萤火虫的闪光和a的有什么共同点

萤火虫的闪光和a的有什么共同点？两者均以规律的节奏发生，该节奏由振荡生物钟1控制。另一个振荡的基因钟控制着称为somites的胚胎结构的发育，该结构产生了保护脊髓的椎骨。我们对这个细分时钟的知识茎几乎全部来自于动物研究2，3，由于技术和道德方面的考虑限制培养人类胚胎的研究。Diaz-Cuadros

等人在《自然》中撰文。4和松田等。5现在报告了一项突破，可以研究人体分割时钟体外。另外，吉冈小林等人。6使用小鼠中的先进技术来深入了解控制哺乳动物分段时钟的机制。体节起源于称为早熟中胚层（PSM）的组织。在体节形成过程中，转录过程中的时间和空间控制的振荡会产生基因表达波，这些基因表达波会沿着胚的头尾轴通过PSM传播。结果是条纹状的体节形成了脊柱的蓝图。尽管分段时钟的分子成分在整个脊椎动物中高度进化保守，但在每个物种中形成具有不同节律的新体节。例如，斑马鱼的基因振荡周期为30分钟，小鼠为2小时。据估计，在人类中每4至5小时就会发生一次振荡2，尽管直到现在还没有直接观察到这种振荡。Diaz-Cuadros

等。和松田等。着手使用诱导性多能干细胞（iPSC）对人类时钟进行建模-诱导多能干细胞是由分化的人类细胞体外产生的细胞，与胚胎干细胞类似，它可以引起体内的每种细胞类型。该组中使用已建立的方案7

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9转换成的iPSCPSM

体外。为了实时观察和监测培养的PSM中时钟基因的动态振荡，每个小组使用了不同的“报告基因”蛋白。松田及其同事使用的报道，其中一个键分割的时钟基因10，HES7，驱动器生产生物发光酶的荧光素酶的。随着Hes7表达的振荡，报告子的水平增加和减少。Diaz-Cuadros 等。使用了与编码Achilles的基因融合的Hes7的工程版本，

Achilles是由Yoshioka-Kobayashi及其同事开发的黄色荧光蛋白的快速生成变体。通过使用跟腱，Diaz-Cuadros及其同事可以在单细胞4级上追踪Hes7表达的荧光波，而荧光素酶报道基因则无法实现这一分辨率。使用这两个报告者的分析提供了第一个明确的证据，即人类分段时钟的周期约为5小时（图1a）。三个关键信号途径-所述Notch，Wnt信号和FGF途径-在顺序的负反馈回路动作，以调节体节形成期间振荡基因表达2，3，11，12。Diaz-Cuadros及其同事使用他们的培养系统详细研究了这些途径。他们证实了这些途径在从小鼠胚胎中提取的PSM细胞中的作用，然后表明相似的途径控制着从iPSC分化出的人类PSM的片段化，其振荡依赖于Notch信号传导和另一种途径，这种途径由一种称为YAP的蛋白质介导。他们发现，FGF信号不仅决定了沿着身体轴的振荡停止位置，如先前报道的2。，还可以调节振荡的复杂动力学-振荡的周期，相位和幅度。松田及其同事使用它们的培养方案，研究人类遗传性疾病，先天性spondylocostal骨发育不全，其中缺陷的椎骨引线分割到骨骼异常13，14。作者从两名患有该疾病的人的iPSC产生了PSM，他们各自在Notch信号通路的不同基因中都有突变。出乎意料的是，尽管有这些突变和总体基因表达的差异，但作者观察到PSM的正常振荡。相比之下，当作者从经过基因工程改造的携带Hes7突变的细胞生产PSM时，该突变先前已被确定为脊椎肋骨软骨发育不良的原因15，他们观察到了振荡的巨大损失（图1b）。这项工作强调了使用iPSC衍生的PSM确定开发中各种时钟组件的相对角色的潜力。已知的是，虽然个别PSM细胞显示自主振荡，细胞邻居之间Notch信号同步这些振荡1，16在群体水平上，以产生基因表达波。吉冈小林等。着手详细研究Notch信令的这一作用。这组作者设计了小鼠来携带Hes7–Achilles报道基因，并且缺乏一种称为Lunatic条纹的蛋白质，该蛋白质可调节Notch信号传导。然后，他们从缺少Lunatic条纹的胚胎和没有Lunatic条纹的对照中分离了整个PSM，并利用光遗传学（一种光触发的基因表达系统）通过跟踪Hes7来可视化培养中的somite发育。随时间变化的振荡（图1c）。尽管单个PSM细胞的自主振荡不受Lunatic条纹损失的影响，但研究人员在总体水平上观察到了振荡缺陷。Notch信号传导涉及从一个细胞释放DLL1蛋白，并被另一个Notch受体结合。这种相互作用触发了接收细胞中的下游信号传导级联反应，从而引起包括Hes1

17在内的各种基因表达的增加。可以使用Dll1基因的基因工程光遗传变异体来调制该发送者/接收者系统，该变异体是响应光的刺激而表达的18。作者刺激了Dll1，并比较了相邻细胞展示Hes1的时间。缺乏Lunatic条纹的小鼠的上调时间与对照组的时间有关。研究表明，Lunatic条纹通过调节相邻细胞中信号发送和信号接收过程的时间和幅度来控制种群水平的振荡。这项工作强调了Notch组件在控制时钟振荡的单元间交互中的复杂作用。总之，当前的研究提供了一个出色的证明，即简单的iPSC培养系统可用于以单细胞分辨率深入分析与somite分割相关的振荡基因表达。但是，它们也有局限性。例如，Diaz-Cuadros

等。和松田等。在他们的人