新药设计和开发课件

时间反复无常，鼓着翅膀飞逝新药设计和开发课件新药设计和开发课件时间反复无常，鼓着翅膀飞逝新药设计和开发课件新药设计与开发

Drugdesignanddiscovery第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发仔细审视如今的阅读课堂，我们发现形势并不乐观。要么就是表面热闹，实则很难真正触动学生的心灵；要么就是“讲者昭昭，听者昏昏”，学生处于被动学习的地位。究其原因，就在于课堂中缺乏学生与教师、学生与学生之间真正的倾听、对话、交流。针对这种现状，笔者认为，分享型阅读能有效改变目前的阅读教学现状，能够化学生的被动学习为主动求知的一种方式，使阅读课堂更具活力。一、赋予情趣，活化分享的方式在分享型阅读过程中，要想让学生主动分享、乐于分享，就要注重对学生分享兴趣的激发。因此，在分享的方式上，教师要从学生喜闻乐见的分享形式入手，如动作表演、小导游、小画家等，引领学生参与其中。这样，不仅可以使学生感受到阅读的快乐，而且也使学生享受到分享的快乐。如，苏教版的《泉城》一文，主要通过对山东济南各种泉水的介绍，表达作者对大自然的喜爱与赞美之情。在教学的时候，为了使学生享受到阅读的快乐，我让学生自由读课文，并以自己喜欢的形式向大家进行介绍。在教师的鼓励下，有的学生以有感情朗读的形式和大家分享自己的阅读成果，有的学生以小导游的形式向大家进行介绍，有的学生以图画的形式和同伴进行分享。这样，在多种形式的分享阅读中，学生真正享受到了阅读的快乐。该案例中，针对课文的特点，教师放手给学生，引导他们把自己的阅读收获和大家分享，这样有效地调动了学生参与学习的积极性与主动性，收获了课堂教学的无限精彩。二、深入文本，丰富分享的内容在分享型阅读的过程中，为了使学生的感受更深刻，教师应根据课文的内容特点，引领学生对文本的空白处、精彩处、疑难处进行深入研读，以激发学生的探究兴趣，让学生想说、敢说、会说，学会多角度解读文本，提高阅读教学的效率。如，?K教版的《姥姥的剪纸》一文，主要讲了姥姥剪纸艺术的高超，表达了“我”对姥姥的深深的思念之情。在教学时，为了使学生沉入文本，获得深刻的学习体验，我提出了一个这样的问题：“‘密云多雨的盛夏，姥姥怕我溜到河里游泳出危险，便用剪纸把我拴在屋檐下’这句话中，一张小小的剪纸真的能拴住‘我’吗？作者为什么要这样写？”这个问题有效调动了学生思考的积极性。有的学生在思考后说：“我认为这儿说的‘用剪纸拴住’是说姥姥的剪纸艺术高超，她用各种各样的剪纸哄住了‘我’。”有的学生说……就这样，在交流看法的过程上，学生对文本的理解认识真正走向了深处。该案例中，教师就学生的疑惑点提出了问题，有效激发了学生的学习热情，使学生争着分享自己的阅读感受、体验，使分享阅读更加丰富、真实、有效。三、适时引领，提升分享的价值有了恰当的分享方式与丰富的分享内容并不等于成功的分享。要想使分享型阅读真正走向成功，教师就要对学生的分享过程适时地进行引领与点拨。因此，在分享型阅读教学中，教师应珍视学生独特的阅读体验，既要鼓励学生积极进行分享，又要在学生偏离分享方向的时候给予恰当的引领与点拨。只有这样，才能真正提升分享阅读的意义与价值。如，苏教版的《负荆请罪》一文，主要通过廉颇负荆请罪这件事，表现廉颇知错能改以及蔺相如顾全大局的精神品质。在教学时，为了提升学生分享阅读的品质，使学生不在一些细枝末节打转，我故意抛出一个能引起学生争议的问题：“你喜欢廉颇还是蔺相如？为什么？”在问题抛出以后，几乎所有的学生都表示喜欢蔺相如，不喜欢廉颇。为了使学生能够形成正确的人生观、世界观，我让学生结合自己平时的生活想一想，自己有没有做错事的时候，并引导说：“对于做错事，一错到底与知错能改这两者，你觉得哪种精神更为可取？”这样适当地引领以后，学生明白了“负荆请罪”“知错能改”这种品质的可贵，获得了对文本内容的正确解读。该案例中，教师结合实际生活对学生进行恰当的引领与点拨，有效提升了学生分享阅读的品质，真正使阅读教学走向了深入。总之，分享是一种理念，也是一种品质。在阅读教学过程中，教师应鼓励学生分享自己的阅读体验，使师生之间、生生之间能够彼此接纳、彼此融合，真正实现心灵的沟通、情感的交流，使学生的语文素养得到全面、可持续的发展。（责编韦雄）在教学过程中，应强调师生间、学生间的动态信息交流，这种信息包括知识、情感、态度、需要、兴趣、价值观等方面以及生活经验、行为规范等，通过这种广泛的信息交流，可以实现师生互动，达到相互沟通、相互影响、相互补充，形成一个真正的“学习共同体”。学习方式的转变是本次课程改革的显著特征，改变原有的单纯接受式的学习方式，建立和形成旨在充分调动、发挥学生主体性的探究式学习方式，真正达到课堂优化的目的。初中语文课堂优化转变学习方式就是要改变这种学习状态，把学习过程中的发现、探究、研究等认知活动凸显出来，使学习过程更多地成为学生发现问题、提出问题、解决问题的过程。强调发现学习、探究学习、研究学习也因此成为本次课程改革的亮点。语文教改势在必行。那么，语文教学应该如何适应课改精神呢？我认为，语文教学走向素质教育，必须做好以下几点。一、学生主观能动性得到充分的体现，语文的动态特征使学生的参与、主观能动性的发挥尤显重要。教师要充分创设条件，刺激学生动眼看、动脑读、动笔写，强化学生的读写过程、听说过程，读与写、听与说的训练可以相互结合。在教学过程中，教师应从学生的阶段认知水平和接受能力出发，精心设计、选择导学方法与课堂结构，创设有利于学生主动求知的最佳教学情境，使所有学生都能参与教学过程，充分发挥学生的主观能动性。我们应该坚决摒弃那种教师讲课照本宣科、洋洋洒洒、口干舌燥，学生听课埋头笔录、手忙脚乱、头昏脑涨的局面，还学生一个真正的自我，还学生一片洁净的天空。二、初中语文课堂应进一步做好的两个优化。1.优化教学的实施及反馈体系。一个完整的教学系统一般包括教学实施和反馈两个相互依存的过程，它们都是以学生为主体的。针对这两个过程的不同特征，我们应分别遵循“好生吃得好———中生吃得饱———差尘吃得了”和“差生做得了———中生做得好———好生做得巧”的分层次教学原则。应坚决摒弃“大锅饭”式的平均主义，针对不同层次水平的学生，制订不同的教学目标、教学方法、课堂结构、教学情景，使全体学生人人有压力，个个有动力，以此激发他们的成就感、自信心，进而激发学生的学习兴趣。这样，教师才能在愉快融洽的气氛中完成自己的教学全过程。2.优化教学评价体系。在应试教育中，对教学评价的主要依据是升学率的高低，学校评价学生的唯一标准就是分数。于是考试成了教师的指挥棒，分数成了学生的存在价值。这就人为地加大了师生双方的心理负担，严重违背了教育发展规律。因此，在教学评价中应彻底摒弃唯分论、唯升学率论，由看谁的课讲得好转变为看谁对学生指导得好；由看谁对问题分析得透转变为看谁的学生学习效率高。这样才能使教学过程得到最优化。三、初中语文课堂应努力实现的三个转变。1.教师内涵的转变：教书匠———教育家著名语言学家吕叔湘先生说过：“教学，就是教学生学，主要不是把现成的知识教给学生，而是把学习的方法教给学生。”但在语文实际教学中，人们往往会走入单纯的“教师教，学生学”的误区，采用“一刀切”、“齐步走”的“大运动量”的办法“孜孜乐教”，固守着一套陈旧的教学观念。教师架空分析教材，照本宣科，成了教材的奴隶，为教而教的机器，毫无艺术性可言。这貌似对学生的成长负责，实则是对其身心和智力的极大压抑与摧残，是严重违背教育初衷的行为。新形势下的教师，应成为科研型、专家型的教师。不仅“能”教，还应“会”教；不仅要精通本专业知识，还要了解相关的边缘知识；不仅要钻研新的理论、新的思想，还要善于总结在教育实践中获得的经验与体会，并力求将感性认识上升到理性认识，从而指导自己更好地实践。正如马卡连柯所言：“离开教育理论我是不能工作的。”这一精辟见解启示我们，要认清时代赋予我们的重任，我们应从根本上实现由机器型的教书匠到艺术型的教育家的转变。2.教学模式的转变：课堂教授型———指导策划型孔子曾说：“学而不思则罔。”古今中外的大学问家都十分强调思考在学习中的作用。在旧的模式下，语文教学大都采用“保姆式”的教学方式，其最大的特点就是“不放手”。大到篇章，小到字词，全是教师说了算“，满堂灌”“、满堂问”、“一言堂”的局面随处可见。学生毫无独立性可言，只是一个个记忆的机器，这严重束缚了学生的创造性思维。因此，在实施素质教育的过程中，我们必须打破旧的传统模式，让学生自己去掌握材料（包括教参书），省去机械传输所造成的大量时间的耗费，课堂应该成为学生各种理解碰撞、质疑创新的舞台。教学模式应是“随文成形，随课成形”的，可以是“启发式”、“自学式”、“讨论式”，也可以是传统的“讲授式”，但也完全可以让学生轮流过把“教师”瘾，当然，在这个过程中准备必须充分，教师指导、集中小组智慧是少不了的。3.教学思维的转变：机械模仿———创造性思维作为学习的主体，学生不是被动地机械复制，而是积极地对客观世界产生能动反映。这就决定了学生的学习应该是一种满足内在需求的主动探索过程，教师不应简单地把学生视为加工对象，而是要注意培养学生的创造性思维与创新意识，授之以渔，把学习知识的规律和方法教给学生，让学生通过动脑、动口、动手的方式获得知识。语文教学无非是要提高学生的听说读写能力，然而这几种能力的提高，无一不是依靠学生自己的反复实践活动。这就好比游泳，教师要推学生一把，让他们自己下水游，并告诉他们要领，还要随时把握水中情况，以便指导。总之，在语文教学中，教师的作用主要体现在一个“导”字上，即导学、导问、导思、导法、导行，做一个出色的学习策划者、组织者，做一个导演。而学生必须进行大量语言实践，教师要为学生的这种实践多创造契机、提高效率，真正做到课堂优化的目的。时间反复无常，鼓着翅膀飞逝新药设计和开发课件新药设计和开发课1新药设计与开发

Drugdesignanddiscovery

新药设计与开发

Drugdesignanddisco2第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法3第一节药物作用的生物学基础非特异性结构药物

通过与受体生物大分子结合两者立体空间互补电荷分布匹配各种键力的作用受体构象改变生化反应药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药物理化性质的影响。特异性结构药物生物靶点体内过程影响因素第一节药物作用的生物学基础非特异性结构药物通过与受体生物大4第一节药物作用的生物靶点生物靶点酶其它离子通道核酸受体

52%22%6%17%3%能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子。第一节药物作用的生物靶点生物靶点酶其它离子核酸受体5药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除（ADME）药物的释放药物－受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化处方和给药途径优化所需的生物效应动力相药剂相药效相第一节到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除药物的释放药物－受体6第一节药物肌注或皮下注射静脉注射消化道肝血液药物吸收代谢胃肠道、皮下、肌肉等部位排泄尿、胆汁、肺等部位重吸收肾小管肝肠循环组织分布蛋白结合作用部位（受体）动力学时相药物受体+药物受体复合物受体构象改变药理效应药效学时相药物作用的体内过程第一节药肌注或皮下注射静脉注射消化道肝血液吸7药效的影响因素药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学影响的过程：ADME与受体相互作用最终影响药效第一节药效的影响因素药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：分配系8第一节解离度分配系数分配系数P（Partitioncoefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，lgP增加4~20倍；增加CH2

，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。

分子型-离子型比例取决于：1.药物酸碱性2.环境pH值pH分配假说（Handerson公式）药效的影响因素_（吸收）第一节解离度分配系数分配系数P（Partitioncoef9

pH分配假说（Handerson公式）第一节弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例

pH分配假说（Handerson公式）第一节弱酸(碱)在10由Handerson公式得出的经验规律第一节胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。

如阿司匹林（pKa3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收。肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。

如可待因（pKa8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。由Handerson公式得出的经验规律第一节胃中pH为1~111酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第一节酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第一节12第一节药物的分布定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。特点：药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离常数；药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；体液pH的影响生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。

如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。第一节药物的分布定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。13药效学时相药物-受体相互作用的化学本质药效学时相药物-受体相互作用的化学本质14共价键、非共价键共价键、非共价键15立体效应第一节分子存在手性中心两对映体互为实物和镜像相同的理化性质生理活性有不同的情况刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制理化性质和生理活性都有较大差别药效构象：药物与受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。光学异构几何异构构象异构立体效应第一节分子存在手性中心刚性或半刚性系统导致分子内旋转16第一节光学异构具有同等的活性强度第一节光学异构具有同等的活性强度17活性强弱不同活性强弱不同18第一节光学异构作用相同，强弱不同D-肾上腺素>L-肾上腺素第一节光学异构作用相同，强弱不同D-肾上腺素19第一节光学异构活性相反右旋：钙拮抗剂左旋：钙激动剂第一节光学异构活性相反右旋：钙拮抗剂20第一节光学异构活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用左丙氧芬有强烈的镇咳作用。第一节光学异构活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，21在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。

沙利度胺（反应停）事件：20世纪60年代镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）；R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。

------------促使手性药物和手性药理学的发展。乙胺丁醇（一种抗结核药）：一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。

甲氧萘丙酸,萘普生：一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。第一节光学异构在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部22第一节几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药E-：作用于H1受体，抗组胺药第一节几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药23第一节构象异构作用于H2受体作用于H1受体第一节构象异构作用于H2受体作用于H1受体24第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法25第二节新药开发的基本途径与方法生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化第二节新药开发的基本途径与方法生物靶点的选择检测系统的确定先26第二节先导化合物的发现先导化合物天然资源现有药物随机筛选意外发现分离得到药物副作用研究药物代谢突破性药物活性内源性物质组合化学高通量筛选定义：通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。

特点：活性较小；选择性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大。但对其进一步的结构修饰和改造可能进行优化。第二节先导化合物的发现先导化合物天然资源现有药物随机筛选分离27第二节

随机筛选意外发现青霉素的发现幸运+适时地捕获机遇+仔细分析与研究第二节

随机筛选意外发现青霉素的发现幸运+适时地捕获机遇+仔28第二节

随机筛选意外发现

苯二氮类的发现第二节

随机筛选意外发现苯二氮类的发现29天然产物中获得第二节

青蒿素的发现

我国学者从中药青蒿中分离得到的倍半萜过氧化物，具有强效抗疟作用。生物利用度低，复发率高。疗效比青蒿素高5倍，而毒性较低天然产物中获得第二节

青蒿素的发现我国学者从中药30第二节

由药物的副作用发现抗精神失常药：氯丙嗪抗组胺药：异丙嗪第二节

由药物的副作用发现抗精神失常药：抗组胺药：异丙嗪31第二节

由药物的副作用发现治疗伤寒，大剂量使用会造成死亡，由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。降糖作用，用于糖尿病治疗。第二节

由药物的副作用发现治疗伤寒，大剂量使用会造成死亡，降32第二节

通过药物代谢研究得到第二节

通过药物代谢研究得到33第二节

以现有突破性药物为先导“me-too”药物原型药物一些疾病治疗的突破性药物，医疗效果，医药市场均获得巨大成功具有自己知识产权，药效与同类突破性药物相当。第二节

以现有突破性药物为先导“me-too”药物原型药物一34第二节

利用组合化学或高通量筛选得到一次合成并评价一个化合物活性一次合成并评价多个化合物活性组合化学传统模式高通量筛选有活性的群集分离和结构确证目的建立大容量的化合物库，结合群集筛选办法，用于新药R&D中的先导物发现。是一条寻找新药的高速公路。第二节

利用组合化学或高通量筛选得到一次合成并评价一个化合物35先导化合物的优化方法第二节

生物电子等排体替换1前药设计2软药设计3定量构效关系研究4先导化合物的优化方法第二节

生物电子等排体替换1前药设计2软36定义： 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反的生物活性的相同价键的基团都称为“生物电子等排体”。第二节

采用生物电子等排体进行替换经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体定义：第二节

采用生物电子等排体进行替换经典的生物电子等排体37经典的电子等排体第二节

经典的电子等排体第二节

38非经典的电子等排体可替代基团：-S-,-CH=CH-环与非环替代：第二节

非经典的电子等排体可替代基团：-S-,-CH=CH-第二节

39母体药物定义：药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但是在生物体或人体内经过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效。第二节

前药设计前药4增加药物的代谢稳定性123定向靶组织，提高选择性消除药物副作用或毒性以及不适气味改变溶解性以适应剂型需要母体定义：药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很40定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用。第二节

软药设计与前药相区别硬药：具有发挥药物作用所必需的结构特征化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢物，可以增加药物的活性。定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预41学习要求1、掌握药物作用的生物靶点，药物作用的体内过程，影响药物疗效的因素。2、熟悉新药开发的基本途径：掌握先导化合物及其来源和先导化合物的优化方法。3、了解新药从发现到上市的几个研究阶段和过程。学习要求1、掌握药物作用的生物靶点，药物作用的体内过程，影响42药物作用的生物靶点有哪些？影响药效的立体因素有哪些？何谓先导化合物？先导化合物的发现和优化有哪些途径？何谓生物电子等排体？何谓前药原理？前药应具备哪些特征？制备前药的一般方法有哪些？软药和前药有何区别？举例说明如何设计软药。第二节

思考题药物作用的生物靶点有哪些？第二节

思考题43谢谢46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基

47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游

48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯

49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙

50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特谢谢46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基44时间反复无常，鼓着翅膀飞逝新药设计和开发课件新药设计和开发课件时间反复无常，鼓着翅膀飞逝新药设计和开发课件新药设计与开发

Drugdesignanddiscovery第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发仔细审视如今的阅读课堂，我们发现形势并不乐观。要么就是表面热闹，实则很难真正触动学生的心灵；要么就是“讲者昭昭，听者昏昏”，学生处于被动学习的地位。究其原因，就在于课堂中缺乏学生与教师、学生与学生之间真正的倾听、对话、交流。针对这种现状，笔者认为，分享型阅读能有效改变目前的阅读教学现状，能够化学生的被动学习为主动求知的一种方式，使阅读课堂更具活力。一、赋予情趣，活化分享的方式在分享型阅读过程中，要想让学生主动分享、乐于分享，就要注重对学生分享兴趣的激发。因此，在分享的方式上，教师要从学生喜闻乐见的分享形式入手，如动作表演、小导游、小画家等，引领学生参与其中。这样，不仅可以使学生感受到阅读的快乐，而且也使学生享受到分享的快乐。如，苏教版的《泉城》一文，主要通过对山东济南各种泉水的介绍，表达作者对大自然的喜爱与赞美之情。在教学的时候，为了使学生享受到阅读的快乐，我让学生自由读课文，并以自己喜欢的形式向大家进行介绍。在教师的鼓励下，有的学生以有感情朗读的形式和大家分享自己的阅读成果，有的学生以小导游的形式向大家进行介绍，有的学生以图画的形式和同伴进行分享。这样，在多种形式的分享阅读中，学生真正享受到了阅读的快乐。该案例中，针对课文的特点，教师放手给学生，引导他们把自己的阅读收获和大家分享，这样有效地调动了学生参与学习的积极性与主动性，收获了课堂教学的无限精彩。二、深入文本，丰富分享的内容在分享型阅读的过程中，为了使学生的感受更深刻，教师应根据课文的内容特点，引领学生对文本的空白处、精彩处、疑难处进行深入研读，以激发学生的探究兴趣，让学生想说、敢说、会说，学会多角度解读文本，提高阅读教学的效率。如，?K教版的《姥姥的剪纸》一文，主要讲了姥姥剪纸艺术的高超，表达了“我”对姥姥的深深的思念之情。在教学时，为了使学生沉入文本，获得深刻的学习体验，我提出了一个这样的问题：“‘密云多雨的盛夏，姥姥怕我溜到河里游泳出危险，便用剪纸把我拴在屋檐下’这句话中，一张小小的剪纸真的能拴住‘我’吗？作者为什么要这样写？”这个问题有效调动了学生思考的积极性。有的学生在思考后说：“我认为这儿说的‘用剪纸拴住’是说姥姥的剪纸艺术高超，她用各种各样的剪纸哄住了‘我’。”有的学生说……就这样，在交流看法的过程上，学生对文本的理解认识真正走向了深处。该案例中，教师就学生的疑惑点提出了问题，有效激发了学生的学习热情，使学生争着分享自己的阅读感受、体验，使分享阅读更加丰富、真实、有效。三、适时引领，提升分享的价值有了恰当的分享方式与丰富的分享内容并不等于成功的分享。要想使分享型阅读真正走向成功，教师就要对学生的分享过程适时地进行引领与点拨。因此，在分享型阅读教学中，教师应珍视学生独特的阅读体验，既要鼓励学生积极进行分享，又要在学生偏离分享方向的时候给予恰当的引领与点拨。只有这样，才能真正提升分享阅读的意义与价值。如，苏教版的《负荆请罪》一文，主要通过廉颇负荆请罪这件事，表现廉颇知错能改以及蔺相如顾全大局的精神品质。在教学时，为了提升学生分享阅读的品质，使学生不在一些细枝末节打转，我故意抛出一个能引起学生争议的问题：“你喜欢廉颇还是蔺相如？为什么？”在问题抛出以后，几乎所有的学生都表示喜欢蔺相如，不喜欢廉颇。为了使学生能够形成正确的人生观、世界观，我让学生结合自己平时的生活想一想，自己有没有做错事的时候，并引导说：“对于做错事，一错到底与知错能改这两者，你觉得哪种精神更为可取？”这样适当地引领以后，学生明白了“负荆请罪”“知错能改”这种品质的可贵，获得了对文本内容的正确解读。该案例中，教师结合实际生活对学生进行恰当的引领与点拨，有效提升了学生分享阅读的品质，真正使阅读教学走向了深入。总之，分享是一种理念，也是一种品质。在阅读教学过程中，教师应鼓励学生分享自己的阅读体验，使师生之间、生生之间能够彼此接纳、彼此融合，真正实现心灵的沟通、情感的交流，使学生的语文素养得到全面、可持续的发展。（责编韦雄）在教学过程中，应强调师生间、学生间的动态信息交流，这种信息包括知识、情感、态度、需要、兴趣、价值观等方面以及生活经验、行为规范等，通过这种广泛的信息交流，可以实现师生互动，达到相互沟通、相互影响、相互补充，形成一个真正的“学习共同体”。学习方式的转变是本次课程改革的显著特征，改变原有的单纯接受式的学习方式，建立和形成旨在充分调动、发挥学生主体性的探究式学习方式，真正达到课堂优化的目的。初中语文课堂优化转变学习方式就是要改变这种学习状态，把学习过程中的发现、探究、研究等认知活动凸显出来，使学习过程更多地成为学生发现问题、提出问题、解决问题的过程。强调发现学习、探究学习、研究学习也因此成为本次课程改革的亮点。语文教改势在必行。那么，语文教学应该如何适应课改精神呢？我认为，语文教学走向素质教育，必须做好以下几点。一、学生主观能动性得到充分的体现，语文的动态特征使学生的参与、主观能动性的发挥尤显重要。教师要充分创设条件，刺激学生动眼看、动脑读、动笔写，强化学生的读写过程、听说过程，读与写、听与说的训练可以相互结合。在教学过程中，教师应从学生的阶段认知水平和接受能力出发，精心设计、选择导学方法与课堂结构，创设有利于学生主动求知的最佳教学情境，使所有学生都能参与教学过程，充分发挥学生的主观能动性。我们应该坚决摒弃那种教师讲课照本宣科、洋洋洒洒、口干舌燥，学生听课埋头笔录、手忙脚乱、头昏脑涨的局面，还学生一个真正的自我，还学生一片洁净的天空。二、初中语文课堂应进一步做好的两个优化。1.优化教学的实施及反馈体系。一个完整的教学系统一般包括教学实施和反馈两个相互依存的过程，它们都是以学生为主体的。针对这两个过程的不同特征，我们应分别遵循“好生吃得好———中生吃得饱———差尘吃得了”和“差生做得了———中生做得好———好生做得巧”的分层次教学原则。应坚决摒弃“大锅饭”式的平均主义，针对不同层次水平的学生，制订不同的教学目标、教学方法、课堂结构、教学情景，使全体学生人人有压力，个个有动力，以此激发他们的成就感、自信心，进而激发学生的学习兴趣。这样，教师才能在愉快融洽的气氛中完成自己的教学全过程。2.优化教学评价体系。在应试教育中，对教学评价的主要依据是升学率的高低，学校评价学生的唯一标准就是分数。于是考试成了教师的指挥棒，分数成了学生的存在价值。这就人为地加大了师生双方的心理负担，严重违背了教育发展规律。因此，在教学评价中应彻底摒弃唯分论、唯升学率论，由看谁的课讲得好转变为看谁对学生指导得好；由看谁对问题分析得透转变为看谁的学生学习效率高。这样才能使教学过程得到最优化。三、初中语文课堂应努力实现的三个转变。1.教师内涵的转变：教书匠———教育家著名语言学家吕叔湘先生说过：“教学，就是教学生学，主要不是把现成的知识教给学生，而是把学习的方法教给学生。”但在语文实际教学中，人们往往会走入单纯的“教师教，学生学”的误区，采用“一刀切”、“齐步走”的“大运动量”的办法“孜孜乐教”，固守着一套陈旧的教学观念。教师架空分析教材，照本宣科，成了教材的奴隶，为教而教的机器，毫无艺术性可言。这貌似对学生的成长负责，实则是对其身心和智力的极大压抑与摧残，是严重违背教育初衷的行为。新形势下的教师，应成为科研型、专家型的教师。不仅“能”教，还应“会”教；不仅要精通本专业知识，还要了解相关的边缘知识；不仅要钻研新的理论、新的思想，还要善于总结在教育实践中获得的经验与体会，并力求将感性认识上升到理性认识，从而指导自己更好地实践。正如马卡连柯所言：“离开教育理论我是不能工作的。”这一精辟见解启示我们，要认清时代赋予我们的重任，我们应从根本上实现由机器型的教书匠到艺术型的教育家的转变。2.教学模式的转变：课堂教授型———指导策划型孔子曾说：“学而不思则罔。”古今中外的大学问家都十分强调思考在学习中的作用。在旧的模式下，语文教学大都采用“保姆式”的教学方式，其最大的特点就是“不放手”。大到篇章，小到字词，全是教师说了算“，满堂灌”“、满堂问”、“一言堂”的局面随处可见。学生毫无独立性可言，只是一个个记忆的机器，这严重束缚了学生的创造性思维。因此，在实施素质教育的过程中，我们必须打破旧的传统模式，让学生自己去掌握材料（包括教参书），省去机械传输所造成的大量时间的耗费，课堂应该成为学生各种理解碰撞、质疑创新的舞台。教学模式应是“随文成形，随课成形”的，可以是“启发式”、“自学式”、“讨论式”，也可以是传统的“讲授式”，但也完全可以让学生轮流过把“教师”瘾，当然，在这个过程中准备必须充分，教师指导、集中小组智慧是少不了的。3.教学思维的转变：机械模仿———创造性思维作为学习的主体，学生不是被动地机械复制，而是积极地对客观世界产生能动反映。这就决定了学生的学习应该是一种满足内在需求的主动探索过程，教师不应简单地把学生视为加工对象，而是要注意培养学生的创造性思维与创新意识，授之以渔，把学习知识的规律和方法教给学生，让学生通过动脑、动口、动手的方式获得知识。语文教学无非是要提高学生的听说读写能力，然而这几种能力的提高，无一不是依靠学生自己的反复实践活动。这就好比游泳，教师要推学生一把，让他们自己下水游，并告诉他们要领，还要随时把握水中情况，以便指导。总之，在语文教学中，教师的作用主要体现在一个“导”字上，即导学、导问、导思、导法、导行，做一个出色的学习策划者、组织者，做一个导演。而学生必须进行大量语言实践，教师要为学生的这种实践多创造契机、提高效率，真正做到课堂优化的目的。时间反复无常，鼓着翅膀飞逝新药设计和开发课件新药设计和开发课45新药设计与开发

Drugdesignanddiscovery

新药设计与开发

Drugdesignanddisco46第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法47第一节药物作用的生物学基础非特异性结构药物

通过与受体生物大分子结合两者立体空间互补电荷分布匹配各种键力的作用受体构象改变生化反应药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药物理化性质的影响。特异性结构药物生物靶点体内过程影响因素第一节药物作用的生物学基础非特异性结构药物通过与受体生物大48第一节药物作用的生物靶点生物靶点酶其它离子通道核酸受体

52%22%6%17%3%能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子。第一节药物作用的生物靶点生物靶点酶其它离子核酸受体49药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除（ADME）药物的释放药物－受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化处方和给药途径优化所需的生物效应动力相药剂相药效相第一节到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除药物的释放药物－受体50第一节药物肌注或皮下注射静脉注射消化道肝血液药物吸收代谢胃肠道、皮下、肌肉等部位排泄尿、胆汁、肺等部位重吸收肾小管肝肠循环组织分布蛋白结合作用部位（受体）动力学时相药物受体+药物受体复合物受体构象改变药理效应药效学时相药物作用的体内过程第一节药肌注或皮下注射静脉注射消化道肝血液吸51药效的影响因素药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学影响的过程：ADME与受体相互作用最终影响药效第一节药效的影响因素药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：分配系52第一节解离度分配系数分配系数P（Partitioncoefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，lgP增加4~20倍；增加CH2

，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。

分子型-离子型比例取决于：1.药物酸碱性2.环境pH值pH分配假说（Handerson公式）药效的影响因素_（吸收）第一节解离度分配系数分配系数P（Partitioncoef53

pH分配假说（Handerson公式）第一节弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例

pH分配假说（Handerson公式）第一节弱酸(碱)在54由Handerson公式得出的经验规律第一节胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。

如阿司匹林（pKa3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收。肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。

如可待因（pKa8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。由Handerson公式得出的经验规律第一节胃中pH为1~155酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第一节酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第一节56第一节药物的分布定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。特点：药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离常数；药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；体液pH的影响生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。

如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。第一节药物的分布定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。57药效学时相药物-受体相互作用的化学本质药效学时相药物-受体相互作用的化学本质58共价键、非共价键共价键、非共价键59立体效应第一节分子存在手性中心两对映体互为实物和镜像相同的理化性质生理活性有不同的情况刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制理化性质和生理活性都有较大差别药效构象：药物与受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。光学异构几何异构构象异构立体效应第一节分子存在手性中心刚性或半刚性系统导致分子内旋转60第一节光学异构具有同等的活性强度第一节光学异构具有同等的活性强度61活性强弱不同活性强弱不同62第一节光学异构作用相同，强弱不同D-肾上腺素>L-肾上腺素第一节光学异构作用相同，强弱不同D-肾上腺素63第一节光学异构活性相反右旋：钙拮抗剂左旋：钙激动剂第一节光学异构活性相反右旋：钙拮抗剂64第一节光学异构活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用左丙氧芬有强烈的镇咳作用。第一节光学异构活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，65在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。

沙利度胺（反应停）事件：20世纪60年代镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）；R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。

------------促使手性药物和手性药理学的发展。乙胺丁醇（一种抗结核药）：一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。

甲氧萘丙酸,萘普生：一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。第一节光学异构在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部66第一节几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药E-：作用于H1受体，抗组胺药第一节几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药67第一节构象异构作用于H2受体作用于H1受体第一节构象异构作用于H2受体作用于H1受体68第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法69第二节新药开发的基本途径与方法生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化第二节新药开发的基本途径与方法生物靶点的选择检测系统的确定先70第二节先导化合物的发现先导化合物天然资源现有药物随机筛选意外发现分离得到药物副作用研究药物代谢突破性药物活性内源性物质组合化学高通量筛选定义：通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。

特点：活性较小；选择性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大。但对其进一步的结构修饰和改造可能进行优化。第二节先导化合物的发现先导化合物天然资源现有药物随机筛选分离71第二节

随机筛选意外发现青霉素的发现幸运+适时地捕获机遇