原料药工艺研发与控制

原料药工艺研发与控制立项路线设计打通路线工艺优化、特性研究放大验证持续改进典型研发的缺陷信内容立项目标要清晰重点研发要与市场相结合注册与专利相结合立项要经过详细的论证立项完成后要有相应的记录和报告立项路线设计流程具体项目指标设计合成路线专利确认注册确认小试启动项目终止项目终止对API性质的研究原研说明书的研究溶解度，pKa，最大剂量等信息专业数据库其他专利文献信息对合成路线的研究各条路线、合成专利和文献服务目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选择提供支持。路线设计—文献检索目的：评估目标产品的质量概况QTPP（QualityTargetProductProfile)对于API来说，QTPP一般为关注以下几点与API化学性质相关杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂大于定量限的杂质，不能高于原研其他：符合既定药典或者ICH要求含量：98.0~102.0%其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等路线设计—产品设计（1）与制剂剂型相关的物理性质颗粒度晶型、盐类—影响可压性、溶解性与稳定性相关一般要求：室温状态能保存2年以上特殊产品根据性质制定保存条件注意：晶型对稳定性的影响路线设计—产品设计参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利好的路线具有的特征经济性绿色安全起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控中间体尽量稳定可控不同市场，可能采取不同的开发策略。各国家的注册法规有差异各国家的专利法规有差异路线设计概况路线设计实例盐类的选择遗传毒性风险控制策略路线设计概况概述产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传毒性杂质。溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生；异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生。路线选择案例—错误的盐（1）重新开发方方法控制，，产品测定定结果：数据可以看看出溴甲烷烷和异溴丙丙烷在API和制剂中残残留量都很很高，因此此该项目因因选择了错错误的盐而而终止。路线选择案案例-错误的盐（（2）概述：企业合成吡吡格列酮经经历了2条路路线线，，从从这这个个项项目目可可以以一一窥窥各各个个官官方方和和制制剂剂用用户户对对遗遗传传毒毒性性杂杂质质逐逐渐渐重重视视的的过过程程。。2005年开开始始研研发发并并申申报报的的工工艺艺I，使使用用的的起起始始原原料料、、中中间间体体和和试试剂剂有有7个后后来来被被评评估估为为具具潜潜在在遗遗传传毒毒性性。。除除此此之之外外，，还还有有一一个个确确认认的的遗遗传传杂杂质质溴溴乙乙烷烷。。路线线选选择择案案例例-高遗遗传传毒毒性性风风险险（（1）杂质质控控制制水水平平如如下下：：路线线选选择择案案例例-高遗遗传传毒毒性性风风险险（（2）在2010年以以后后，，随随着着对对遗遗传传毒毒性性的的认认识识，，客客户户和和官官方方对对于于存存在在遗遗传传毒毒性性杂杂质质风风险险的的产产品品越越来来越越敏敏感感。。因因此此，，企企业业重重新新研研发发一一条条新新的的遗遗传传毒毒性性杂杂质质少少的的合合成成工工艺艺路路线线。。路线线II包含含2个遗遗传传毒毒性性杂杂质质，，一一个个是是甲甲磺磺酰酰氯氯，，另另一一个个是是甲甲磺磺酰酰氯氯与与乙乙醇醇反反应应的的产产物物甲甲磺磺酸酸乙乙酯酯。。自2011年开开始始，，新新的的客客户户以以及及老老客客户户均均陆陆续续采采用用路路线线II代替替路路线线I。路线线选选择择案案例例-高遗遗传传毒毒性性风风险险（（3）产品品C在开开发发初初期期，，为为了了控控制制成成本本，，成成品品前前4步的的中中间间体体均均是是油油状状物物或或者者不不分分离离直直接接向向后后反反应应。。存在在问问题题：：中间间体体中中含含有有大大量量的的溶溶剂剂、、杂杂质质残残留留（（超超过过2%的杂杂质质有有9个））；；杂质质谱谱混混乱乱，，无无法法解解释释其其控控制制策策略略，，注注册册文文件件描描述述非非常常有有难难度度。。综合合评评估估后后，，将将其其中中的的两两个个中中间间体体提提纯纯拿拿出出固固体体；；另另2个中中间间体体按按不不分分离离的的中中间间体体的的方方式式进进行行中中间间控控制制。。产产品品顺顺利利注注册册成成功功。。路线选选择-控制策策略打通路路线流流程中间体体、成成品小试合合成样品确确认注册路路线评评估晶型确确认项目是是否确确认工艺优优化中间体体、成成品中间体体、成成品中间体体、成成品中间体体、成成品项目终终止合成研研发人人员按设计计的路路线试试验，，拿到到产品品确定合合成步步骤以X,Y开始，，经缩缩合、、上保保护、、氢化化、水水解、、成盐盐反应应得到到目标标产物物分析人人员前期中中间体体分析析：NMR、Mass反应进进程监监控：：快速速液相相色谱谱通用用方法法原料、、中间间体和和成品品：初初步建建立日日常分分析方方法雏雏形。。打通路路线（（1）晶型研研发人人员晶型筛筛选的的工作作越早早启动动越好好晶型筛筛选样样品来来源小试合合成样样品可采用用最佳佳的路路线外购样样品从制剂剂中提提取打通路路线（（2）工艺优优化流流程质量风险评估根据QTPP\CQA\杂质谱确定关键工序设计优化方案优化工艺确定工艺评估关键质量属性，确认控制策略工艺特性研究质量研究正交试验确认关键参数单因素试验确认工艺的耐受性破坏性试验确认工艺的耐受性工艺优优化约约占整整个项项目50%以上的的时间间QbD贯穿整整个研研发过过程，，优化化路线线过程程中的的QbD会以文文件的的形式式体现现出来来。主要工工作通过减减少生生产周周期和和单元元操作作，将将杂质质最小小化，，收率率最大大化并并固定定合成成方法法确定正正确的的晶型型评估产产品的的工艺艺特征征确定产产品的的关键键质量量属性性、关关键物物料属属性、、关键键工艺艺步骤骤、关关键工工艺参参数之之间的的关系系并制制定各各个步步骤的的控制制策略略工艺优优化—概况（（1）工艺特征研究放大试验小试DOE工艺优优化—概况（（2）路线优化工艺确定工艺优优化团队预评估估产品品的CQA并将CQA按重要要性进进行排排序合成步步骤：：难控控制的的杂质质结晶步步骤：：颗粒粒度、、晶型型预评估估杂质质谱合成的的机理理和各各个中中间体体结构构基本本确定定，可可以初初步画画出产产品的的杂质质谱根据杂杂质的的合成成难易易情况况和去去除的的难易易情况况，确确定杂杂质合合成的的先后后顺序序根据杂杂质走走向，，研发发与分分析部部门一一起确确定需需要控控制的的步骤骤工艺优优化—前期工工作起始原原料：：优化化工艺艺的起起点起始原原料选选择考考虑是药物物活性性物质质的重重要结结构片片段商业化化可供供的一一般化化学品品，市市场上上至少少有2-3家以上上的生生产上上供应应反应步步骤，，在起起始原原料和和最终终的中中间体体之间间至少少2-3步，而而且有有相应应的纯纯化和和分离离的步步骤化合物物结构构的复复杂性性，如如有一一到两两个以以上手手性中中心一一般认认为结结构比比较复复杂，，建议议考虑虑将手手性形形成前前的物物料作作为SM工艺优优化—确定起起始原原料外购vs自己合合成：：研发发和注注册之之间的的平衡衡研发人人员：：路线线越短短越好好，减减少研研发工工作量量，缩缩短研研发周周期注册人人员：：能长长则长长，减减少注注册风风险解决方方式：：风险险评估估起始原原料前前端的的物料料的特特性或或者操操作条条件的的更改改对成成品质质量不不会产产生显显著影影响影响成成品杂杂质分分布（（尤其其是不不能再再工艺艺中精精制去去除的的）的的原料料应包包含在在注册册步骤骤中由起始始原料料带入入的杂杂质不不能是是成品品中杂杂质的的显著著水平平的来来源（（不得得大于于0.10%）供应商商的质质量体体系、、研发发能力力以及及合作作密切切程度度工艺优优化—确定起起始原原料（（2）原则提高收收率，，提高高产品品质量量易去除除、易易回收收绿色环环保重点考考虑贵金属属的回回收利利用溶剂的的回收收套用用母液的的回收收套用用工艺优优化—溶剂、、试剂剂等物物料的的确定定工艺优优化过过程中中研发发人员员的挑挑战之之一包括API的工作作标准准品和和杂质质标准准品方法外购：：UPS\EP\中检所所，标标准品品\试剂公公司精制：：原料料、中中间体体、成成品母液提提取破坏性性试验验重新合合成：：设计计杂质质合成成路线线制备色色谱工艺优优化—标准品品制备备分析方方法开开发破坏性性试验验预稳定定性试试验原研片片的研研究晶型研研究注：质量量研究工工作与工工艺特性性研究穿穿插并行行，无先先后次序序工艺优化化—质量研究究传统的分分析方法法开发的的缺点一般不考考虑API和相关杂杂质的物物化性质质和结构构特点，，随机选选择色谱谱柱和其其他分离离参数试错方式式，缺乏乏科学背背景，单单个参数数的优化化形成的的方法不不在最佳佳分离参参数群空空间中开发方法法非常耗耗时，对对分离度度难度大大的方法法，不容容易找到到合适的的分离条条件工艺优化化—质量研究究—分析方法法研发（（1）产品/工艺研发发和分析析方法的的QbD平行对比比工艺优化化—质量研究究—分析方法法研发（（2）产品/工艺研发分析方法开发确认产品的关键质量属性(CQAs)设定符合方法要求的目标设计产品和工艺以符合CQAs开发出方法满足要求的方法风险评估：了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs