解热镇痛药及非甾体抗炎药新

解热镇痛药及非甾体抗炎药新第1页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六

思考

为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？第2页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六学习重点解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础上区别解热镇痛药与镇痛药，甾体抗炎药与非甾体抗炎药。非甾体抗炎药的概念，分类识别阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，羟布宗，吲哚美辛，布洛芬第3页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六第一节解热镇痛药

第4页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。第5页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六解热镇痛药的解热作用机制：发热、产生炎症痛觉增敏中枢神经系统疼痛第6页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六解热镇痛药与镇痛药比较：作用部位：解热镇痛药——主要在外周镇痛药——中枢作用靶点：解热镇痛药——环氧化酶镇痛药——阿片受体－解热镇痛药不能代替吗啡类使用－它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等－无成隐性第7页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近第8页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六结构发现理化性质合成作用机制临床应用代谢途径不良反应药物改造构效关系一、阿司匹林乙酰水杨酸第9页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六结构羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸第10页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六发现：咀嚼柳树皮可减轻牙痛植物中提取得水杨苷合成水杨酸乙酰水杨酸第11页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六水杨苷水杨酸乙酰水杨酸第12页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。第13页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六2、化学性质（1）水解性（2）水解后遇空气易氧化变色Na2CO3△第14页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六（3）鉴别a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。b、水解后加入FeCl3显紫色。第15页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六合成：副反应：第16页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六作用机制：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用第17页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六应用百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药。现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等用于心血管系统疾病的预防和治疗对结肠癌有预防作用第18页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六不良反应

游离羧基对胃粘膜的刺激作用，可引起胃及十二指肠出血等症第19页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激第20页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激第21页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用第22页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六孪药两种药效互补的药物，通过成酯或成盐修饰结合在一起，可发挥药物的配伍作用。由这中方法形成前药叫互联体前药(MutualProdrugs)或孪药（Twindrug）。第23页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六孪药设计方法两个具有相同的药理作用类型药物，或同一药物的两个分子．拼合在一起。可以产生更强药理的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。第24页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六贝诺酯阿司匹林和对乙酰氨基酚均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯，具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。第25页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六舒他西林舒他西林是氨苄西林与舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到达作用部位分解出舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制β-内酰胺双重作用。第26页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六其他——长效消炎镇痛药第27页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六构效关系：第28页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六结构发现理化性质合成代谢作用机理及应用二、对乙酰氨基酚第29页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六结构酚羟基乙酰氨基N-（4-羟基苯基）乙酰胺第30页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血对氨基苯酚毒性仍较大对肾毒性大易致癌第31页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六

理化性质

还原性水解性鉴别反应第32页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六

水解性

在酸性介质中水解生成对氨基酚第33页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色

红色

棕色

黑色2、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。第34页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六鉴别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色芳伯胺特征反应第35页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六合成：第36页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。作用机制及应用：第37页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六代谢第38页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六第二节非甾体抗炎药

第39页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。第40页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六一、概述概念：是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。第41页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。第42页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六

应用：治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。第43页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六

吡唑酮类

邻氨基苯甲酸类

吲哚乙酸类

芳基烷酸类

其它类羟布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）分类第44页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六非甾体抗炎药的发展方向

目前临床使用的大部分非甾体抗炎药都是通过抑制花生四烯酸环氧化酶而发挥抗炎抗风湿作用的，但花生四烯酸环氧化酶受抑制时，会代偿性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯类物质，这也是一类炎症介质和过敏物质，因此开发环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂是目前该类药物发展方向之一。近年来研究发现，环氧化酶有两种亚型：环氧化酶-(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，现有的非甾体抗炎药抑制COX-2的同时，还抑制了COX-1，导致胃肠道副作用的产生，因此选择性COX-2抑制剂是目前世界上非甾体抗炎药新的研究热点。第45页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六羟布宗(羟基保泰松)结构发现理化性质代谢应用构效关系第46页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六结构吡唑烷二酮苯基4-羟基苯基4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮第47页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六安替比林Antipyrine解热镇痛氨基比林Aminophenazone解热镇痛优良后被淘汰安乃近MetamizoleSodium不稳定，仍引起PC缺乏可做成注射剂，提高镇痛保泰松Phenylbutazone解热镇痛弱，抗炎强治疗关节炎的一大突破胃肠道、过敏反应外，对肝和血象有不良影响羟布宗保泰松的体内代谢物消炎抗风湿作用毒副作用小发现白细胞减少及粒细胞缺乏症188419461961第48页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六理化性质酸性3，5-吡唑烷二酮类药物抗炎作用与化合物酸性有密切关系二羰基增强4-位氢原子酸性；易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液鉴别酸水解后重排，呈芳伯胺反应第49页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀第50页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六代谢第51页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六应用

本品具有解热、镇痛、消炎及抗风湿作用，但无明显排尿酸作用，解热作用比保泰松强。用于关节痛、风湿性关节炎、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。第52页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六吲哚美辛发现结构作用机制理化性质同类药物（消炎痛）第53页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六发现：5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研究，以寻求有效的抗炎药物。350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗炎活性。5-HT第54页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六作用机制：第55页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六理化性质：①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。②颜色反应：－稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓慢加热，显紫色；－与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。第56页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；－水溶液在pH2～8时较稳定；－在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色物质。第57页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六应用

本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风湿型关节炎和急性痛风的治疗，因副作用较大，主要作为对水杨酸类有耐受性、疗效不显著时的替代药物。

第58页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六构效关系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎活性增大。第59页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六同类药物：OHOON3OCH3NN齐多美辛－为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物－动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低第60页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强－属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物显示生物活性舒林酸第61页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六双氯芬酸钠－为苯乙酸结构－镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强第62页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六布洛芬结构发现理化性质应用构效关系同类药物2-(4-异丁基苯基)丙酸第63页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六结构2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸。苯丙酸。4-异丁基S构型布洛芬的活性成分是S构型，无论服用布洛芬的哪种异构体，最终都将在体内可以转化为S构型

第64页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六发现：20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬。第65页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六CH3CHCH2CH3CHCOOH24-异丁基苯乙酸布洛芬第66页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六理化性质：①酸性：pKa5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。②鉴别反应：与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色至暗红色的强五酸铁。第67页，共78页，2022年，5月20日，6点7分，星期六应用

本品比阿司匹林作用强16～32倍，可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、痛经等。第68页，共