵一致性原则：对照组与试验组之间必须具有可比性，要求除处理因素外，其他条件在理论是应完全一致。在临床试验中，实际上做不到完全一致，但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致。

1）组间样本的年龄、性别、职业、出生地、烟酒史等应一致；

2）病情特点、预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同；

3）试验条件如仪器、试剂及操作人员和方法等都应相同，不能一组用一套；

4）组间尽量同步进行，以消除时间因素造成的影响。⑶对等原则：从统计学角度考虑，组间人数相等的组间合并误差最小，因此，对照组的例数应与实验组例数相等，一般对照组例数不应少于实验组例数；同等重视各组以避免霍桑效应（Hawthorneeffect）。2．原则3．对照的种类与方法阳性对照阴性对照空白对照3．对照的种类与方法（四）随机分组1．意义在医学研究中，随机有两方面的含意：随机抽样与随机分组。随机抽样是从研究对象的总体中选取样本的方法应随机化，称随机抽样，使样本具有代表性。这在临床研究中往往做不到，因为门诊或医院的病例，都是该病种人群总体中的非随机样本，不大可能大批同质病种的人群，同时来就诊，故临床医生没有随机抽取样本的机会。

临床试验中的随机化原则，是指将研究对象用随机的方法分配到试验组或对照组，要求每个个体进入各组的机会均等，不随主观意愿分组，也不是随便分组。随机分组的目的是为了最大限度地保证均衡性，即实验组与对照组除实验措施不同外，其他影响实验结果的因素，如性别、年龄、病情轻重、易患因素等应具有均衡性，防止和减少混杂偏倚。（四）随机分组1．意义在医学研究中，随机有两方面的含意：2．方法⑴简单随机分组⑵区组随机法⑶分层随机法2．方法⑴简单随机分组⑴简单随机分组

采用随机数字表，事先规定，凡遇到数字0～4分到A组，5～9分到B组。然后随意指定一行随机数字，如第一行：0，5，2，7，8，4，3，7，4，1，6，8，3，8，5，1，5，6，9，6。则可按此顺序将病人分到A，B，A，B，B，A，A，B，A，A，B，B，A，B，B，A，B，B，B，B。结果20个病人中分到A组8人，而分至B组12人。显然两组人数不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。应特别引起注意的是，根据研究对象进入研究（就诊）的时间先后，交替地分配到两组不属于随机化分组。⑴简单随机分组采用随机数字表，事先规定，凡遇到数字⑵区组随机法

适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本的随机方法。可以克服简单随机分组的缺点，任何时候都能保证试验组（A组）与对照组（B组）的病人数保持平衡。例如24例病人随机分组到A和B两组，可先将病人分为含量为４人的6个区组，每个区组4名病人的分配可以有以下6中方案。⑵区组随机法适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本然后，可用抽签随机排列1～6个区组顺序，假如为3，2，1，4，5，6，则病人按以下区组随机分配。如果所需的病人为32例，则增加2个区组7、8，这8名病人的分配方案可重复上述第1、2区组，分配为AABB和BBAA，然后随机排列1～8个区组顺序，将病人按编号派入，即得32例病人的分组结果。如有更多的病人数，可增加区组数，再随机排列各个区组。然后，可用抽签随机排列1～6个区组顺序，假如为3，2，1，4⑶分层随机法用对可能产生混杂作用的因素（如年龄、性别、病情特点等）先行分层，然后在层内随机分配病人到实验组或对照组。分层随机是一种较为理想的随机分组方案，它使临床特点和影响结果的混合因素均匀地分布于试验组和对照组中，在两组较为均衡，可比性较好，使实际结果更加可信。⑶分层随机法用对可能产生混杂作用的因素（如年龄、性别、病情特（五）盲法实施1．定义在临床试验中为了避免观察偏倚，不让病人（受试者）和/或实验观察者知道各组病人所接受的是哪种治疗，即所谓盲法。2．意义临床试验参与者可简单地分为试验方和受试方，出于相同或不同的目的，双方都对试验结果寄有自己的愿望，正由于此，可能因心理上和主观上的一些因素，对试验结果产生干扰，影响结果的可靠性，甚至造成研究的失败。因此，在试验实施过程，有必要不让一方或双方知道试验内容，以排除可能的信息偏倚，使研究结果具备客观性、可靠性和真实性。（五）盲法实施1．定义3．盲法分类、特性与应用根据盲法的程度，又可分为非盲、单盲、双盲、三盲等。3．盲法分类、特性与应用根据盲法的程度，又可分为非盲、单盲、（1）非盲性临床试验研究人员和病人都了解治疗的具体内容。有些临床试验只能是非盲的，例如比较手术治疗和保守治疗对某种疾病的疗效，评定生活习惯（饮食、饮酒和吸烟等）的改变对发生牙周病的影响等。（1）非盲性临床试验研究人员和病人都了解治疗的具体内容。有些（2）单盲临床试验定义：只有研究人员知道病人用药的具体内容，而受试者是盲的，因而可以避免来自受试者主观因素的偏差。优点：避免受试者主观因素产生的偏倚，观察者知道用药具体内容，有利于保证由病人使用新药的安全。缺点：不能克服观察人员的主观因素的影响，例：锌治疗味觉障碍的评价，单盲实验结果有效，而交叉双盲实验却未证明有效。适用范围：对那些主要根据病人主观感受作为判断疗效根据的试验，应该采用单盲试验，例如镇痛药或安眠药等疗效试验。（2）单盲临床试验定义：只有研究人员知道病人用药的具体内容，（3）双盲临床试验定义：研究者和受试对象都不知道受试者分到哪一组及接受哪种治疗。双盲试验中需要由第三者来组织、实施并监督整个试验的进行，包括所研究的干预措施的效益和不良反应。优点：可大大减少来自观察者和受试者主观因素的影响。缺点：双盲往往有被破坏的可能，安慰剂的应用在许多情况下难以实现。适用范围：对那些主要由医生主观印象作为效果指标的，则应使用双盲试验，例如抗精神病药的疗效分析等。（3）双盲临床试验定义：研究者和受试对象都不知道受试者分到哪使用时应注意事项：1）设计时应充分考虑保密措施，因组织不善，常可导致泄密，失去盲的作用。2）医生如因病情需要，给对照组以处理因素（服用试验药物），称为沾染，或以其他药物进行补偿治疗，都可改变组间疗效的差值。3）为了统计数据和分析结果方便，设计时常固定测量、疗程和服药时间等。如病情有变化而不作处理，则涉及医德和安全；如给以处理，又可能出现上述沾染、补偿等而影响结果。4）设计者必须有丰富的临床专业知识，成熟的科研经验和崇高的医德，严密、周到、细致地进行科研设计。5）要有第三者负责监督试验全过程（如毒副反应的检查），以保证研究对象的安全。对一些危重病人的治疗不宜使用。（3）双盲临床试验使用时应注意事项：（3）双盲临床试验（4）三盲临床试验定义：受试者、实验观察者及资料处理者都不知道分组情况，只有实验设计者知道。优点：减少资料分析者可能产生的偏倚。缺点：减弱监督作用，不利于实验安全进行，因而难于实现。适用范围：很少使用。（4）三盲临床试验（六）控制干预措施质量统一的干预方案保证依从性的措施避免沾染和干扰（六）控制干预措施质量统一的干预方案（七）注意伦理问题在Ⅰ期临床试验时，应采用志愿者进行研究，并要求志愿者在志愿书签字，使志愿者受到法律保护。在进行药代动力学、耐受量测定时，必须严密观察毒副反应，一旦出现毒副反应，应停止给药并及时处理，确保志愿者生命安全。由于动物毒副反应与人体毒副反应有种的差异。因此，临床试验时，应从最低有效量开始研究，随后逐渐增大剂量，以便选择最佳治疗剂量，同时也保证志愿者的安全。从少数志愿者进行临床试验，包括使用安慰剂和盲法，所得出药物吸收，分布与排泄，及半衰期、药物疗效、毒副反应资料为今后推广大面积临床治疗提供安全科学数据，这是符合伦理道德的。但是应明确反对无视病人利益与安危，基础研究数据不足即在病人中开展临床试验，以致所得结果缺乏科学性，使病人遭受痛苦或耽误治疗的错误行为。（七）注意伦理问题在Ⅰ期临床试验时，应采用志愿者进行研究，并（八）确定临床试验的周期氟防龋效果观察至少持续2年牙周病预防措施的效果观察可以持续6周至18个月。（八）确定临床试验的周期氟防龋效果观察至少持续2年临床试验结果的评价设计层面的评价测量层面的评价文献层面的评价临床试验结果的评价设计层面的评价口腔临床试验方法口腔临床试验方法临床试验的基本概念临床试验是以人作为研究对象，以临床为研究场所，对口腔诊断技术、口腔治疗方法和口腔预防措施的效果进行评价的研究方法。2．疗效疗效是指药物或手术治疗的效果，也包括放射、心理治疗，某种治疗方案、整套治疗措施的效果，甚至包括某传染病疫苗的预防效果。3．疗效评价疗效评价是指采用流行病学方法，对药物或防治措施的效果进行科学的评价，即确定某种治疗事实上是否利多弊少。临床试验的基本概念临床试验是以人作为研究对象，以临床为研究场临床试验的特性1．临床试验是实验性而非观察性的研究。2．临床试验的设计应符合三个基本原则：随机、对照和盲法。3．临床试验是一种前瞻性研究。4．临床试验属于人体实验，应特别注意受试者的安全性和依从性。5．临床试验的效应要有科学的评价方法。6.临床试验需要有一定的时间周期临床试验的特性1．临床试验是实验性而非观察性的研究。临床试验的用途临床效果观察对人体副作用的评价病因研究临床试验的用途临床效果观察临床试验的基本分类历史性对照研究非随机性同期对照试验随机对照实验（randomizedcontrolledtrial,RCT)交叉设计临床试验序贯临床试验临床试验的基本分类历史性对照研究临床试验的设计选择研究对象估计样本量设立对照组随机化分组控制干预措施质量注意伦理问题盲法试验确定临床使用周期临床试验的设计选择研究对象临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则是设置对照、随机分组、盲法实施和重复原则。临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则是设置对照、随机评价指标的选择原则

⑴客观性：不受主观因素的干扰⑵特异性：能够针对性地反映研究内容产生的效应⑷稳定性（重复性）⑶灵敏性：有较强的发现研究因素变化的能力⑸实用性：不复杂易掌握评价指标的选择原则

⑴客观性：不受主观因素的干扰（二）样本含量估计的条件与方法估计样本含量事先要确定以下4个条件：

1）所比较的两个总体参数间差值δ一般可通过预实验或用专业上有意义的差值代替。

2）总体标准差常用预实验中样本标准差来估计。

3）第一类错误出现的概率α一般取α=0.05或α=0.01。

4）检验检验效能（1－β）即在α检验水准水平上，若总体间确实存在差异，本试验能发现此差异的概率。β为第二类错误出现的概率，通常取β＝0.1或β＝0.2。（二）样本含量估计的条件与方法估计样本含量事先要确定以下4个估计样本含量注意事项１）收集基本数据：所要研究的资料中，常涉及百分比、率、均数及标准差等数据，可从文献资料或自己先作的预试验中获得。２）均衡性：如资料较为均衡，样本可小些，故要设法缩小总体范围，以减少个体间的差异，提高均衡性。另外，在设组时尽量做到各组样本含量相同。３）结合统计方法和误差大小：单侧检验与双侧检验不同，估计参数与假设检验不同，t检验与u检验不同，计量资料误差大小根据标准差；计数资料为事件发生率（％），误差大，样本大，反之样本小，试验数据与对照数据差别大则样本小。４）容许误差：由研究者根据目的需要而定，包括差值。例如，全标准药物的治愈率为６０％，要求新药治愈率在７５％以上。才能代替原来的药物，这个差值，由研究者根据专业知识和经验确定。估计样本含量注意事项１）收集基本数据：所要研究的资料中，常涉⑴非连续变量样本含量估计n１＝n２＝

式中p１、p2分别为对照组、实验组的预期发病率，q1=1-p1，q2=1-p2，p=，q=1-p，Zα、Zβ分别为α、β水平下的标准正态离差。Z0.05=1.96,Z0.10=1.28

⑴非连续变量样本含量估计n１＝n２＝式中p１⑵连续变量样本含量估计n１＝n２＝

式中δ为估计标准差，d为两连续变量之差，Zα、Zβ同上。

⑵连续变量样本含量估计n１＝n２＝式中δ为估（三）设置对照1．意义⑴排除疾病对疗效的影响。自然变化和非处理因素的干扰。许多疾病不经任何治疗，可以自行缓解或痊愈，从而影响对药物、手术等处理因素的判断；疾病的轻重、病程、病人的基本情况（年龄、性别、职业、个体差异等）、附加治疗措施（如基础治疗、护理措施、心理治疗等）等非处理因素⑵鉴定处理因素的作用和效果。这是科学方法中的对比法，可应用于筛选最佳防治方案，找出多因素中的主要因素等。⑶确定治疗措施的不良反应与安全性。⑷验证实验方法，确定最合适条件。（三）设置对照1．意义2．原则⑴事先设计原则：对照组必须在试验开始前设计好。⑵一致性原则：对照组与试验组之间必须具有可比性，要求除处理因素外，其他条件在理论是应完全一致。在临床试验中，实际上做不到完全一致，但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致。

1）组间样本的年龄、性别、职业、出生地、烟酒史等应一致；

2）病情特点、预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同；

3）试验条件如仪器、试剂及操作人员和方法等都应相同，不能一组用一套；

4）组间尽量同步进行，以消除时间因素造成的影响。⑶对等原则：从统计学角度考虑，组间人数相等的组间合并误差最小，因此，对照组的例数应与实验组例数相等，一般对照组例数不应少于实验组例数；同等重视各组以避免霍桑效应（Hawthorneeffect）。2．原则3．对照的种类与方法阳性对照阴性对照空白对照3．对照的种类与方法（四）随机分组1．意义在医学研究中，随机有两方面的含意：随机抽样与随机分组。随机抽样是从研究对象的总体中选取样本的方法应随机化，称随机抽样，使样本具有代表性。这在临床研究中往往做不到，因为门诊或医院的病例，都是该病种人群总体中的非随机样本，不大可能大批同质病种的人群，同时来就诊，故临床医生没有随机抽取样本的机会。

临床试验中的随机化原则，是指将研究对象用随机的方法分配到试验组或对照组，要求每个个体进入各组的机会均等，不随主观意愿分组，也不是随便分组。随机分组的目的是为了最大限度地保证均衡性，即实验组与对照组除实验措施不同外，其他影响实验结果的因素，如性别、年龄、病情轻重、易患因素等应具有均衡性，防止和减少混杂偏倚。（四）随机分组1．意义在医学研究中，随机有两方面的含意：2．方法⑴简单随机分组⑵区组随机法⑶分层随机法2．方法⑴简单随机分组⑴简单随机分组

采用随机数字表，事先规定，凡遇到数字0～4分到A组，5～9分到B组。然后随意指定一行随机数字，如第一行：0，5，2，7，8，4，3，7，4，1，6，8，3，8，5，1，5，6，9，6。则可按此顺序将病人分到A，B，A，B，B，A，A，B，A，A，B，B，A，B，B，A，B，B，B，B。结果20个病人中分到A组8人，而分至B组12人。显然两组人数不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。应特别引起注意的是，根据研究对象进入研究（就诊）的时间先后，交替地分配到两组不属于随机化分组。⑴简单随机分组采用随机数字表，事先规定，凡遇到数字⑵区组随机法

适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本的随机方法。可以克服简单随机分组的缺点，任何时候都能保证试验组（A组）与对照组（B组）的病人数保持平衡。例如24例病人随机分组到A和B两组，可先将病人分为含量为４人的6个区组，每个区组4名病人的分配可以有以下6中方案。⑵区组随机法适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本然后，可用抽签随机排列1～6个区组顺序，假如为3，2，1，4，5，6，则病人按以下区组随机分配。如果所需的病人为32例，则增加2个区组7、8，这8名病人的分配方案可重复上述第1、2区组，分配为AABB和BBAA，然后随机排列1～8个区组顺序，将病人按编号派入，即得32例病人的分组结果。如有更多的病人数，可增加区组数，再随机排列各个区组。然后，可用抽签随机排列1～6个区组顺序，假如为3，2，1，4⑶分层随机法用对可能产生混杂作用的因素（如年龄、性别、病情特点等）先行分层，然后在层内随机分配病人到实验组或对照组。分层随机是一种较为理想的随机分组方案，它使临床特点和影响结果的混合因素均匀地分布于试验组和对照组中，在两组较为均衡，可比性较好，使实际结果更加可信。⑶分层随机法用对可能产生混杂作用的因素（如年龄、性别、病情特（五）盲法实施1．定义在临床试验中为了避免观察偏倚，不让病人（受试者）和/或实验观察者知道各组病人所接受的是哪种治疗，即所谓盲法。2．意义临床试验参与者可简单地分为试验方和受试方，出于相同或不同的目的，双方都对试验结果寄有自己的愿望，正由于此，可能因心理上和主观上的一些因素，对试验结果产生干扰，影响结果的可靠性，甚至造成研究的失败。因此，在试验实施过程，有必要不让一方或双方知道试验内容，以排除可能的信息偏倚，使研究结果具备客观性、可靠性和真实性。（五）盲法实施1．定义3．盲法分类、特性与应用根据盲法的程度，又可分为非盲、单盲、双盲、三盲等。3．盲法分类、特性与应用根据盲法的程度，又可分为非盲、单盲、（1）非盲性临床试验研究人员和病人都了解治疗的具体内容。有些临床试验只能是非盲的，例如比较手术治疗和保守治疗对某种疾病的疗效，评定生活习惯（饮食、饮酒和吸烟等）的改变对发生牙周病的影响等。（1）非盲性临床试验研究人员和病人都了解治疗的具体内容。有些（2）单盲临床试验定义：只有研究人员知道病人用药的具体内容，而受试者是盲的，因而可以避免来自受试者主观因素的偏差。优点：避免受试者主观因素产生的偏倚，观察者知道用药具体内容，有利于保证由病人使用新药的安全。缺点：不能克服观察人员的主观因素的影响，例：锌治疗味觉障碍的评价，单盲实验结果有效，而交叉双盲实验却未证明有效。适用范围：对那些主要根据病人主观感受作为判断疗效根据的试验，应该采用单盲试验，例如镇痛药或安眠药等疗效试验。（2）单盲临床试验定义：只有研究人员知道病人用药的具体内容，（3）双盲临床试验定义：研究者和受试对象都不知道受试者分到哪一组及接受哪种治疗。双盲试验中需要由第三者来组织、实施并监督整