临床药理学-临床药理特殊人群药代

PharmacokineticsofSpecialPopulationsandTheirApplicationonthePrescriptionofDrugs讲课要点介2Maintopics特殊人群用药原则Maintopics肝肾等疾病（hepatic&renalimpairments）状态下的人群药代动力学特点(Featuresofspecialpopulations)量效关系(Dose-responserelationship)的基本讲课要影响药物作用效果的因2影响药物作用效果的因疾病进程(Diseaseprogress):药代因素(PharmacokineticsPK)：药物分布药效因素(PharmacodynamicsPD：靶位处(Pharmacologicaleffects)，这个药理效应带来治疗效果(Clinicaleffects)Druginthe从作用靶点到临床效果-各种因素对药代动力学疗效果的变化共性问讲课要影响药物作用效果因基本概2在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律。体化给药方面发挥重要的作用吸收分布代谢或生物转化(Metabolism 排泄Routesofeliminationoftop200RelativecontributionofdifferentRelativecontributionofvariousCYPHepaticmetabolismandbilliaryRenal血药浓度曲线（正常刻度血药浓度曲线（正常刻度vs半对数刻度主要药代动力学参数及临床意Cmax：达峰浓度，单位：ug/ml,T1/2VdVariablesaffectingthePKof讲课要影响药物作用效果因基本概特殊人群生理特点和用药原2本次课涉及的特殊人（Special（与正常人群相比妊娠期和哺乳期妇女(Pregnantandnursingmother)儿童期新生儿期：0-28婴儿期：1幼儿期：1-3学龄前期：3-6~7学龄期：6~7岁 新生儿吸收：胃pH新生儿新生儿新生儿期用药的基本原学龄前代谢：随 的变化差异较 积(m2)/1.73m2。体表面积=（体重折算：比较粗儿其他方法：TDM青霉素G在成年人和婴儿体内的半衰期分0.5h、3.2h。假定成年人青霉素G的正常剂4mg/kg，计算对于体重为5kg婴儿的剂解或12h给予 妊娠 内的药代动力学特 妊娠 的药代动力学特 代谢：7-8周 具有代谢药物能 之间的屏 绒毛膜上皮将母血和胎盘血隔开，形成“胎盘屏化合物因素：受化合物分子量、脂溶性及解离度的W<50W>5胎盘因素：发育程度、胎盘的药物代谢、胎盘的血流量 以导致药 分泌哺乳期妇女用药原则：选用分泌少、半>65岁（65-75年轻老年人、75-85>85老老年人 Physiologicfunctionsatdifferent吸分布肝血流减肝细胞数量减肝酶活性减肾脏血流减肾小球滤过率下降（降低老年人用药调整举例-在一群平均为岁的患者中测得，锂盐的清ml/mi为岁的老年患者中，锂盐的清除率为in。给一位年解：CL=F*D/AUCF为生物利用度值，保持AUC老年人用药调整举例-人为248L/h。12名年轻受试者仅有1例不良反应，11例老年人中，出现9例、3例心悸。问（1）造成老年患者和青年非洛地平在老年内的稳态药物浓度将为多少？解（1）饮酒：诱导肝药酶（CYP2E1），对药物对乙酰氨基酚(aeetaminophen)，(caffeine),氯氮平(clozapine),环苯扎林(cyclobenzaprine), (diazepam),氟伏沙明(fluvoxamine),氟哌啶醇(haloperidol),异维A酸 (methadone),美西律(mexiletine),莫他(mirtazepine),萘普生(naproxen),奥兰扎平(olanzapine),昂丹司琼(ondansetron),非那西丁(phenacetin),普罗帕酮(propafenone),(propranolol),利鲁唑(filuzole),利托那韦(ritonavir),罗哌卡因(ropivacaine),他克林(tacrine),他莫昔芬(tamoxifen),三环类抗抑郁药(TCAs),阿米替林(amitriptyline),氯米帕明(clomipramine),地昔帕明(desipramine),丙米嗪(imipramine),去甲阿米替林(nortriptyline),睾酮(testosterone),茶碱(theophylline),维拉帕米(verapamil),华法林(R-warfarin),齐留通(zileuton),唑吡旦(zolpidem)(tamxin),(trilicantidpransTC),(amitrptlinlmiprain),地昔帕明(dipramin),(imiprain),去甲替林(nrtriplin),硫利达嗪(thridzn),噻吗洛尔(timll),托特罗定(tltrdin),曲马朵(tramdl),曲唑酮(trazdn),曲米帕明(triirain),文拉法辛(nlaaxin),唑吡坦(zlpidm),卡维地洛(ardill)，氯喹（hlrquin），(hlrprmain)(lzapin)，可待因(din)(lnzaprin)(driquin),(dlairdn)拉明(dxniuramin)(dxtrmthrphan)(dlatrn)npzil)，恩卡尼(naind)，氟卡尼(lmnd)（luxtin),luphnaain)(haantrn)(halpril)(hdrdn)，羟基安非(hdrxamphtamin),(latal),马普替(maprtin)，基(mthamphtain),美托洛尔(mtprll),美西律(mxiltin)，莫他(mrtzpin)，(mrphin)，奥兰(lanzapn)，昂丹琼(ndntrn)，奥尼喹(xaniqin)，羟氢),对乙酰氨基酚(ataminphn)(hlrxazn)，氨苯砜(dpn)，(nluran)，乙醇(thnl)，氟烷halthn，异氟烷(luran)，异烟肼(nizi)mthxluran)，昂丹司琼(ndantrn)(rinair)(luran)，他莫昔芬(tamxin)，茶碱(thphllin)对乙酰氨基酚(ataminphn)，阿太尼(lntan)，阿普(aprazla)，碘酮(amidarn)，氨氯地平(adipin)，阿米唑(amil)，阿托伐他汀(tratan)，苄(nzphtamn)(rmripin(uulan)，马西平(aramazpin)，西伐他(riatatn)，丙嗪(hlrrrnazn)，西利(iapri)，西酞普兰(italpram)克拉素(larihrmin)，克林霉(lindain)，氯硝(tnazpam)， ( )，可待因(din)，环苯扎(lnzaprin)，环孢素(lprin)，氨苯砜(dapn)，地拉韦(dlairdin),地塞(dxamthn),右美芬(dxtrmthrphn)，(dazpam)丙(dipramid)，司(dlatrn)，那喜(dnpzil)，多柔比星(dxruiin，阿素)，(drnainl)，红素(rthrmin)，炔雌(thinltradil)，乙胺(thuxiid)，依托苷(tpid)，非洛地平(ldipin)，芬太(ntanl),格雷司琼(rnitrn)卤泛(halanrn)，氢化的松(hdrrtin),异环磷酰胺(iamid)，茚地那韦(indnair)伊拉平(rdipn)，伊曲康唑(itranazl)，酮康唑(ktnazt)，兰索拉唑(1anprazl)，利多卡(ldain)，氯雷他定(lratadn)，氯沙坦(aran)，伐他(latatn)米拉地(mradil)，咪康唑(minazl)，(miazla)，米司酮(iprin，莫他(irazpin)，盂鲁司特(mnukat)长春滨(inrlin)，奈唑酮(nazdn)，奈非那韦(nlinair)，奈(nirapin)，地(naripn)硝平(ndipin)，尼地(ndipin)，尼群地平ntrnipn)，美拉唑(mprazl)，昂丹琼(ndnrn)紫杉醇(aaxl)，匹莫齐特(pimzid),普伐汀(praatan)，(prgtrn)，普罗帕酮(prpann)，奎尼丁(quindin)(qunin)(rtnir)(altrl)aquinair)(rraln),(matan)(untni)tarlimu)(axin),(Tamitritlin)，氯米帕明(lmprain)(iprain)(npid)，特非那定(trnadin)，睾酮(tttrn)，茶碱(hphllin)，替加宾(igain)，托特罗定(tltrdin)，维生素酸(Trtinin)(trazla)，曲列酮(rgliazn，醋竹桃霉(trlandmin)(nlaaxin),(rapamil)(inlatn)新碱(inritn)(-ararn),(hm)，齐留通zlutn)(zlidm)利托那韦(ritonavir)，他莫昔芬),),苄非他明 巴比妥酸盐类(ariturat)hxarital)(pharita)ardil1)，氨苯砜(dapn)，双氯芬酸(dilna)，屈酚(drnain1)，氟西汀(luxtin)(luriprn)(glpirid)(iuprn)(indmthain)(artn)(namiaid)(phntin)，莫他(mirtzpin)，盂鲁司(mnukt)，普生(nprxn)，苯英(phntin)，吡罗昔康(pirxiam)(rnair)(uprn)(C)amitritlin)，丙米嗪(mpran)，特比萘芬(rinain)，四氢醇(ttrahdrannainl)(tlutaid)，Trmdararin),(zairlukat)(ziutn)萘普生(naproxen)，吡罗昔康(piroxicam)，视黄酸(retinoicacid)，四氢醇(S-帕明(clomipramine)，丙米嗪(imipramine)，丙戊酸(valproicacid)(thinltradil)，伐汀(atatin5)，(iazla35，苯地平(nidipin，3A5(qunidn)(trnadin)，睾酮(ttrn)，(triazlam)(inlain)(nriin)讲课要影响药物作用效果因基本概特殊人群生理特点和用药原疾病状态下的药代动力学特征和用药原2Child-Pugh系观测结果得分 3脑病等级 1或3或腹不存 轻中胆红素 2到白蛋白 2.8到凝血酶原时间，延长的秒 4到*0级：意识 、神经系统检查、脑电图均正1级：躁动，睡 ，易怒/激动，震颤，笔迹潦草，5cps波2级：昏睡，时间感 ，行为异常，扑翼样震颤，共济失调，慢性三相3级：欲睡，无感觉昏睡，定 ，反射活动亢进，强直，慢4级 无法唤醒，没 /行动，无大脑反射，慢性2－3cpsδ活5或者，则评估为良好的手术风险（）；如果得分为7到，则为中度风险（或者中度）；1到则为较差的手术风险（C或者重度）CYP含量和活性下肝清除率下药物与血浆蛋白结合率下肝血流量减首关效应低下、生物利用度 项内肝脏疾病的征和严重程并非所有肝脏疾病都以同样的程度影响药物的药动力学特药物消肝脏消除<20%的药物受肝脏疾病的影响较轻通过肾脏消除的药物最不受肝脏疾病的影给药途效应的降低而升高蛋白结由于白蛋白合成的改变导致蛋白结合率发生变肝血依赖血流清除的药物将更易受到肝血流改变的影肝功能损伤时剂量的调项内内在清除内在清除率高的药物代谢可能受胆管堵某些药物及其代谢物通过胆道排泄，另葡萄糖醛代谢物可能减药效改组织对药物的敏感性可能会改治疗剂响较少注意避免使用对肝细胞 肌酐清除率：健 分估计的肌酐清除率1250-330-45需要透例子-影响吸收（肾衰竭导致胃肠吸收功能受损MW<500容易透析高蛋白结合率药物不易透水溶性药物易透低分布容积的药物易透析剂量不变、给药间隔延减少剂量给药间隔不剂量不变、给药间隔延减少剂量给药间隔不级体级体重不正常体18.5-超25-肥30-极度肥分类（见右表 （讲课要影响药物作用效果因基本概特殊人群生理特点和用药原疾病状态下的药代动力学特征和用药原量效关系基本知2药效动力学（pharmacodynamicsPD）：药 效应生物标志物（Biomarkers）:acharacteristicthatisobjectivelymeasuredandevaluatedasanindicatorofnormalbiologicprocesses,pathogenicprocessesorpharmacologicresponsestoanintervention替代终点(Surrogateendpoints)：可以替代临临床终点(Clinicalendpoints)：定量化的患者仅有少量生物标志物可以作为替代血压眼内压心律失常胆固醇量-剂量-剂量或浓度-效(Emax模型时间-实例：新型降糖药-DPPⅣ抑制涉及内容（特殊人群、疾病状态掌握药物的特点（药代、药效、毒理掌 的特掌握剂量调整的原则（药代为主讲课要影响药物作用效果因基本概特殊