药品研发中原料药工艺小试到中试放大的关键点

药品研发中原料药工艺小试到中试放大的关键点在生产过程中凡直接关系到化学合成反响或生物合成途径的次序，条件〔包括物料配比、温度、反响时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等〕通称为工艺条件。一、药品研发到生产的三个阶段1、小试阶段：开发和优化方法2、中试阶段：验证和使用方3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并依据变更状况以确定是否验证注：批量的争辩：中试批量应不小于大生产批量的格外之一二、小试阶段对试验室原有的合成路线和方法进展全面的、系统的改革。在改革的根底上通过试验室批量合成，积存数据，提出一条根本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的争辩重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低本钱和安全生产等。1争辩确定一条最正确的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应当是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简洁，原材料来源充裕而且廉价。2用工业级原料代替化学试剂：试验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不行能有大量供给。大规模生产应尽量承受化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反响有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试争辩找出适合于用工业级原料生产的最正确反响条件和处理方法，到达价廉、优质和高产。3原料和溶剂的回收套用：合成反响一般要用大量溶剂，多数状况下反响前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反响副产物，反响不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度转变，应通过小试争辩找出回收处理的方法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低本钱，而且有利于三废处理和环境卫生。4安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试争辩尽量去掉有毒物质和有害气体参与的合成反响；避开承受易燃、易爆的危急操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，查找性质相像而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反响简单，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严峻影响环境保护，造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。三、中试阶段1、中试与小试的区分小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探究、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反响、分别过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标到达预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并根本到达小试的各项经济技术指标，固然规模也扩大了。2、为何要中试〔1〕规模不同〔2〕原料来源不同〔3〕搅拌方式不同〔4〕热量的传递方式不同〔5〕反响器的材质不同3、中试放大的目的中试是从小试试验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上根本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进展生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产根本全都；在小试成熟后，进行中试，争辩工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善试验室工艺所争辩确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；争辩选定的工业化生产设备构造，材质，安装和车间布置等，为正式生产供给数据和最佳物料量和物料消耗。4、中试放大的重要性中试就是小型生产模拟试验。中试试是依据小试试验争辩工业化可行的方案，它进一步争辩在肯定规模的装置中各步化学反响条件的变化规律，并解决试验室中所不能解决或觉察的问题，为工业化生产供给设计依据。虽然化学反响的本质不会因试验生产的不同二转变，但各步化学反响的最正确反响工艺条件，则可能随试验规模和设备等外部条件的不同而转变。一般来其水平代表工业化水平。中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的有效措施。5、中试放大阶段的任务〔1〕考核试验室供给的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特别的要求，是否适合工〔2〕验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标〔3〕进一步考核和完善工艺条件，对每一步反响和单元操作均应取得根本稳定的数据；进展物料衡〔4〕〔5〕确定各步反响对传热和传质的要求。放热反响中的加料方式，加料速度对反响的〔6〕搅拌器型式和搅拌速度的考察〔7〕加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)〔8〕提出“三废”的处理方案〔9〕原材料、中间体的物理性质和化工常数的测〔10〕依据中试争辩资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法〔11〕确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所承受的原料、试剂的规格应〔12〕消耗定额，原材料本钱，操作〔13〕提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。小试工艺成熟后，必需完成工艺报告。中试不单是小试的简洁的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、枯燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会消灭莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要认真认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是特别状况不要放过，否则格外麻烦。修订并确定在中试设备条件下各步反响最正确工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观看在中试状况下(局部过热、反响介质的不均匀性)各操作单元中副反响及有关物质的变化状况。6、中试放大的方法〔1〕阅历放(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)〔2〕相像放大：主要是应用相像原理进展放大。此法有肯定局限性，只适用于物理过程放大。而〔3〕数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后进展的方向。7、进展中试要具备的条件〔1〕〔2〕各步反响的工艺过程及工艺参数已确定〔如加料方式、反响时间、反应温度、压力、终点把握，提取、分别、结晶、过滤、枯燥等3〕对成品的精制、结晶、分别、枯燥的方法及要求已确定〔晶型、溶残〔4〕小试的3~5批稳定性试验说明〔5〕必要的材质腐蚀性试验已经完6〕/质量标〔7〕进展了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。〔8〕〔9〕已提出安全生产的要求。8、中试要实现的目标〔1〕通过中试制订产品的生产工艺规程〔草案〔含每个单元反响与单元操作的岗位操作法及过程把握细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗〔2〕证明各个化学单元反响的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可〔3〕产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所承受4〕〔5〕供给的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所承受9、设备的选择和工艺管路的改造〔1〕依据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进展选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否〔2〕物料输送的方法〔投料、出料、各步之间的流转凝固和堵塞等〔3〕离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分别条件是否满足〔4〕依据以上状况和其他工艺要〔5〕反响有无气体生成？〔6〕真空度的要求？尾气及有毒气体的吸取？10、搅拌器型式和搅拌速度的考察。在试验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必需依据物料性质和反响特点留意争辩搅拌器的型式，考察搅拌速度对反响规律的影响，特别是在固－液非均相反响时，要选择符合反响要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。按反响的均相、非均相等反响物料的性质和反响特点及小试工艺考察中对反响液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反响影响的〔框式、螺式〕11、反响条件进一步争辩〔1〕试验室阶段获得的最正确反响条件不肯定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反响器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进展深入争辩，以便把握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反响条〔2〕对热敏反响或对升温、降温时间要求苛刻的反响按中试实际状况，如反响釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反响釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来〔3〕要考虑使反响和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别留意缩短工序、简化操作、留意安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。12、精制、晶型、分别、干燥等单元操作设备的选择与确定〔1〕设备选择和确定的原/产品能符合相应的质量标准。这一局部设备的选型将在收率、晶型、有〔2〕按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最终一个中间体以后制造过程的任何变化，可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变〔3〕凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何外形等都应进展争辩与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相全都。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的全都性〔4〕凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的枯燥方式及与枯燥相关的工艺参/结晶溶媒/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的全都性。该类原料药在小试验时应对枯燥时所承受的工艺参数进展考察，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。13、残留溶媒中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对枯燥条件〔包括枯燥温度、时间、枯燥设备内部的温度均匀性〕进展考察是必要的。枯燥温度与时间都可以对有关物质〔热敏物质〕和溶媒残留产生影响。四、中试的工艺验证1、在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下3-5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的牢靠性和重现性。2、最终确定各步反响的工艺把握参数3、证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产条件和操作方法确定后，就应当就收率，副产物、三废等3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反响或每个设备体系进展物料衡算，对物料衡算中消灭〔2〕反响产品和其他产物的重量总和等于反响前各个物料投量量的总和是物料衡算〔3〕回收副产物并综合利用以及防治三废供给数物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可备、离心机等，尤其是安装和技改正的设备或久置不用的设备要进展试压、试漏工作，要结合清洗工作进展联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进展设〔2〕做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂〔3〕依据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到〔4〕打算和预备好中间体的盛放器具和堆放场所〔5〕生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅〔可用手试一下阀门开启后的前后温差〔6〕物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采〔7〕各种仪表是否正常？估量整个过程〔物料浅满发生变化和投料偏少时〕温度计是否能插到物料〔8〕写好操作规程和安全规程〔9〕对职工进展培训，工艺培训〔尤其要讲清楚把握指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出把握，落实超出把握指标和突发大事的应急措施〔10〕明确工程的责任人，组织好班次，骨干力气安排好跟班，明〔11〕做好应急措施预案和必要的预备工作17、生产过程中的GMP要求〔1〕严格依据给定的工艺要求进展生产〔2〕依据给定〔3〕称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应准时更改物料的状态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指定地点〔5〕准时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试现象不全都〔6〕做好安全防护工作，消灭安〔7〕消灭与小试不全都的现象时，准时沟通，尽快拿出后续操作方〔8〕生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意〔9〕节约用水、用汽、用电、用冷冻……，生产操作完成后的设备准时关停。18、生产过程中的留意事项〔1〕严格按操作规程、安全规程操作，不能任凭更改。如觉察〔2〕严格把握反响条件如温度，PH值等，万一超标应准时进展处理〔小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理方法〔3〕留意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度〔4〕真空系统消灭漏气如何检查和应急处理，尤其在高温状况〔5〕突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应马上分别实行必要的应急措施〔必要时配备和启用备用电源，N2保护等〔6〕留意生产中的放大效应，一〔7〕由于不行估量因