喹诺酮抗菌药物临床选择特点课件

喹诺酮类抗菌药物的特点及临床应用1内容摘要一、发展史二、作用机制及共同特点三、药构效关系四、制剂特点和临床选择特点五、用法用量六、不良反应七、注意事项八、耐药现状九、相关规定及指南十、选药原则2部分三代喹诺酮类（左氧氟沙星）及四代喹诺酮类药物在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足下呼吸道感染的治疗需要，因此被统称为“呼吸喹诺酮类药”。一、喹诺酮类抗菌药发展史3（氟）喹诺酮类抗菌药物共同特点抗菌谱广（G-G+厌氧菌支原体衣原体军团菌）体内分布广(肾、肝、肺、皮肤）半衰期长不良反应轻5三、喹诺酮类抗菌药构效关系6喹诺酮类抗菌药构效关系7喹诺酮类抗菌药构效关系莫西沙星环丙沙星诺氟沙星氟罗沙星曲伐沙星药代学生物利用度增加，半衰期延长：环丙基>二氟苯基>(氟)乙基药效学抗菌活性增强:环丙基>二氟苯基>(氟)乙基安全性1.肝药酶抑制作用：环丙基>乙基>二氟苯基2.严重肝毒性：二氟苯基8喹诺酮类抗菌药构效关系诺氟沙星

6位氟原子的引入，提高了该类药物的组织渗透性和对DNA回旋酶的抑制活性（10倍），同时提高了药物的半衰期。莫西沙星10喹诺酮类抗菌药构效关系环丙沙星克林沙星司帕沙星洛美沙星莫西沙星加替沙星药代学可使药物亲脂性增强和半衰期延长，口服生物利用度增加：F≧Cl>-OCH3>H药效学体内抗菌活性增强，既保持了抗G-菌的作用，而抗G+菌、厌氧菌作用加强，对支原体、衣原体有一定的作用。安全性该类药物可在皮肤中蓄积而诱发光毒性：F≧Cl>H>-OCH3。12喹诺酮类抗菌药构效关系氧氟沙星左氧氟沙星噁嗪环使水溶性增加，F提高。14四、喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点151.抗菌谱第一代抗菌谱较窄，仅对大肠埃希菌、变性杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分菌株有抗菌作用。第二代对肠杆菌属、铜绿假单胞菌有较好的抗菌作用。第三代对肠杆菌属的抗菌活性增强，同时对革兰阳性球菌也有抗菌作用，对非典型致病菌也有较好疗效。第四代对革兰阳性球菌与厌氧菌作用明显加强，抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星相似，同时对衣原体、支原体、军团菌也有较强作用。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点162.药代动力学特点药品分类药品名称口服血药浓度达峰时间tmax(h)

t1/2(h)口服生物利用度（%)表观分布容积（L)清除部位第一代萘啶酸21.5~2口服吸收差-主要经肾排泄第二代吡哌酸1~23.3口服可部分吸收-58%~68%肾20%粪便

第三代

诺氟沙星1~23.530~40>10050%肾30%胆汁、粪便环丙沙星1~25~649~7030750%~70%肾14%粪便左氧氟沙星0.8~2.45~610011980%肾

第四代莫西沙星1~311~15901.7~2.7*（L/kg）75%肾25%粪便加替沙星1~27~14961.5~2.0*（L/kg）70%肾5%粪便喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点173.喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征浓度依赖性，有明显的抗生素后效应，临床有效率与AUC0-24h/MIC或者Cmax/MIC呈正相关。由于某些喹诺酮类药物受半衰期和毒性的限制，不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC。可采用AUC0-24h/MIC来评估和预测临床疗效。治疗肺炎链球菌理想的AUC0-24h/MIC应达到30-40，G-杆菌或铜绿假单胞菌理想的AUC0-24h/MIC则应达到100以上。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点18环丙沙星:1)对肠杆菌属有高度活性；2）对铜绿假单胞菌抗菌活性突出；3）对支原体、衣原体、军团菌有较好活性；4）对肺炎链球菌、溶血性链球菌、粪肠球菌具有中等活性；5）对厌氧菌抗菌作用差；6）近年细菌对本药的耐药率明显增加（大肠埃希菌）；7）广泛分布于各组织，胆汁中浓度为同期血药浓度10倍以上，脑脊液浓度为血药浓度30%以上；8）仅少量（<10%)的环丙沙星可以被血液透析和腹膜透析清除。9）该药对肝药酶CYP1A2抑制作用较强。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点20左氧氟沙星1）对肠杆菌属有较强的抗菌活性；2）对甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌,支原体、衣原体、军团菌有良好的抗菌作用；3）对厌氧菌和肠球菌作用差；4）口服生物利用度约100%，广泛分布于各组织，肺组织中浓度可达血药浓度的2-5倍；5)本品不被血液透析和腹膜透析清除。喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点21五、喹诺酮类抗菌药物用法用量23喹诺酮类抗菌药物用法用量环丙沙星口服给药1）呼吸道感染：500mg/次，2-3次/日2）肠道感染：500mg/次，2次/日3）尿路感染：100mg-500mg，2次/日静脉滴注200-400mg/次，2-3次/日剂量调整肾功能不全患根据肌酐清除率（Ccr）调整剂量

血Ccr口服给药静脉给药30-50ml/min250-500mg2次/日200mg2次/日5-29ml/min250-500mgq18h200mgq18-qd男性Ccr=体重（kg）×（140-年龄）72×血肌酐（mg/dl）女性Ccr=0.85×相应男性计算值25左氧氟沙星口服给药250mg或500mg或750mg，qd静脉滴注250mg或500mg或750mg，qd剂量调整肾功能不全患根据肌酐清除率（Ccr）调整剂量肌酐清除率≥50mL/min时不需调整用量。正常剂量肌酐清除率20-49mL/min肌酐清除率10-19mL/min750mg每48小时750mg首剂750mg，此后每48小时500mg500mg首剂500mg，此后每24小时250mg首剂500mg，此后每48小时250mg250mg无需剂量调整每48小时250mg。喹诺酮类抗菌药物用法用量2012年12月31日sFDA对左氧氟沙星说明书进行修改26莫西沙星口服给药400mg，qd静脉滴注400mg，qd剂量调整任何程度的肾功能损伤均不需调整莫西沙星的用量。喹诺酮类抗菌药物用法用量27六、喹诺酮类抗菌药物的不良反应28喹诺酮类抗菌药物的不良反应1.胃肠道症状：（2%～20%）

表现：恶心、呕吐、上腹部隐痛。

机制：喹酸对消化道的化学性刺激所致。排序：发生机率氟罗沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>环丙沙星、左氧氟沙星>诺氟沙星>氧氟沙星。

处理：避免空腹服用喹诺酮类药物。302.中枢神经系统毒性（<0.5%）

表现：头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠，诱发惊厥、癫痫、精神异常，仅次于胃肠道。

机制：竞争抑制γ-氨基丁酸（GABA）与突触后受体的结合。

排序：C7位非取代哌嗪侧链>氨基吡咯环侧链>烷基哌嗪侧链；发生机率:氟罗沙星>曲伐沙星>诺氟沙星>司帕沙星>环丙沙星>依诺沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。

危险因素：老年、肾功能不全、既往有癫痫病史，与茶碱、NSAIDs联用。

处理：出现抽搐等立即停药，给予人工辅助呼吸、吸氧，可静脉给予地西泮，甘露醇等对症处理。喹诺酮类抗菌药物的不良反应313.光敏反应(0.5%～3%)表现：暴露在光照下的皮肤区出现红斑、丘疹、脱屑和小水疱，可发展至非照射部位。机制：喹诺酮类药物光照后生成的单纯态氧和自由基导致细胞DNA断裂，超螺旋开环。

排序：C5：CH3>H>NH2

C8:F≧Cl>H>-OCH3光毒性强弱：洛美沙星>氟罗沙星>司帕沙星>克林沙星>曲伐沙星>依诺沙星>氧氟沙星>环丙沙星>莫西沙星、加替沙星。

处理：避光、停药。喹诺酮类抗菌药物的不良反应324.心脏毒性：表现：可见QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）等。

机制：由于其阻滞了心脏阀门钾通道，特别是延迟整流性钾通道的快速成分（IKr）。

排序：C5位甲基（-CH3)、氨基（-NH2)的引入能导致心脏毒性明显增加，如格帕沙星、司帕沙星。毒性强弱：格帕沙星、司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞环丙沙星

危险因素：严重心血管疾病患者、老年患者、肾功能不全的患者、电解质紊乱、与延长Q-T间期的药物（如：Ⅰa、Ⅲ类抗心律失常药、西沙比利、红霉素）合用。

处理：停药，监测心电图，静脉注射10％硫酸镁1～2g，5～10min内注射完，必要时15min后重复1～2次；如TdP停止发作，可持续静脉滴注硫酸镁3～20mg/min，直至QT间期缩短至500ms左右。也可用异丙肾上腺素1～4ug/min，持续静脉滴注，维持心率在每分钟100次左右。上述治疗无效，可采用人工临时心脏起搏器。喹诺酮类抗菌药物的不良反应335.肾损害

表现：血肌肝轻度升高，严重的可引起结晶尿。

机制：喹诺酮类药物结构中有羧基，在中性和碱性尿液中溶解性差，容易在肾小管中形成结晶。

预防：最好保持每日尿量1500mL以上。（50岁以上，尤其65岁以上的患者）。6.肝损害（2%～3%）

表现:肝酶（AST、ALT、ALP）升高。

机制:N1位取代基2、4二氟苯基是导致肝毒性的一个重要因素（如：曲伐沙星，替马沙星）。排序：对CYP450抑制能力的强弱排序依次为依诺沙星>环丙沙星>诺氟沙星>洛美沙星>氧氟沙星>氟罗沙星>左氧氟沙星>司帕沙星>加替沙星和莫西沙星。

预防：监测肝功能。喹诺酮类抗菌药物的不良反应347.跟腱炎及腱断裂表现：单侧或双侧跟腱疼痛、充血、炎性水肿机制：C4的羰基与C3的羧基能与Mg2+形成螯合物，且易沉积关节软骨，局部缺Mg2+可致导致跟腱炎；另一方面喹诺酮可直接破坏腱细胞结构。

危险因素：长期联用糖皮质激素、肾功能不全、高龄、使用利尿剂、类风湿关节炎、或过度运动的患者。

处理：立即停用喹诺酮类药物，绝对卧床休息，避免患侧肢体活动。必要时给予抗感染治疗，可减轻因跟腱炎性渗出而引起的肿胀和疼痛及防止继发感染；局部热敷促进炎症吸收等喹诺酮类抗菌药物的不良反应358.血糖紊乱

表现：血糖双相改变：高血糖、低血糖、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷。

机制：1）抑制胰岛β细胞上ATP敏感的K+通道，刺激胰岛素释放（低血糖反应）；2）刺激肾上腺素的分泌，使血糖水平升高(高血糖反应）。

排序：加替沙星最为常见，依洛沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星也有相关报道。

处理：停药，对症给予葡萄糖或胰岛素。喹诺酮类抗菌药物的不良反应36撤市或限制使用的喹诺酮类抗菌药物37禁用及慎用：1）对本药过敏者、孕妇、哺乳期妇女、18岁以下患者禁用。2）中枢神经系统疾病（包括癫痫、抽搐及脑动脉硬化）、肝肾功能不全者、高龄患者、Q-T间期延长者、低钾血症、光过敏者慎用。注意事项:1)使用该类药物的患者参加体力活动，肌紧张，肌腱断裂的风险增加。2）暴露于阳光下的患者使用本品有发生光毒性的风险。3）患者的尿液pH值在7以上时易发生尿液结晶，故饮水必需充足，使尿量保持在1200~1500ml/日。4）肾功能减退患者可根据肌酐清除率估算用量。5）口服喹诺酮类药物避免与奶制品同时服用。6）喹诺酮类抗菌药可导致假膜性肠炎的发生，一旦发现立即停药予以抗艰难梭菌治疗。七、喹诺酮类抗菌药物临床使用注意事项38药物相互作用：1）与氨基糖苷类药物联用有协同作用。2）与β-内酰胺类联用时，易于发挥杀菌作用。3）喹诺酮药物与氯霉素、红霉素同用可导致效用降低。4）含镁、铝等离子的抗酸药可影响该药的吸收，避免同时服用，要在口服本类药4小时前或2小时后。5）丙磺舒能减少肾小管的分泌，使喹诺酮类药物血药浓度升高。6）与茶碱、NSAIDs联用CNS不良反应增加。7）与肾上腺皮质激素联用肌腱炎发生率增加。8）与延长Q-T间期的药物（如：Ⅰa、Ⅲ类抗心律失常药、西沙比利、红霉素）合用，可能发生心律紊乱，应避免联用。9）联用可使咖啡因消除减少，半衰期延长，神经毒性增加。10）长期与PPI制剂联用可增加急性肾功能衰竭、低镁血症、骨折的风险。39八、喹诺酮类抗菌药物的耐药现状40拓扑异构酶Ⅱ突变

gyrA:Ser83→Tyr83、A