投04-3酶抑制剂课件

第三节酶抑制剂EnzymeInhibitors1酶的影响酶对中枢、外周神经系统和各种有影响的化学介质所传递的信息有增大或削弱的作用。2主要内容一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利依那普利马来酸盐二、磷酸二酯酶抑制剂米力农三、钙敏化药匹莫苯3血管紧张素转化酶ACE是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶。肾素是一种蛋白水解酶，血浆中的肾素主要来自肾脏。5血管紧张素原Angiotensinogcn经肾素作用后，由453个氨基酸组成的血管紧张素原裂解释放出10个氨基酸的多肽血管紧张素Ⅰ（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯-组-亮）6血管紧张素Ⅰ无活性的多肽，血管紧张素Ⅰ经血管紧张素转化酶（AngiotensinConvertingEnzyme）酶解，得到八肽的血管紧张素Ⅱ。7血管紧张素ⅡAngⅡ具有强烈的收缩外周小动脉的作用有促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮，引发进一步重吸收钠离子和水，增加了血容量，导致血压上升8血管紧张素转化酶即激肽酶Ⅱ缓激肽有扩张血管、利尿、降低血压的作用，ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面，血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化，1012结构和命名1-（3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基）-L-脯氨酸（1-（3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl）-L-proline）14结构特点二肽有两个手性中心都是S，S构型，15发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系后，Squibb组织研究抗高血压的新药。可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计16发现1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽TeprotideSQ20881，结构为谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯，可抑制ACE但替普罗肽口服无效，17发现SQ20881进行临床试用，有适当的抗真性高血压的疗效，使他们合成了近2000个化合物，但只有极少数有抑制作用。特异性抑制剂，但毒性极大18羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂。20琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.合成出琥珀酰脯氨酸Succinyl-L-proline，对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱，21二肽结构进一步合成了一系列衍生物以研究构效关系，结果是具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构。其中D构型甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。23巯基的作用由于推断该酶有Zn2+，用对Zn2+亲和力更大的一些功能基团取代羧基，巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍。24Captopril的结构剖析26推荐书籍27Captopril的合成28多晶型Captopril有两种晶形，一种为不稳定的，熔点较低，mp.87~88℃，另一种为稳定型，熔点较高，mp.105.2~105.9℃。30酸性

Captopril具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的。31稳定性Captopril结晶固体稳定性好，在5℃、33℃、50℃条件贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解，Captopril的甲醇溶液也是稳定的，32稳定性它的水溶液则发生氧化反应，通过巯基双分子键合成为二硫化物，在强烈条件影响下，酰胺也可水解。33氧化反应氧化反应受pH值、金属离子、Captopril本身浓度的影响。当pH<3.5、浓度较高时，Captopril水溶液较为稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu++就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基进行的。34Captopril与ACE相互作用35Captopril与ACE结合2-甲基丙酰基则与受体的必需结合点S1′结合。酰胺的羰基则可和受体形成氢键，脯氨酸的吡咯环则与受体的必需结合点S2′结合，脯氨酸的羧基阳离子对结合酶部位起重要作用，Captopril的脱羧产物和N-3-巯基丙基脯氨酸的活性都很低。36药物作用Captopril是血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，37药物作用无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。Captopril是第一个可以口服的ACE抑制剂，38不良反应有皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿的副作用，与结构中的巯基有关。39不含巯基的ACE抑制剂以减少皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿的不良反应。40Captopril的构效关系41苯丁酯脯氨酸(依那普利)用羧基替代巯基，又引入氨基，同时增加疏水性。苯酯脯氨酸的第二个羧基引入之后，影响了口服吸收，42依那普利通常作成单乙酯称为（Enalapril）,为一前药，可以改善吸收，可进入中枢，在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的亲合，为一种很强的ACE抑制剂。43赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸则无须酯化羧基，有很好的口服吸收性，活性很强，服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合，不经肝脏代谢以原形经肾脏排泄。44福辛普利（Fosinpril）为含磷酰结构ACE抑制剂，以磷酰基与ACE酶的锌离子结合，福辛普利在体内能经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。如肝功能不佳，在肾代谢，如肾功能损伤，则在肝代谢，而无蓄积毒性。适用肝或肾功能不良病人使用。4546二、磷酸二酯酶抑制剂经一系列生理效应，引起心肌纤维收缩，达到强心作用。47磷酸二酯酶是广泛存在于人体细胞中的一种酶，功能是将环磷酸腺苷cAMP和环磷酸乌苷cGMP开环酯化，起着调节体内cAMP和cGMP浓度的关键作用，48PDEⅢc磷酸二酯酶以多种不同分子形式的同功酶存在体内各种器官中现已鉴定有PDEⅠ、PDEⅡ、PDEⅢ、PDEⅣ、PDEⅤ……PDEⅧ等，位于心肌细胞膜上的PDEⅢc对心肌细胞内的cAMP分子水平有重要调节作用。49米力农和氨力农选择性抑制心肌细胞膜上的PDEⅢc，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，……达到强心作用。50米力农

Milrinone51结构和化学名1，6-二氢-2-甲基-6-氧代3，4-双吡啶-5-甲腈1，6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-3，4-bipyridine-5-carbonitrile52结构特点吡啶酮53合成54作用特点具有显著的正性肌力作用和扩血管作用，治疗宽度大，可供口服作用持久而无耐药现象，Milrinone为磷酸二酯酶抑制剂为非强心甙类强心药物，用于洋地黄作用不显效的心衰病人，55副作用长期服用，可产生严重的心律不齐。心律增快，增加心肌耗氧量，另有心痛、腹泻、低血压以及更加严重的副作用。56同类药物Milrinone的作用较强,为氨力农（Amrinone）的20倍。Amrinone是最早上市的本类药物后因严重的不良反应而停用5758三、钙敏化药（CalciumSensitizers）直接提高心肌收缩蛋白对钙的敏感性，以此增强心肌收缩力，在不增加细胞内Ca2+浓度的情况下，就提高心肌收缩性，即可以减少氧耗，还可以避免细胞内的Ca2+过多所引起的不良后果。59钙敏化药（CalciumSensitizers）现在大多数钙敏化剂都兼有抑制磷酸二酯酶的作用，还没有高度选择性的钙敏化剂60匹莫苯Pimobendan61结构和化学名4，5-二氢-6-[2-（4-甲氧基苯基）-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3（2H）哒嗪酮62结构特点

Pimobendan为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物，l-异构体的活性大于d-异构体，63体内代谢Pimobendan的甲氧