制药工程反应设备

制药工程设备讲述设备结构和原理、优点和缺点、适用场合、选型及操作。课程内容：在制药工业中，制药设备直接影响产品质量和成本。教材结构：（一）、原理药生产设备（二）、药物制剂生产设备（三）、公用及辅助生产设备第一章绪论制药工业的一般过程：原料生物反应化学反应分离反应产物原料药各种剂型生物制药：通过生物反应和各种分离手段得到原料药的制药过程。化学制药：通过化学反应和各种分离手段得到原料药的制药过程。药物制剂：由原料药生产各种剂型的过程。。制药工业特点：⑴、产品质量、规格要求严格。⑵、设备要求严格⑶、生产规模变化范围大⑷、反应过程复杂，步数多⑸、制药过程涉及多门学科制药设备的分类国家、行业标准按制药设备产品基本属性分8大类：⑴原料药机械及设备：实现生物、化学物质转化，利用动物、植物、矿物制取医药原料的工艺设备及机械。⑵制剂机械：将药物制成各种剂型的机械与设备。⑶药用粉碎机械：用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。⑷饮片机械：对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、锻等方法制取中药饮片的机械。⑸制药用水设备：采用各种方法制取制药用水的设备。⑹药品包装机械：完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。⑺药用检测设备：检测各种药物制品或半制品质量的仪器与设备。⑻其他制药机械及设备：执行非主要制药工序的有关机械与设备。其中制剂机械按剂型分14类：⑴片剂机械。将原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。⑵水针剂机械。将药液制作成安瓿针剂的机械与设备。⑶抗生素粉、水针剂机械。将粉末药物或药液制作成玻璃瓶抗生素粉、水针剂的机械与设备。⑷输液剂机械。将药液制作成大剂量注射剂的机械与设备。⑸硬胶囊剂机械。将药物充填于空心胶囊内制作成硬胶囊剂的机械与设备。⑹软胶囊（丸）剂机械。将药液先裹于明胶膜内的制剂机械与设备。⑺丸剂机械。将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。⑻软膏剂机械。将药物与基质混匀，配制成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械与设备。⑼栓剂机械。将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备。⑽口服液剂机械。将药液制成口服液剂的机械与设备。⑾药膜剂机械。将药物浸透或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备。⑿气雾剂机械。将药液和抛射剂灌注于耐压容器中，制作成药物以雾状喷出的制剂机械与设备。⒀滴眼剂机械。将药液制作成滴眼药剂的机械与设备。⒁酊水、糖浆剂机械。将药液制作成酊水、糖浆剂的机械与设备。我国医药工业现状1.我国药厂多，仿制品多、普药多，高新技术药品少，生物制品少。2.我国目前药厂生产工艺多为传统工艺，费时、费汽、污染严重，企业面临高尖人才、资金短缺的状况。我国药机厂现状制造厂商多，传统制剂设备多，设备缺点是费时、费能源、粉尘飞扬严重，有严重污染产生。制作精良的制剂设备少，符合GMP规范的设备少，具有多功能的制剂设备少。GMP历史中国的GMP于1999年正式颁布。国家药品监督管理局制定了分期、分批、按照剂型实施GMP认证工作的规划。1999年底以前生物制品、血液制品必须达到GMP；2000年底以前粉针制剂、大容量注射剂必须达到GMP；2002年底以前小容量注射剂必须达到GMP；2003~2005年，口服液制剂、固体制剂、中成药制剂、滴眼剂、滴鼻剂、外用擦剂、喷雾剂等剂型将在十五期间全部达到GMP要求。制药设备GMP的提出

1.《药品生产质量管理规范》简称GMP（goodmanufacturingpractice）。在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，它是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控，以获得预期的质量，可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药，保证药品质量的不断提高。

2.GMP的控制范围，包括人事、厂房、设备、设施、生产工艺、传递、分析、验证和库管等诸多方面，GMP是系统性很强的规范，严格和严密是GMP的突出特点。

3.制药设备是重要的生产手段，又是不可忽略的污染因素之一。制药设备的规格、结构、材料、性能对药品生产有着很大的影响，证实了设备与GMP密切联系。因此就产生了把制药设备GMP内容具体化的议题。4.怎样的设备才算贯彻了GMP?按照规范初步把设备GMP定义为：具有满足药物（药品）生产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能，设备结构及其所用材料，不窝藏、滞留物料，不对加工的物质形成污染、也不对生产以外的环境产生污染或影响、且易于操作、维修、清洗的设备。GMP对对制药设设备有如如下要求求：①有与生生产相适适应的设设备能力力和最经经济、合合理、安安全的生生产运行行；②有满足足制药工工艺的完完善功能能及多种种适用性性；③保证药品品加工中品品质的一致致性；④易于操作作和维修；；⑤易于设备备内外的清清洗；⑥各种接口口符合协调调配套要求求；⑦易安装、、易移动，，有利于组组合的可能能；⑧进行设备备验证（包包括型式、、结构、性性能等）设备的净化化功能：洁净是GMP的要点点之一，对对设备来讲讲包含两层层意思———设备自身身不对药物物产生污染染，也不会会对环境形形成污染。。要达到这这一标准就就必须在药药品加工中中，凡有药药物暴露的的、室区洁洁净度达不不到要求或或有人机污污染可能的的，原则上上均应在设设备上设计计有净化功功能。例如：热风风循环干燥燥设备，气气流污染是是最主要的的，因此需需考虑其循循环空气的的净化；洗瓶、洗橡橡胶塞等应应考虑工艺艺用水的洁洁净度；粉碎、制粒粒、包衣压压片等粉体体机械，应应考虑其散散尘的控制制；灌装设备的的防尘需采采取特殊的的净化方法法和装置，，并应尽可可能考虑在在密闭的设设备中生产产。例如:一步步制粒器：：将原来多多台设备、、敞口生产产的多道工工序合并在在一个密闭闭的内循环环的容器内内完成，就就是制药过过程与净化化需求相结结合的例子子。设备的清洗洗功能：随着药品纯纯度和有效效性的重视视，GMP提倡的设设备就地清清洗功能（（CIP）），将成为为清洗技术术的发展方方向。例如：冷冻冻冻干机的的在位清洗洗和消毒系系统双锥干燥机机的真空排排气管与罐罐体回转密密封处设设计的的自清洗装装置在生产中因因物料变更更、换批的的设备，需需采取容易易清洗、拆拆装方便的的机构，所所以GMP极其重重视对制药药系统的中中间设备、、中间环节节的清洗及及监控，强强调对设备备清洁的验验证。例料液加热热容器采用用盘管机构构：不不易清洗染菌纯水输送系系统中，其其泵体内发发现的粘附附物。第二章制制药工程化化学反应设设备化学反应设设备分类：：按反应物系系相态可以以把反应器器分为均相相与非均相相两种类型型。按操作方式式可以把反反应器分为为间歇式、、半间歇式式和连续式式。按反应器结结构可以把把反应器分分为釜式（（槽式）、、管式、塔塔式、固定定床、流化化床、移动动床等各种种反应器。。第一节搅搅拌罐式反反应器（STRS)1—搅拌器器2—罐体；；3—夹套；；4—搅拌轴轴；5—压出管管；6—支座；；7—人孔；；8—轴封；；9—传动装装置总体结构主要包括搅搅拌罐、搅搅拌装置、、密封装置置搅拌罐—由罐体和和传热装置置组成。作作用是提供供反应空间间和反应条条件。搅拌装置—由搅拌器器、搅拌轴轴、传动装装置组成。。传动装置置又由电动动机、减速速器、联轴轴器及机座座等组成。。密封装置—防止罐内内介质泄漏漏或外界空空气进入罐罐内。搅拌目的使物料混和和均匀,强强化传热和和传质。包括均相液液体混合；；液-液分分散；气-液分散；；固-液分分散；结晶晶；固体溶溶解；强化化传热等搅拌液体的的流动模型型液体在设备备范围内作作循环流动动的途径称称作液体的的“流动模模型”，简简称“流型型”。(a)轴向流流(b)径向流(c)切线流打打漩现现象常用搅拌器的的型式、结构构和特点在化学工业中中常用的搅拌拌装置是机械搅拌装置置，典型的机械械搅拌装置包包括1、搅拌器：：包括旋转的的轴和装在轴轴上的叶轮；；2、辅助部件件和附件：包包括密封装置置、减速箱、、搅拌电机、、支架、挡板板和导流筒等等。搅拌器是实现现搅拌操作的的主要部件，，其主要的组组成部分是叶叶轮，它随旋旋转轴运动将将机械能施加加给液体，并并促使液体运运动。◆搅拌器常用搅拌器及及流型示意桨式搅拌器由桨叶、键、、轴环、竖轴轴所组成。桨桨叶一般用扁扁钢或不锈钢钢或有色金属属制造。桨式式搅拌器的转转速较低，一一般为20～～80r／min。桨式式搅拌器直径径取反应釜内内径Di/3～2/3，，桨叶不宜过过长，当反应应釜直径很大大时采用两个个或多个桨叶叶。桨式搅拌器适用于流动性性大、粘度小小的液体物料料，也适用于纤维维状和结晶状状的溶解液，，物料层很深深时可在轴上上装置数排桨桨叶。涡轮式搅拌器器涡轮式搅拌器器分为圆盘涡涡轮搅拌器和和开启涡轮搅搅拌器；按照照叶轮又可分分为平直叶和和弯曲叶。涡涡轮搅拌器速速度较大，300～600r／min。涡轮搅拌器的的主要优点是是当能量消耗耗不大时，搅搅拌效率较高高，搅拌产生生很强的径向向流。因此它它适用于乳浊液液、悬浮液等等。推进式搅拌器器推进式搅拌器器，搅拌时能能使物料在反反应釜内循环环流动，所起起作用以容积积循环为主，，剪切作用较较小，上下翻腾效果果良好。当需要有更更大的流速时时，反应釜内内设有导流筒筒。推进式搅拌器器直径约取反反应釜内径Di的1/4～1/3，，300～600r／min，搅拌拌器的材料常常用铸铁和铸铸钢。框式和锚式搅搅拌器框式搅拌器可可视为桨式搅搅拌器的变形形，其结构比比较坚固，搅搅动物料量大大。如果这类类搅拌器底部部形状和反应应釜下封头形形状相似时，，通常称为锚锚式搅拌器。。框式搅拌器直直径较大，一一般取反应器器内径的2/3～9/10，50～～70r／min。框式式搅拌器与釜釜壁间隙较小小，有利于传传热过程的进进行，快速旋旋转时，搅拌拌器叶片所带带动的液体把把静止层从反反应釜壁上带带下来；慢速速旋转时，有有刮板的搅拌拌器能产生良良好的热传导导。这类搅拌拌器常用于传热、、晶析操作和和高粘度液体体、高浓度淤淤浆和沉降性性淤浆的搅拌拌。螺带式搅拌器器和螺杆式搅搅拌器螺带式搅拌器器，常用扁钢钢按螺旋形绕绕成，直径较较大，常做成成几条紧贴釜釜内壁，与釜釜壁的间隙很很小，所以搅搅拌时能不断断地将粘于釜釜壁的沉积物物刮下来。螺螺带的高度通通常取罐底至至液面的高度度。螺带式式搅拌拌器和和螺杆杆式搅搅拌器器的转转速都都较低低，通通常不不超过过50r/min，，产生生以上上下循循环流流为主主的流流动，，主要用用于高高粘度度液体体的搅搅拌。。其他搅搅拌方方法绝大部部分的的搅拌拌与混混合，，是采采用叶叶轮搅搅拌。。此外外工业业上较较常见见的或或有发发展前前景的的搅拌拌，主主要还还有气气流搅搅拌、、射流流混合合和管管道混混合气流搅搅拌气流搅搅拌装装置主主要是是鼓泡泡器。。它是是利用用气泡泡在上上升过过程中中所造造成的的液体体湍动动，产产生良良好的的搅拌拌作用用。它它所产产生的的能量量和效效率低低于机机械搅搅拌，，但可可用于于处理理腐蚀蚀性料料液和和泥浆浆等，，或用用于浅浅槽搅搅拌，，并可可利用用工厂厂多余余的气气源。。用于搅搅拌的的气体体主要要是压压缩空空气和和水蒸蒸气。。用水水蒸气气搅拌拌时可可避免免物料料被氧氧化，，并可可对被被搅拌拌物料料直接接加热热，但但物料料会被被稀释释。射流混合合射流是在在流体经经一小孔孔、喷嘴嘴或管道道，流人人较大的的容器时时产生的的，射流流的直径径随着离离开出口口的距离离增加而而增大，，并在扩扩展的过过程中使使周围的的流体被被夹带进进来而产产生混合合。射流流可以是是层流，，也可以以是湍流流，这取取决于雷雷诺数的的大小。。当喷嘴嘴或孔出出口处的的Re<300时，为为层流射射流，Re>2100时为湍湍流射流流。对于于黏性液液体，层层流射流流可推动动器内液液体运动动，但因因为黏性性液体中中分子扩扩散速率率低，喷喷出的液液体与反反应器内内液体不不会在分分子尺寸寸上混合合。化学工业业上常用用的文丘丘里管就就是射流流混合的的应用实实例。管道混合合管道混合合是使待待混合的的物料通通过在管管道内流流动而混混合均匀匀。在混混合过程程中，通通过平行行地控制制所有组组分的流流量，确确定混合合物的组组成，并并使它保保持在预预定值上上。对于气体体或低黏黏度液体体的混合合，可利利用湍流流态下湍湍流混合合作用，，达到均均匀的混混合。一一般混合合段的管管长为管管径的50～100倍倍。在管管内可安安装促进进物料混混合的元元件，以以使物料料在静压压力的推推动下通通过混合合元件时时改善混混合质量量或缩短短混合段段的管长长。工业业上混合合元件多多为一些些不动装装置，如如三通混混合、内内部构件件混合器器和静力力混合器器等。三通混混合元元件搅拌附件◆挡板挡板的作用用是避免旋旋涡现象，增增大被搅拌拌液体的湍流程度度，将切向向流动变为轴向和和径向流动动，强化反应器内内液体的对对流和扩散，改善善搅拌效果果。搅拌反应器器的挡板结结构可有效地防防止粘滞液液体在挡板板处形成死死角，以防防止固体颗颗粒的堆积积。在高粘度物物料中使用用桨式搅拌拌器时，可可安装横挡挡板以增加加掺合作用用，挡板宽宽度可与搅搅拌叶同宽。对于低粘度度液体挡板板装在壁上上。对于中等粘粘度液体挡挡板离开槽槽壁（或固固—液相操操作时）对于高粘度度液体挡板板离开槽壁壁并与槽壁壁成一定角角度。竖向向挡板安装装方式。◆导流筒●导流筒的作作用导流筒作用用---提高混合效效率一方面提高高了对液体体的搅拌程程度，加强强了搅拌器器对液体的的直接机械械剪切作用用；另一方方面由于限限定了液体体的循环路路径，确立立了充分循循环的流型型，使器内内所有物料料均能通过过导流筒内内的强烈混混合区，减减少了走短短路的机会会。●导流筒的组组成导流筒是一一个圆筒，，安装在搅搅拌器的外外面。常用用于推进式式和涡轮式式搅拌器。。导流筒示意意图传动装置搅拌反应器器传动装置置1—电动机机；2—减速器器；3—联轴器器；4—机座；；5—轴封装装置；6—底座；；7—封头；；8—搅拌轴轴；填料密封1、原理填料中含有有润滑剂，，在对搅拌拌轴产生径径向压紧力力的同时，，形成极薄薄的液膜，，一方面使使搅拌轴受受到润滑，，另一方面面阻止设备备内流体的的逸出或外外部流体的的渗入，达达到密封目目的。2、特点应允许填料料密封有一一定的泄漏漏量。使用用过程中需需要经常调调整填料压压盖的压紧紧力。轴封机械密封1、原理机械密封是是依靠垂直直于轴的两两个密封元元件的平面面相互贴合合(依靠介介质压力或或弹簧力)，并作相相对运动达达到密封的的装置。又又称端面密密封。四个密封点点：A动环环和轴之间间的密封(静密封)，B动环环和静环作作相对旋转转运动时的的端面密封封(动密封封)，C静环与与静环座之之间的密封封(静密密封)，D静环环座与设备备之间的密密封(静密密封)。机械密封中中，动环与与静环的接接触面是泄泄漏通道之之外，还有有动环与轴轴之间、静静环与支座座之间的间间隙也是泄泄漏通道。。机械密封2、特点功耗小、泄泄漏量低、、密封性能能可靠、使使用寿命长长的转轴密密封。必须须使冷却润润滑液在密密封腔中不不断循环。。罐体尺寸确确定◆高径比●确定罐体高高径比的考考虑因素＊由于搅拌功功率在一定定条件下与与搅拌器直直径的5次次方成正比比，所以从从减少搅拌拌功率的角角度考虑，，高径比可可取得大一一些。＊若采采用用夹夹套套传传热热结结构构，，从从传传热热角角度度看看，，希希望望高高径径比比可可取取得得大大一一些些；；当当容容积积一一定定时时，，高高径径比比大大、、罐罐体体就就高高，，盛盛料料部部分分表表面面积积大大、、传传热热面面积积也也就就大大。。＊要考考虑虑物物料料的的状状态态，，对对发发酵酵类类物物料料，，为为了了使使通通入入罐罐内内的的空空气气与与发发酵酵物物料料充充分分接接触触，，高高径径比比应应取取得得大大一一些些。。夹套套反反应应器器罐罐体体尺尺寸寸示示意意◆直径径及及高高度度确确定定●装料料系系数数若物物料料在在反反应应过过程程中中产产生生泡泡们们沫沫或或呈呈沸沸腾腾状状态态，，取取装装料料系系数数0.6～0.7；若物料料反应应较平平稳，，则取取装料料系数数0.8～0.85。●直径及及高度度确定定1、在初步步确定定H/Di后，，可先先忽略略封头头的容容积，，近似似计算算出罐罐体的的容积积。≈得2、将将上式式计算算的结结果圆圆整为为标准准直径径，再再代入入下式式中可可计算算出罐罐体的的高度度传热装置◆夹套可拆卸的夹夹套不可拆卸的的夹套◆蛇管蛇管结构蛇管的固定定结构工艺接管◆进料管进料管结构构◆出料管下部出料管管上部出料管管◆塔式反应器器鼓泡塔反应应器结构示示意图1—分布格格板；2——夹套；3—气体分分布器；4—塔体；；5—挡板板；6—塔外换换热器；7—液体捕捕集器；8—扩大段段第三章生生物反应应器发酵罐是工工业发酵常常用设备中中最重要、、应用最广广泛的设备备，是连接接原料和产产物的桥梁梁，也是多多种学科的的交叉点。。在发酵罐罐中，通过过产物的合合成，廉价价的原料升升了值，因因此可以说说发酵罐是是发酵工业业的心脏。。发酵罐的的定义是，，为一个特特定生物化化学反应的的操作提供供良好而满满意环境的的容器发酵罐伴随着着微生物发酵酵工业的发展展已历经300年。早在在17世纪，，人们已用带带有温度计和和热交换器的的1500L的木制容器器来制备乙醇醇和酒。1900—1940年出现现了200m3的钢质发发酵罐，在面面包酵母发酵酵中开始使用用空气分布器器和机械搅拌拌装置。1940—1960年，第第一个大规模模工业生产青青霉素的工厂厂于1944年1月30日在美国的的TerrHaute投资，其发发酵罐的体积积是54m3；抗生素工工业的兴起引引起发酵工业业一场变革，，机械搅拌、、通风、无菌菌操作、纯种种培养等一系系列技术开始始完善起来，，并出现耐高高温在线连续续测定的pH电极和溶氧氧电极，开始始利用计算机机进行发酵过过程控制。1960—1979年机机械搅拌通风风发酵罐容积积增大到80～150m3，由于大大规模生产单单细胞蛋白的的需要而出现现了压力循环环和压力喷射射型发酵罐，，计算机开始始在发酵工业业上得到广泛泛应用1979年以以后，随着生生物工程和技技术的迅猛发发展，大规模模细胞培养发发酵罐应运而而生，胰岛素素、干扰素等等基因工程的的产品走上商商品化。对发发酵罐的严密密性、运行可可靠性的要求求越来越高，，发酵的计算算机控制和自自动化的实际际运用已相当当普遍。pH电极、溶氧氧电极、溶解解二氧化碳电电极等在线检检测在国外已已相当成熟。。同时现代发发酵工业为了了获取更大的的经济利益，，发酵罐更加加趋于大型化化：废水处理理2700m3，单细胞胞蛋白1500m3，啤啤酒320m3，柠檬酸酸200m3，面包酵母母20m3，，抗生素200m3，干干酪20m3，酸乳10m3。(一)发酵罐罐的类型各种不同类型型的发酵罐都都可用于大规规模的生化反反应过程，它它们在设计、、制造和操作作方面的精密密程度，取决决于某一产品品的生物化学学反应过程对对发酵罐的要要求。发酵罐罐的分类有以以下几种：按微生物生长长代谢需要分分类这种种方法将发酵酵罐分成好气气和厌气两大大类。抗生素素、酶制剂、、酵母、氨基基酸、维生素素等产品是好好气发酵罐中中进行的；丙丙酮、丁醇、、酒精、啤酒酒、乳酸采用用厌气发酵罐罐。它们的主主要差别是由由于对无菌空空气的需求不不同，前者需需要强烈的通通风搅拌，目目的是提高氧氧在发酵液中中的体积氧传传递系数KLα，后者则则不需要通气气。(二)通风式式发酵罐1.标标准通风式发发酵罐通通风式发酵罐罐是最广泛应应用的深层好好气培养设备备。它