第二专题 镇痛药

第二专题镇痛药Analgesics1学习要求掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途。了解镇痛药的构效关系和发展

2疼痛作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映保护性警觉机能是一种不愉快的知觉和情绪，许多疾病的常见症状，它与实质的和潜在的组织损伤相联系，兼有生理和心理的因素。3疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。

4镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等由于可导致呼吸抑制、有成瘾性和易被滥用，其应用受到限制，并实行强制管理。属于麻醉药品管理范围（吗啡、度冷丁、阿片等）5解热镇痛药与镇痛药比较

作用部位：外周中枢作用靶点：抑制环氧酶阿片受体

用途：慢性钝痛锐痛成瘾性

：无有创伤、烧伤等牙痛、头痛、肌肉痛、关节痛等

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珍爱生命远离毒品

概念：

毒品一般指非医疗、科研、教学需要而滥用的有依赖性的药品，或指被国家管制的对人有依赖性的麻醉药品。

毒品主要指鸦片、海洛因、可卡因、大麻、吗啡、甲基苯丙胺（冰毒）以及国家强制管理的能够使人成瘾的精神药品和麻醉药品。7毒品害处：毒品是万恶之源毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”

大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡吸毒成瘾者死亡率高于一股人群15～20倍，持续大量吸食者大多在3～7年内死亡，成瘾者平均寿命为30岁。吸毒危害家庭，危害社会。82009年中国禁毒报告摘录截至2008年12月底，全国上网入库的吸毒人员为112.67万人，其中滥用海洛因等阿片类毒品90万人，35岁以下吸毒人员所占的比例继续呈现下降趋势。2008年全国共强制戒毒、劳教戒毒、强制隔离戒毒26.4万人。全年全国共破获毒品犯罪案件6.19万起，打掉贩毒团伙1565个，摧毁制毒工厂和窝点244个，抓获犯罪嫌疑人7.34万名，缴获海洛因4.33吨、鸦片1.38吨、冰毒及其片剂6.15吨、氯胺酮5.27吨。全国检察机关共起诉毒品犯罪案件43928件，全国法院系统审结43726件，判决犯罪分子50307人。9毒品控制了你的生活吗？你的生活，你的社区，拒绝毒品。

10鸦片

是从罂粟花的籽荚上提取而来的主要成分为吗啡，吗啡能产生安静感和镇痛作用，最早是作为医药上的止痛镇静药，标准剂量是0.006g。吗啡会使人上瘾。该化合物有两个极为出名的衍生物:可待因和海洛因。11吗啡可待因

海洛因12四大毒品产地“金三角”：地处缅甸、泰国、老挝三国边境交界处,占地近16万平方公里，紧邻湄公河。“金新月”：横跨巴基斯坦、阿富汗和伊朗。“白三角”：南美洲五国（哥伦比亚、波利维亚、秘鲁、墨西哥和牙买加）有“第三毒源”之称，它是继亚洲“金三角”、“金新月”之后，新兴的世界第三毒品基地。其中又因哥伦比亚、波利维亚和秘鲁三国生产的可卡因几乎垄断了全美国的毒品市场，所以又有“白三角”之称。“白三角”中，首屈一指的“龙头老大”是哥伦比亚。“黑三角”：是非洲新崛起的一个毒品基地，包括尼日利亚、加纳、肯尼亚、苏丹和南非等五国接壤的边境地带。它的“拳头产品”是大麻。131415按来源阿片生物碱类（天然）合成镇痛药半合成镇痛药

内源性阿片样肽类

镇痛药类别16阿片受体激动剂（吗啡、可待因）阿片受体部分激动剂（丁丙诺啡）阿片受体拮抗剂（纳洛酮、纳曲酮）按作用机理17主要学习内容

吗啡盐酸哌替啶18吗啡Morphine19来源罂粟科（papaveraccae）植物罂粟未成熟果的浆汁

1805年从阿片中分离出吗啡纯品阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高10%

主要镇痛成分

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%20发展19001805从阿片中提取分离得到纯品Morphine1847确定分子式为C17H19NO31923阐明化学结构1952人工全合成成功1968证明绝对构型2122结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃

-3,6-二醇盐酸盐三水合物1523结构特点1、A、B、C为部分氢化菲核2、五个环组成的刚性分子

3、整个分子呈T型

24吗啡的立体构象C环呈船式构象D环呈椅式构象25光学活性天然存在的Morphine为左旋体

五个手性碳:5R、6S、9R、13S、14R26几何异构C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式

C-4，5的氧桥与乙胺链为反式

乙胺链27环的并合

B/C环顺式

C/D环反式

C/E环顺式

28理化性质1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排4，鉴别反应291、酸碱性Morphine为两性物质

（叔胺与酚羟基）pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.030碱性叔胺原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等

临床上常用盐酸盐

31酸性3位酚羟基显弱酸性Ka1.4×10-10，pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解322、还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色生产注射液时要采取各种措施防止氧化

33氧化产物双吗啡(伪吗啡)N-氧化吗啡毒性大34氧化机理自由基反应空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应与溶液pH值有关35防氧化措施：1、调pH3.0～5.02、使用中性玻璃安瓿3、充入惰性气体－氮气4、加入抗氧剂－焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等363、脱水及分子重排结构基础：6，7，8位为烯丙醇结构体系D环是由连接A环和C环的氧桥形成——相当于二氢呋喃环——该结构使得吗啡对酸性条件比较敏感37生成阿朴吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

38阿朴吗啡的性质具邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化可被稀硝酸氧化为邻醌化合物呈红色

39吗啡的鉴别反应a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,甲醛硫酸试液d,钼酸铵硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f,亚硝酸钠反应40鉴别反应

a,铁氰化钾可使Morphine氧化为双吗啡，本身还原为亚铁氰化钾。

再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝绿色

可待因无此反应

41鉴别反应b,与中性三氯化铁试液反应呈蓝色可待因无此反应42鉴别反应C,

与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色（Marquis反应）D,与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为棕红色（Fröhde反应）43鉴别反应f、吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。44吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低。皮下和肌肉注射60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合45代谢过程46作用Morphine作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药

47作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为、、和σ四种亚型不同受体兴奋产生各自的生物效应

48阿片受体的兴奋效应

脊髓以上水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - + - - 散大 - - 致幻

呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型49Morphine的机制Morphine是、、三种受体亚型的激动剂作用强度>>

50二、吗啡的半合成衍生物1、3位酚羟基酰化或烷基化

作用下降，成瘾性减少。甲基化可待因可待因51理化性质：

1、没有酚羟基，从而较稳定

2、与三氯化铁试液作用不显色

3、生物碱反应

4、临床常用其磷酸盐，常含有半分子结晶水作用：中枢麻醉性镇咳药，强烈干咳。临床上最有效的镇咳药之一有轻度成瘾性可待因磷酸可待因522、3位和6位羟基酰化镇痛作用和成瘾性均增加乙酰化海洛因

海洛因6-去羟基吗啡与吗啡活性相似或略强。533、碳环改造（7、8位双键）镇痛作用为吗啡3~5倍镇痛作用为吗啡10倍54盐酸纳洛酮

NaloxoneHydrochloride55作用阿片受体纯拮抗剂（拮抗吗啡的所有作用）拮抗作用的强度>>

用作为吗啡类药过量的解毒剂

阿片受体研究的工具药物56体内代谢N-去烷基，还原形成葡萄糖醛酸结合物

57同类阿片受体拮抗剂将纳洛酮氮上烯丙基以其它基团取代，或将其6-位羰基以其它电子等排体置换纳曲酮为纯拮抗剂，但作用时间较纳洛酮长，作用较强

烯丙吗啡是较早用于临床的吗啡中毒解救药，具有激动-拮抗双重活性，成瘾性小。

584、17位叔氨基去掉甲基，作用与成瘾性均下降甲基苯乙基苯乙基吗啡镇痛作用为吗啡的6倍595、碳环的6位与14位之间

引入一桥链乙烯基，镇痛作用成倍提高。二氢埃托啡丁丙诺啡60构效关系克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用61吗啡的全合成代用品苯基哌啶类（哌替啶）氨基酮类（美沙酮）吗啡烃类（左啡诺）苯吗喃类（喷他佐辛）62一、苯基哌啶类

盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁63结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride64结构特点相当于MorphineA、D环类似物

65合成66理化性质常温下在空气中稳定

但容易吸潮，应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄67理化性质酸碱性水溶液的pH4.5～5.5与碳酸钠溶液作用，析出游离碱（哌替啶）油状物干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.30～31℃68理化性质水解性（酯）酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏

由于4-苯基的空间位阻效应

69鉴别反应与甲醛硫酸试液反应，显橙红色（与吗啡区别）乙醇溶液与三硝基苯酚反应，析出黄色结晶性沉淀。70体内代谢

经口服给药由于首过效应，生物利用度低，约50%，因此常注射给药。主要经肝脏代谢。去甲哌替啶酸去甲基哌替啶哌替啶酸71临床作用本品为阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性仅为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少72哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小

具解痉作用口服效果较Morphine好73同类药物氮原子上基团改变

阿尼利定安那度尔芬太尼酯基的改变环上取代基的引入等镇痛作用为吗啡80倍，但持续时间短，临床用于镇痛和辅助麻醉。74二、氨基酮类（苯基丙胺类）

盐酸美沙酮Methadonehydrochloride又名盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐

75结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上独电子对有亲核性酮基、叔胺空间位阻大可以口服761、旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体>右旋体用外消旋体

2、沉淀反应遇生物碱沉淀试剂能生成

沉淀。理化性质：773、稳定性羰基由于空间位阻大，活性降低，较稳定。

4、分解反应其水溶液光照能部分分解溶液变成棕色理化性质：78作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛有显著镇咳作用79作用特点毒性较大有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）

80同类药物(开链)盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺81三、吗啡烃类（吗啡喃类）

17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐的左旋体称为酒石酸左啡诺镇痛作用为Morphine的4倍，为μ受体激动剂。

17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡烷，为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，用作镇痛药一般成瘾性小。82四、苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物非成瘾性阿片类合成镇痛药83喷他佐辛Pentazocine镇痛新84光学活性三个手性碳，具旋光性左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍环上6，11位甲基呈顺式构型药用其消旋体

85作用阿片受体部分激动剂作用于型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小

86结构改造变换氮原子上的取代基非那罗辛氟镇痛新87内源性镇痛性物质1973年实验发现在鼠脑内存在吗啡受体（阿片受体