2022年医学专题-抗老年痴呆药精讲

第九章抗老年性痴呆药中药(zhōngyào)学院药理学教研室

广州中医药大学第一页，共一百四十五页。目的(mùdì)要求：掌握抗老年性痴呆药物的分类和各类代表药物的作用(zuòyòng)和机制、应用、不良反应。熟悉其他药物的作用、应用、不良反应。了解抗老年性痴呆产生的病因。

第二页，共一百四十五页。第一节概论

痴呆是一种综合症，为一种后天获得性智能障碍。是指意识(yìshí)清晰的病人，由于大脑器质性或代谢性病变造成的持续性、进行性智能衰退。

第三页，共一百四十五页。第一节概论痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断(pànduàn)功能等。偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱症状。第四页，共一百四十五页。第一节概论老年性痴呆：65岁以上老年人患有的痴呆主要有阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程3-20年，确诊(quèzhěn)后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。第五页，共一百四十五页。全球各地区(dìqū)痴呆的患病率美国前总统里根因患老年性痴呆而死亡。预计到2015年，一对夫妻赡养的4位80岁以上老人中，可能(kěnéng)就有一位是老年性痴呆患者。第六页，共一百四十五页。第七页，共一百四十五页。AD的概念(gàiniàn)和历史AD是一种伴有认知，行为和功能失常(shīcháng)的进行性的神经变性疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式。1906年由德国神经病理学家AloisAlzheimer最先描述的。第八页，共一百四十五页。AD的症状(zhèngzhuàng)早期症状常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间A.记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。B.行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情绪(qíngxù)淡漠或变得易于紧张和激动C.日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务第九页，共一百四十五页。AD的症状(zhèngzhuàng)晚期表现早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期A.记忆：记不清家人和镜子中的自己(zìjǐ)；不能写出自己(zìjǐ)的名字，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。B.行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。C.日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。第十页，共一百四十五页。AD的形态学特征(tèzhēng)头颅大小

头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。大脑皮层变化

通常(tōngcháng)认为，皮层萎缩是AD患者的主要特征，可能导致AD患者的脑重量有所减轻，皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。第十一页，共一百四十五页。AD的形态学特征(tèzhēng)另外，AD患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化(yǎnghuà)损伤，降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图1-6所示，正子断层扫描（PETscan）显示正常人较AD患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。第十二页，共一百四十五页。PETscan扫描(sǎomiáo)对照图第十三页，共一百四十五页。AD的其它(qítā)形态变化从AD患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色质化”，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内部(nèibù)都可以发生。另外AD患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分枝处的不规则变化等现象。第十四页，共一百四十五页。AD病理(bìnglǐ)生理

1、AD的神经病理淀粉斑和神经纤维缠结

AD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞(xìbāo)外的淀粉斑（senileplaque,SP）和神经元内神经纤维缠结（neurofibriltangles,NET）。脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。

第十五页，共一百四十五页。AD的病理(bìnglǐ)生理

淀粉斑的中央核心是由40-42/43个氨基酸组成的β淀粉样肽（Aβ）,外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑沉积可引起淀粉样血管病变(bìngbiàn)。神经纤维缠结是由tau蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。第十六页，共一百四十五页。淀粉(diànfěn)样级联假说尽管AD的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级联假说”在AD发病机理中占据着重要地位。该假说认为Aβ在启动AD的病原级联反应方面处于中心地位，由于Aβ在大脑(dànǎo)内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑(dànǎo)内的沉积是AD相关病理，包括神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。

第十七页，共一百四十五页。AD的病理(bìnglǐ)生理

2、神经化学

AD患者脑部乙酰胆碱酯酶\胆碱乙酰转移酶和Ach的合成、释放、摄取等功能有不同程度(chéngdù)损害。此外，AD患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括NE、5-HT、Glu等。病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显著降低，而这种化学“信使”的减少阻碍了信息的传递如ACHEI，它能减少Ache的分解，保持足够数量的Ache参与大脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、行为障碍和整体功能。第十八页，共一百四十五页。AD的病理(bìnglǐ)生理

3、AD的分子遗传学已发现AD发病与遗传因素有关(yǒuguān)。有痴呆家族史者，其患病率为普通人群的3倍。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD）的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危险基因。第十九页，共一百四十五页。AD的病理(bìnglǐ)生理：传染学说：朊病毒感染铝中毒学说：流行病学调查显示，长期接触或高铝饮食(yǐnshí)者，AD发病率明显提高自由基学说：活性氧簇的产生可导致线粒体功能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为AD病人中抗氧化剂的应用奠定了基础。第二十页，共一百四十五页。AD的病理(bìnglǐ)生理：炎症(yánzhèng)学说：β-淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡钙超载学说：细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。代谢紊乱：可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药物可降低老年性痴呆的发病。第二十一页，共一百四十五页。AD可以(kěyǐ)治疗吗？预防为主非药物(yàowù)治疗药物治疗在中国，一个(yīɡè)老年性痴呆病人一个(yīɡè)月仅药费的支出达900元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达1万多美金。第二十二页，共一百四十五页。AD的治疗(zhìliáo)非药物治疗

患者、照料者、看护人员的医药常识教育。对患者进行心理治疗和认知(rènzhī)行为治疗。尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素－脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。精神、行为异常的干预治疗合并症和伴随疾病康复训练第二十三页，共一百四十五页。AD的治疗(zhìliáo)药物治疗（一）

胆碱能系统功能(gōngnéng)改善药:AchE抑制药（多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲）脑代谢改善药：麦角碱类脑细胞保护药：吡拉西坦（脑复康）抗炎药：非甾体类、糖皮质激素钙通道拮抗药：尼莫地平第二十四页，共一百四十五页。AD的治疗(zhìliáo)药物治疗（二）

抗氧化剂：维生素E、SOD激素替代药物：雌激素神经(shénjīng)营养因子：神经(shénjīng)生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）其他：胞磷胆碱、脑活素中药：何首乌、人参、枸杞子第二十五页，共一百四十五页。血管性痴呆(chīdāi)（VD）各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征。血管(xuèguǎn)因素：血管本身病变：脑内血管（颈A、椎基底A）颅外大血管及心脏病变：间接影响脑内血管供血不足第二十六页，共一百四十五页。血管性痴呆(chīdāi)（VD）病理改变：A梗死、皮质(pízhì)下白质脑病、腔隙性脑梗死、层性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。治疗：控制血管性危险因素：高血压、高血糖、脂质异常、肥胖等。防治再发生缺血性梗死第二十七页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型AD主要表现为认知(rènzhī)功能障碍（学习、记忆、思维）把学习和记忆障碍的动物模型作为AD模型第二十八页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型：1、穹窿海马伞损害实验：手术损伤基底前脑-海马胆碱能投射(tóushè)，模拟AD的前脑胆碱能体统的损害。基底前脑组织切片显示Ach能神经元↓，海马内Ach能纤维↓，迷宫测试显示大鼠获取和记忆能力↓。第二十九页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型：2、免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验：免疫毒素192-IgG-SAP选择性破坏基底前脑胆碱细胞，留下其他细胞。基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大多数丢失，迷宫测试显示大鼠学习记忆(jìyì)能力↓。第三十页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型：3、β-淀粉样多肽或β-淀粉样蛋白诱发ADβ-淀粉样蛋白是AD患者老年斑的组成成分之一，与AD病理形成(xíngchéng)关系密切。皮层和海马中有β-淀粉样蛋白沉积，海马神经元坏死和缺失。第三十一页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型二、铝复制AD模型(móxíng)：大鼠喂食氯化铝饲料，小鼠腹腔注射氯化铝，出现学习记忆障碍和AD病理改变。家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障碍。猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常。第三十二页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型三、转基因动物模型：遗传易感性是AD主要病因之一，与遗传易感性有关的基因位点β-APP、ApoE、S182基因。该模型模拟了AD样神经病理学特征：细胞(xìbāo)外Aβ沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密度丧失。第三十三页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型四、自然衰老(shuāilǎo)动物模型：自然衰老认知障碍大鼠模型：平均寿命30M大鼠。衰老的非灵长类（猴）：罗猴平均寿命35岁，10岁以上的罗猴开始出现认知记忆能力减退。第三十四页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出现老化现象，而且寿命明显缩短。SAMP8广泛用于学习记忆功能(gōngnéng)及促智药物的研究。第三十五页，共一百四十五页。2022/11/30AD动物模型六、自身免疫痴呆模型：免疫反应参与AD的发病。从动物胆碱能神经组织中提取高分子量神经丝蛋白（NF-H）作为(zuòwéi)抗原对动物免疫，致神经元损伤，建立模型。第三十六页，共一百四十五页。2022/11/30VD动物模型1、自发血管性痴呆模型：高血压脑中风自发大鼠可形成(xíngchéng)多发性血栓性脑梗塞。病检存在脑梗塞灶。第三十七页，共一百四十五页。VD动物模型2、慢性(mànxìng)缺血痴呆模型：老年大鼠（14-16M）电凝器烧灼闭塞一侧椎动脉和结扎颈总动脉，致脑供血不足。研究混合性老年痴呆的发病机制和药物治疗研究。灌注(guànzhù)成像仪监测的大鼠脑缺血第三十八页，共一百四十五页。2022/11/30VD动物模型3、脑缺血再灌注模型：小鼠双侧颈总动脉(dòngmài)缺血再灌注。大鼠全脑反复缺血再灌注。0.24mm栓线阻断大鼠MCA1h再灌注24h的TTC第三十九页，共一百四十五页。2022/11/30VD动物模型4、凝闭大脑(dànǎo)中动脉模型：5、多发性脑梗塞模型：左心室注射液体石蜡染色(rǎnsè)第四十页，共一百四十五页。2022/11/30第二节

治疗(zhìliáo)老年性痴呆症药胆碱能系统功能(gōngnéng)改善药补充Ach前体药物：胆碱、卵磷脂胆碱酯酶抑制药：毒扁豆碱、加兰他敏、多奈哌齐M受体激动药：占诺美林第四十一页，共一百四十五页。胆碱能系统功能(gōngnéng)改善药补充Ach前体药物(yàowù)胆碱卵磷脂临床试验显示只对部分患者有效+乙酰辅酶(fǔméi)AAchEAch第四十二页，共一百四十五页。胆碱酯酶:真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（AChE)胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些(mǒuxiē)组织水解Ach所必需的酶

假性胆碱酯酶血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞水解其他的酯类，如琥珀胆碱胆碱酯酶抑制(yìzhì)药第四十三页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药毒扁豆碱（依色林,eserine

）从非洲(fēizhōu)毒扁豆种子中提出的生物碱，水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱刺激性大第四十四页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药毒扁豆碱（依色林,eserine

）【体内过程】口服和注射均易吸收，口服首过效应明显体内分布广泛，易透过血脑屏障大部分被胆碱酯酶水解(shuǐjiě)，小部分经尿液排泄第四十五页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药毒扁豆碱（依色林,eserine

）【药理作用及机制】易逆性抗胆碱酯酶，Ach水解↓1、眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持久，缩瞳，眼内压降低，调节(tiáojié)痉挛。第四十六页，共一百四十五页。1.对眼睛的作用(1)缩瞳虹膜的瞳孔括约肌上的M受体兴奋(xīngfèn)，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。第四十七页，共一百四十五页。(2)降低(jiàngdī)眼内压房水产生及回流第四十八页，共一百四十五页。(3)调节痉挛

睫状肌M受体兴奋(xīngfèn),睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

1.对眼睛(yǎnjing)的作用第四十九页，共一百四十五页。第五十页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药毒扁豆碱（依色林,eserine

）【药理作用】2、吸收作用：可产生类似Ach的M、N样作用。胃肠道、支气管平滑肌：兴奋(xīngfèn)腺体分泌：增加心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升骨骼肌：引起肌束颤动中枢：先兴奋后抑制第五十一页，共一百四十五页。毒扁豆碱（依色林,eserine

）【临床应用】AD：短期(duǎnqī)可改善记忆，长期改善行为，副作用大，不宜长期使用青光眼：单独或和毛果芸香碱合用抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障胆碱酯酶抑制(yìzhì)药第五十二页，共一百四十五页。毒扁豆碱（依色林,eserine

）【不良反应】治疗青光眼时局部刺激性大，引起睫状肌收缩(shōusuō)头痛

对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大易通过血脑屏障，小剂量兴奋，大剂量抑制胆碱酯酶抑制(yìzhì)药第五十三页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药他克林（tacrine)体内过程：口服或注射，口服首过效应明显，脂溶性高，易通过(tōngguò)血脑屏障，主要在肝脏代谢。第五十四页，共一百四十五页。药理作用及临床应用：目前最有效的AD治疗药，多与卵磷脂合用(héyòng)。作用特点：同时抑制血浆和组织中的AChE（可逆性）而增加ACh含量；促进脑对葡萄糖的利用，改善学习记忆能力。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药他克林（tacrine)第五十五页，共一百四十五页。不良反应：一般不良反应：胃肠道、多汗、眩晕、共济失调，与剂量有关。常见肝毒性(dúxìnɡ)：定期检查肝功能大剂量胆碱综合症胆碱酯酶抑制(yìzhì)药他克林（tacrine)第五十六页，共一百四十五页。药物(yàowù)相互作用：

香烟中的主要成分（肝药酶诱导剂）↓血浆浓度西米替丁(肝药酶抑制剂)↑血浆浓度与磷脂类合用增效胆碱酯酶抑制(yìzhì)药他克林（tacrine)第五十七页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药加兰他敏（galanthamine）特点：易透过血脑屏障对RBC和脑组织中的AchE抑制作用有很好的相关性，为其临床用药提供了监测(jiāncè)手段。第五十八页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药加兰他敏【药理作用及机制(jīzhì)】选择性抑制神经元和RBC中的AchE，使Ach水解↓第五十九页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药多奈哌齐（donepezil,安理申）第二代抗AchE药体内过程(guòchéng)：口服易吸收与血浆蛋白结合率高肝脏代谢，约15%可被肠道重吸收第六十页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药多奈哌齐（donepezil,安理申）作用(zuòyòng)及机制：可逆性抑制AchE，使Ach水解↓对中枢AchE的抑制较他克林的特异性高，毒性较之低第六十一页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药多奈哌齐（donepezil,安理申）应用：

AD：轻中度，可改善认知功能(gōngnéng)脑外伤所致的记忆障碍第六十二页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药多奈哌齐（donepezil,安理申）不良反应及注意事项

迷走神经样作用：缓慢性心律失常者注意↑胃液分泌，有溃疡病史、合用非甾体抗炎药注意拟胆碱作用：哮喘(xiàochuǎn)、阻塞性肺病史慎用第六十三页，共一百四十五页。石杉碱甲（huperzineA，哈伯因）从天然植物千层塔中提取(tíqǔ)的一种生物碱胆碱酯酶抑制(yìzhì)药【体内过程】口服吸收快而完全血浆(xuèjiāng)蛋白结合率低，主要分布肝肾脑中肾脏排泄原形和代谢产物第六十四页，共一百四十五页。石杉碱甲（huperzineA，哈伯因）胆碱酯酶抑制(yìzhì)药【作用及机制(jīzhì)】可逆性、高选择性抑制真性AchE，使Ach水解↓，改善记忆及精神状态减轻自由基对局部神经的损害改善中枢神经的传导功能第六十五页，共一百四十五页。石杉碱甲（huperzineA，哈伯因）胆碱酯酶抑制(yìzhì)药【特点】胃肠吸收良好，安全、稳定对真性AchE选择性高，兼具有中枢(zhōngshū)和外周治疗作用，有效时间长作用较毒扁豆碱强，毒性较之低第六十六页，共一百四十五页。石杉碱甲（huperzineA，哈伯因）胆碱酯酶抑制(yìzhì)药【应用(yìngyòng)】AD：改善记忆和认知能力其他：脑血管病、外周血管阻塞性疾病、器质性精神障碍、糖尿病神经病变等。第六十七页，共一百四十五页。石杉碱甲（huperzineA，哈伯因）胆碱酯酶抑制(yìzhì)药【不良反应】

较低：少数出现耳鸣、出汗、肌束震颤、腹痛，个别出现缩瞳、呕吐、心率改变、嗜睡等过量：胃肠道症状、头晕、出汗等。减少(jiǎnshǎo)剂量第六十八页，共一百四十五页。胆碱酯酶抑制(yìzhì)药黄皮酰胺（clausenamide）从芸香(yúnxiāng)科植物黄皮的叶中分离提取【作用】

抗急性脑缺氧↑脑内Ach含量提高突触效能、增强新突触形成增加苔状神经纤维(shénjīnɡxiānwéi)末梢发芽数和脑内蛋白质合成清除氧自由基，抗神经细胞凋亡第六十九页，共一百四十五页。M受体激动药：—选择性M1受体激动药治疗AD最有前途(qiántú)的途径之一原因：AD的重要发病机制之一Aβ在脑内的沉积及产生的毒性作用Aβ使突触前Ach神经退变，反过来促进Aβ产生和tau蛋白(dànbái)的过度磷酸化，形成恶性循环。拟胆碱药补充脑内Ach神经功能打破这一恶性循环病变过程中M1受体的数目变化不大第七十页，共一百四十五页。M受体激动(jīdòng)药作用：补偿胆碱能神经功能调节β淀粉样前体蛋白代谢(dàixiè)降低tau蛋白的过度磷酸化缓慢下调AD病人大脑神经元的变性过程对Aβ的神经毒性有保护作用阻止由Aβ所诱导的细胞凋亡第七十一页，共一百四十五页。M受体激动(jīdòng)药M1受体选择性激动剂口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取(shèqǔ)率较高临床实验表明可明显改善AD患者的认知功能和行为功能占诺美林（xanomeline）第七十二页，共一百四十五页。M受体激动(jīdòng)药M受体部分激动剂，M1=M2口服易吸收，易通过血脑屏障，作用时间长增强中枢胆碱能活性，改善AD患者认知(rènzhī)功能外周胆碱能副作用盐酸(yánsuān)米诺美林（Ru35926）第七十三页，共一百四十五页。脑代谢(dàixiè)改善药【作用】

促进脑细胞对氨基酸、磷脂、GS的利用(lìyòng)：各种原因致脑缺血缺氧时，出现代谢障碍，引起细胞损伤，神经元变性、坏死。增强记忆力增强AD病人的反应性和兴奋性第七十四页，共一百四十五页。脑代谢(dàixiè)改善药麦角(màijiǎo)溴烟脂（nicergoline，脑通）—麦角碱的四氢衍生物【作用(zuòyòng)及应用】

抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，增加脑血流量、脑供氧和能量代谢促进脑细胞内蛋白质合成，恢复神经元正常功能，改善学习、记忆等能力第七十五页，共一百四十五页。脑代谢(dàixiè)改善药麦角(màijiǎo)溴烟脂（nicergoline，脑通）—麦角碱的四氢衍生物【作用及应用】

刺激DA的传递功能，改善(gǎishàn)精神和情绪异常改善血流动力学，促进脑循环脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等第七十六页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）—GABA同类(tónglèi)物【体内过程】

口服易吸收分布到大部分组织(zǔzhī)器官，易透过血脑屏障和胎盘屏障几乎以原形经肾排泄第七十七页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）—GABA同类(tónglèi)物【作用及机制】

直接作用于大脑皮层，↑GABA，改善神经(shénjīng)传递功能，促进信息传递促进脑组织蛋白质合成，↑ATP/ADP比值，↓脑血管阻力，保护缺氧

促胆碱合成、促多巴胺释放第七十八页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）—GABA同类(tónglèi)物【应用】

用于AD：改善轻中度AD患者(huànzhě)的认知能力，提高智能。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。试用于镰刀状红细胞贫血、肌痉挛第七十九页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药吡拉西坦（Piracetam，脑复康、酰氨吡酮）—GABA同类(tónglèi)物【不良反应及注意事项】

毒性低，副作用较少，个别出现口干、食欲↓，记忆思维↓，停药后可消失孕妇、新生儿、肾功能不良者禁用：易透过胎盘(tāipán)屏障，原形经肾排泄。第八十页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药茴拉西坦（aniracetam）—γ-内酰胺类脑功能(gōngnéng)改善药【体内过程】

口服吸收快，维持时间短易透过血脑屏障肝脏(gānzàng)代谢，肾排泄第八十一页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药【作用及机制】

选择性作用于大脑系统，促进改善大脑记忆功能拟胆碱作用，使对Ach合成释放过程的抑制(yìzhì)得到恢复，促进脑代谢，提高记忆功能

改善突触传递茴拉西坦（aniracetam）—γ-内酰胺类脑功能(gōngnéng)改善药第八十二页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药【应用】AD、脑血管后遗症所致(suǒzhì)行为和功能障碍中老年基础记忆减退、焦虑不安及抑郁情绪脑梗塞后遗症所致的痴呆茴拉西坦（aniracetam）—γ-内酰胺类脑功能(gōngnéng)改善药第八十三页，共一百四十五页。脑细胞保护(bǎohù)药【作用及应用】

改善学习、记忆能力↑大脑皮质和海马部位(bùwèi)Ach的运转，有利于对胆碱摄取的亲和力应用于思维、记忆减退，与年龄有关的轻中度思维障碍，AD疗效显著奥拉西坦（oxiracetam）—γ-内酰胺类脑功能(gōngnéng)改善药第八十四页，共一百四十五页。抗炎药炎症学说：β-淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡，AD的主要病理变化之一是老年斑，老年斑的形成有炎症反应(fǎnyìng)的参与。药物：非甾体类抗炎药、糖皮质激素第八十五页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药

通过抑制环加氧酶（COX)而抑制前列腺素(PGs)的合成,从而缓解或消除(xiāochú)PGs的致痛、致热和致炎作用。第八十六页，共一百四十五页。Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型)第八十七页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药阿司匹林(āsīpǐlín)（aspirin，乙酰水杨酸）—非选择性COX抑制剂【作用及应用】解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量0.5g）用于感冒发热，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛(yátònɡ)、肌肉痛、神经痛、痛经等。第八十八页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药阿司匹林(āsīpǐlín)（aspirin，乙酰水杨酸）—非选择性COX抑制剂【作用及应用(yìngyòng)】

抗风湿：大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。第八十九页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药阿司匹林(āsīpǐlín)（aspirin，乙酰水杨酸）—非选择性COX抑制剂【作用及应用】抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量)，主要(zhǔyào)是抑制TXA2的生成-临床用于血栓的预防。小剂量(40mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响。用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。第九十页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药阿司匹林(āsīpǐlín)（aspirin，乙酰水杨酸）—非选择性COX抑制剂【作用(zuòyòng)及应用】其他：脑内COX-2过表达与AD有关，可试用100mg/日治疗。血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用40－100mg/日防治。第九十一页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药阿司匹林(āsīpǐlín)（aspirin，乙酰水杨酸）—非选择性COX抑制剂【不良反应】胃肠道反应：恶心、呕吐，胃溃疡、无痛性胃出血。凝血障碍：小剂量抑制(yìzhì)血小板聚集，大剂量抑制(yìzhì)肝脏合成凝血酶原。过敏反应:

荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。第九十二页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药阿司匹林(āsīpǐlín)（aspirin，乙酰水杨酸）—非选择性COX抑制剂【不良反应】水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。需立即停药，并施行各种对症治疗，输氧、给维生素K、静滴碳酸氢钠。瑞夷综合征：严重(yánzhòng)肝损害和脑病。罕见（患病毒感染性发热的儿童和青少年）第九十三页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药美洛昔康（meloxicam，麦安）—选择性COX-2抑制剂【特点(tèdiǎn)】口服易吸收，T1/2长，qd。选择性抑制COX-2，胃肠反应小，无肾毒性第九十四页，共一百四十五页。非甾体类抗炎药美洛昔康（meloxicam，麦安）—选择性COX-2抑制剂【作用及应用(yìngyòng)】选择性抑制COX-2过表达预防AD抗炎：风湿、类风湿关节炎解热镇痛第九十五页，共一百四十五页。糖皮质激素肾上腺皮质(pízhì)：

球状带：盐皮质激素

束状带：糖皮质激素

网状带：性激素第九十六页，共一百四十五页。【生理(shēnglǐ)效应】糖代谢（carbohydratemetabolism）

1）促进糖原异生

2）减慢GS分解为CO2的氧化过程，

3）减少外周组织对gs的摄取和利用(lìyòng)从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。第九十七页，共一百四十五页。【生理(shēnglǐ)效应】蛋白质代谢：促进分解，抑制合成※皮肤薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢脂肪(zhīfáng)代谢：1)促进分解，抑制合成

2)使脂肪重新分布－向心性肥胖第九十八页，共一百四十五页。【生理(shēnglǐ)效应】水盐代谢：弱

(1)保钠排钾→高血压、水肿

(2)排钙增加、肠钙吸收(xīshōu)减少→骨质疏松循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性→提高血管张力、维持血压应激反应：各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应第九十九页，共一百四十五页。【药理作用】1.抗炎作用：作用强大，对各种原因引起的炎症(yánzhèng)，对炎症(yánzhèng)的各个时期均有明显抑制作用早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕……※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低。第一百页，共一百四十五页。【药理作用】2.抗过敏、免疫抑制作用抑制巨嗜细胞吞噬和处理(chǔlǐ)抗原减少参与免疫活动的淋巴细胞小剂量时抑制细胞免疫大剂量—抑制体液免疫第一百零一页，共一百四十五页。【药理作用】3.抗毒作用

提高机体对内毒素的耐受力

1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放

2)抑制体温(tǐwēn)调节中枢对内热原的反应

但不能防止内毒素的产生，不能中和内毒素第一百零二页，共一百四十五页。【药理作用】4.抗休克作用：各种严重休克 中毒性休克1)加强心肌收缩力

2)解除血管痉孪，改善微循环3)稳定溶酶体膜，减少(jiǎnshǎo)MDF的形成第一百零三页，共一百四十五页。【药理作用】5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常

其他作用：增加胃酸(wèisuān)与胃蛋白酶分泌*大剂量诱发或加重溃疡。第一百零四页，共一百四十五页。【临床(línchuánɡ)应用】替代疗法1）慢性肾上腺皮质(pízhì)功能不全

原发性皮质(pízhì)功能不全（addison病）：

继发性皮质功能不全：

※小剂量替代疗法2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）第一百零五页，共一百四十五页。【临床(línchuánɡ)应用】2.严重感染或炎症1）严重急性感染：足量有效的抗生素控制感染为主要措施联用皮质激素以控制症状度过危险期病毒、真菌感染一般不用2）防止(fángzhǐ)某些炎症后遗症：心，眼，关节等第一百零六页，共一百四十五页。【临床(línchuánɡ)应用】3、自身免疫性疾病或过敏性疾病

1）自身免疫性疾病※①系慢性病，因此必需应用(yìngyòng)时才用②起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，

并长期治疗

2）过敏性疾病

3）异体器官移植术后排斥反应第一百零七页，共一百四十五页。【临床(línchuánɡ)应用】4.抗休克治疗

1）感染中毒性休克：常选用

※①与抗生素联合应用

②及早短时间突击大剂量应用

2）过敏性休克次选，与首选药肾上腺素合用(héyòng)

3）心源性休克、低血容量性休克：对因治疗后，可合用大量GCs第一百零八页，共一百四十五页。【临床(línchuánɡ)应用】5.血液病:急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血(pínxuè)，血小板减少症等6.局部应用:病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病第一百零九页，共一百四十五页。【不良反应】1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能(gōngnéng)亢进综合征（柯兴征）水盐代谢紊乱→留钾排钠→高血压,低血钾脂肪代谢紊乱→高脂血症→AS

→满月脸，水牛背，向心性肥胖糖代谢紊乱→血糖升高，糖尿蛋白质代谢紊乱→皮肤变薄,紫纹,肌无力,→骨质疏松第一百一十页，共一百四十五页。糖皮质激素长期(chángqī)大量应用所致不良反应第一百一十一页，共一百四十五页。【不良反应】1.长期大量应用引起：(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、AS(5)骨质疏松(shūsōnɡ)、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎(6)精神失常第一百一十二页，共一百四十五页。【不良反应】2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全☆长期应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功能↓

☆此时停药：外源性减少(jiǎnshǎo)、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全☆注意：（1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。第一百一十三页，共一百四十五页。【不良反应】2.停药反应(2)反跳现象及停药症状反跳现象：长期用药因减量太快或是突然(tūrán)停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。

停药症状：出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等第一百一十四页，共一百四十五页。糖皮质激素—甾体类抗炎药氢化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)（deximethasone）第一百一十五页，共一百四十五页。糖皮质激素—甾体类抗炎药有效抑制急性脑梗早期脂质过氧化，稳定细胞膜，减轻脑缺血损伤。消除水肿(shuǐzhǒng)、清除氧自由基辅助治疗AD第一百一十六页，共一百四十五页。褪黑素（melatonin)是松果体分泌的主要(zhǔyào)激素，化学名：N-乙酰－5－甲氧色胺【作用】

调节：生物节律、神经内分泌、应激反应

抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌

睡眠：缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长(yáncháng)深睡眠阶段。第一百一十七页，共一百四十五页。褪黑素（melatonin)【作用】

抗氧化、清除自由基：对痴呆组织中自由基和炎性因子所致的神经细胞毒性作用有明显保护作用1）抑制小胶质细胞分泌H2O2，防止神经元死亡(sǐwáng)2）明显抑制Aβ蛋白在脑内的神经毒性，保护神经元不受损伤。

抑制NO合成酶的活性，保护神经元不受损伤第一百一十八页，共一百四十五页。褪黑素（melatonin)【应用】

睡眠(shuìmián)障碍：睡眠(shuìmián)节律障碍、时差反常、倒班作业及脑损伤引起的睡眠(shuìmián)障碍，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜应用。

AD的辅助治疗抗衰老和老年人相关疾病第一百一十九页，共一百四十五页。

选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的Ca2+通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度(nóngdù)，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十页，共一百四十五页。Ca2+是体内重要的阳离子，具有(jùyǒu)多种生理功能细胞整合、血液凝固、心脏搏动肌肉收縮、递质释放、腺体分泌

—钙拮抗药作用广泛的基础钙离子(lízǐ)第一百二十一页，共一百四十五页。钙拮抗(jiékànɡ)药抗AD作用：舒张脑血管，改善脑循环(xúnhuán)和代谢抑制血小板聚集，降低血液黏度对抗钙超载引起的脑细胞损伤第一百二十二页，共一百四十五页。尼莫地平（Nimodipine)【体内过程】口服吸收快，首过效应明显，生物利用度低脂溶性高，易透过血脑屏障。肝脏代谢(dàixiè)尿液、胆汁、粪便排泄钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十三页，共一百四十五页。尼莫地平（Nimodipine)【作用及机制】选择性作用于脑血管平滑肌，阻滞Ca2+内流扩张血管，直接保护神经元保护脑缺血损伤，改善记忆障碍增强CNS的可塑性：促进受伤(shòushāng)神经的再生和感觉运动的恢复。钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十四页，共一百四十五页。尼莫地平（Nimodipine)【应用】脑血管疾病：蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期，缺血性神经元保护和VD，可改善病人的抑郁状态、认知表现、记忆(jìyì)障碍。突发性耳聋钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十五页，共一百四十五页。尼莫地平（Nimodipine)【不良反应及注意事项】BP↓，一过性消化不适，头晕、皮肤瘙痒避免与其他钙拮抗剂、β受体阻断剂合用，以免(yǐmiǎn)BP↓。严重脑水肿、颅内压↑患者慎用。钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十六页，共一百四十五页。尼群地平（Nitrendipine)【作用特点及应用】选择性作用于血管平滑肌↓心肌耗氧量，保护缺血心肌用于心绞痛、高血压、心衰、血管性痴呆改善血管疾病所致的认知、情感(qínggǎn)障碍钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十七页，共一百四十五页。氟桂利嗪（flunarizine)【体内过程】口服易吸收，血药浓度有明显个体差异亲脂性，组织(zǔzhī)浓度>血浆浓度与血浆蛋白结合率高主要经肝脏排泄钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十八页，共一百四十五页。氟桂利嗪（flunarizine)【作用】选择性扩张血管，不影响HR、BP增加脑的供血、供氧：解除血管痉挛收缩，降低血液(xuèyè)粘滞度增加脑抗缺氧能力保护氰化钾所致的中枢神经细胞中毒损伤钙拮抗(jiékànɡ)药第一百二十九页，共一百四十五页。氟桂利嗪（flunarizine)【应用】解除脑血管痉挛缓解(huǎnjiě)基底动脉所致的症状和偏头痛改善老年病人记忆障碍，用于血管性痴呆改善平衡功能障碍、眩晕钙拮抗(jiékànɡ)药第一百三十页，共一百四十五页。氟桂利嗪（flunarizine)【不良反应及注意事项】常见胃肠道、中枢症状长期用药(yònɡyào)出现锥体外系症状及溢乳老年患者出现帕金森综合征颅内压↑者慎用脑出血急性期禁用抑郁、震颤麻痹、锥体外系疾病患者禁用钙拮抗(jiékànɡ)药第一百三十一页，共一百四十五页。抗氧化剂氧化应激在AD病变中起重要作用脑细胞能量代谢异常产生氧自由基，损伤线粒体减少氧自由基生成、保护(bǎohù)神经元免受自由基影响可减慢AD病变的发展药物：维生素E、超氧化物歧化酶第一百三十二页，共一百四十五页。维生素E（生育(shēngyù)酚）【作用及应用】脂溶性抗氧化剂，体内(tǐnèi)不能合成抗老化，预防AD维持、促进生殖，改善脂质代谢，