二甲双胍的降糖及降糖外作用

二甲双胍的降糖及降糖外作用张浩;贾莉;王梅;王华新;李泓锐【摘要】二甲双胍减少肝脏糖异生作用,增加外周组织胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗和较少不良反应的优势，为临床治疗2型糖尿病的一线用药并贯穿治疗始终达50年之久.新近研究发现，除降血糖外，其还拥有改善脂代谢、保护心血管、抑制肿瘤、治疗非酒精性脂肪肝和多囊卵巢综合征等作用.临床治疗糖尿病合并其他疾病患者,发现其不良反应主要是胃肠道反应，罕见乳酸酸中毒.在循证医学和大量临床实验支持下二甲双胍的降糖外作用有望如降糖作用一般具有重要意义.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷)，期】2016(038)002【总页数】6页(P200-204,208)【关键词】二甲双胍;糖尿病;肿瘤;心血管事件;多囊卵巢综合征;非酒精性脂肪肝【作者】张浩;贾莉;王梅;王华新;李泓锐【作者单位】大连医科大学基础医学院，辽宁大连116044;大连医科大学检验医学院，辽宁大连116044;大连医科大学基础医学院，辽宁大连116044;大连医科大学基础医学院，辽宁大连116044;大连医科大学基础医学院，辽宁大连116044【正文语种】中文【中图分类】R961虽然自1957年上市以来，二甲双胍应用于糖尿病治疗才短短50多年，但其发现史可追溯至中世纪。当时的糖尿病患者偶然发现一种名叫Galega(山羊豆、法国紫丁香)的植物可以缓解自身多尿、尿糖症状，而后续研究发现这种植物富含胍类成分，这应该是人类第一次意识到胍类的降糖作用。随后有科学家发现切除甲状旁腺后，血糖降低的同时伴随着胍水平的升高，再一次暗示胍类与降血糖的关系。1918年，科学家从山羊豆中提取了胍类物质，但由于其严重肝毒性而未被应用于临床。随后的二三十年间，不少科学家试图合成胍类衍生物并最终成功合成了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍，不幸的是恰逢胰岛素的出现，使胍类制剂的应用被搁置一边。直到20世纪60年代初，二甲双胍才首次被批准应用于临床，但美国〃大学联合糖尿病研究计划(UGDP)”研究发现，其衍生物苯乙双胍、丁双胍会增加心血管疾病病死率和严重乳酸酸中毒，因此被撤离市场。而凭借着不可替代的降糖作用、较少不良反应，二甲双胍在1995年被批准上市。之后，各种寻找二甲双胍适应证的研究层出不穷，发现其在改善脂代谢，保护心血管，以及治疗胰岛素抵抗相关的多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮病等方面都发挥着独特的作用［1］。目前，美国糖尿病联合会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)达成共识，推荐二甲双胍是治疗T2DM的一线用药并贯穿始终。二甲双胍含两个胍基及一个由两个甲基组成的侧链，结构稳定，很少与血浆蛋白结合。主要在小肠吸收，吸收率仅为50%~60%，口月服后约2h达血药峰浓度，其血浆半衰期约1.5h。在体内主要聚集在肠壁，约为血药浓度的10-100倍，肝、肾和唾液浓度约为血药浓度的2倍不经肝脏代谢，大部分以原形从尿排出［2］。常见胃肠道不良反应，但绝大多数患者可耐受。目前，在国际糖尿病联盟(IDF)、美国糖尿病学会(ADA)、欧洲糖尿病学会(EASD)及中国等多国指南中，二甲双胍作为T2DM的一线治疗药物并贯穿全程的地位进—步明确和巩固，特别是肥胖或超重者、血胰岛素偏高者应首选二甲双胍。使用磺脲类降糖药失效者也可改用或加用二甲双胍治疗。二甲双胍还可以与磺脲类、a-糖苷类抑制剂、噻唑烷二酮类等多种口服降糖药联合使用以增强降糖效果。此外，二甲双胍还可与胰岛素合用以减少血糖波动或预防胰岛素过量。而且，当T1DM患者用胰岛素治疗而血糖控制不甚稳定时，联合二甲双胍既有助于稳定血糖又可预防胰岛素过量。研究显示，二甲双胍的降糖作用在500~3000mg时存在剂量依赖关系，故常用剂量一般为500-2000mg/d(老年人应酌情减量)，分2~3次于餐前、餐中或餐后服。为防胃肠道不良反应，一般选择餐中或餐后服用，且常根据患者状况从小剂量开始服用并逐渐加量。例如临床医生可从250mg/次开始，2~3次/d,每周增加剂量1次，根据血糖水平逐步调整用量，直至获得良好控制或达到最大耐受量(2000mg/d)。二甲双胍不但能明显降低T2DM的血糖浓度及糖尿病伴血管并发症的风险，还能明显减少糖耐量受损患者发展成为糖尿病的机率，且不会导致高胰岛素血症，对正常人无明显降糖作用。二甲双胍不刺激胰岛素分泌，主要通过抑制肝脏糖异生和糖原分解，减少肝脏葡萄糖输出，抑制肠道葡萄糖的吸收，促进外周靶组织对葡萄糖的摄取和利用而产生降糖作用［3］。胰升糖素样肽-1(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)属于肠促胰岛素，可以通过抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰岛素的生物合成并增加胰岛B细胞的数量来调节餐后营养物平衡，尤其是餐后血糖。但GLP-1可被二肽基肽酶IV(DipeptidylPeptidase-IV,DPP-V)迅速降解失活而使其降糖作用大大减弱，后者是一种广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶，其活性能被二甲双胍抑制，从而增加GLP-1的分泌来发挥降糖作用［4］。也有研究发现，二甲双胍还可通过增加外周组织胰岛素受体数目及亲和力，提高胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，增加骨骼肌细胞葡萄糖转运子-4(glucosetransporter-4,GLUT-4)的基因表达及活性等，改善外周组织的胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)［5］。在脂肪组织，还可促进游离脂肪酸(FFA)的再脂化并抑制脂解作用，减少脂毒性，从而间接改善IR。代谢综合征(metabolismsyndrome,MS)是多种代谢异常的症候群，核心是IR。主要包括肥胖、高血压、血脂异常、糖耐量减低等，与成人心血管病变关系密切。多数T2DM患者体型肥胖或超重，研究证实，与其它口服降糖药相比，二甲双胍能在降低血糖的同时控制患者体重增加，提高IR，减少心血管并发症风险，因此二甲双胍作为肥胖或超重T2DM患者的首选治疗药物。但应注意，服用二甲双胍需严格掌握用药指征，对于有DM高危因素而又无法实施饮食控制等行为干预的青少年，口服二甲双胍是一种选择但不应作为一种常规减肥治疗用药。Bjorkhem-BergmanL等［6］报道，二甲双胍可减轻抗精神病药物弓I起的体质量增加。Ravn等［7］研究表明，二甲双胍可在饮食控制治疗的基础上辅助减轻多囊卵巢综合征(PCOS)患者的体质量。脂代谢紊乱，尤其是高甘油三酯(TG)血症可增加体内游离脂肪酸(FFA)，既能引起或加重IR，又能导致葡萄糖刺激胰岛素分泌障碍，加速胰岛B细胞凋亡。二甲双胍可通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)参与体内多个能量调节途径，降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL-C),从而调节脂代谢紊乱。研究发现，IR使外周血管阻力增加在高血压的发生、发展过程中起着重要作用。因盐引发的高血压反应提示中枢性交感神经抑制，可引起神经节阻滞性低血压反应，故盐敏感性增加是肥胖患者高血压发病率上升的常见原因之一。二甲双胍具有降压作用，可对单纯收缩压、舒张压及两者同时起作用。Hoffmann等［8］对肥胖的盐敏感患者进行生活方式干预联合二甲双胍治疗，发现体重、空腹血糖、餐后胰岛素水平显著下降，收缩压和舒张压分别下降(8.6±0.4)mmHg、(5.5±0.4)mmHg,这表明二甲双胍联合生活方式干预治疗对盐敏感的肥胖患者，其血压水平随盐敏感程度下降而显者下降。T2DM与心血管疾病终点事件密切相关。UKPDS研究发现，新诊断T2DM糖尿病患者强化治疗，虽达到相同血糖控制水平，但二甲双胍梗死患病风险明显低于磺脲类降糖药和胰岛素。以往研究认为，其血管保护作用主要来源于降糖作用，但现在普遍认为其作用不仅局限于降糖作用，还包括减轻高胰岛素血症；改善心肌舒张功能；降低TC、VLDL-C、TG和升高HDL-C；降低氧化应激；降低血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)活性；增加组织型纤溶酶原激活物(tPA)活性；降低血管性血友病因子(vWF)水平；抑制血小板黏附和聚集；改善血管舒张功能等方面。非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)主要病变在肝小叶，弥漫性肝细胞脂肪变性和肝细胞内甘油三酯蓄积过多为其病理特征，是导致慢性肝病的常见原因。50%以上的NAFLD与肥胖、高血糖、高胰岛素血症等代谢综合征密切相关，致病机制可能为IR及氧化应激。二甲双胍可增强机体对胰岛素敏感性，改善^,调节脂代谢及抑制肝组织炎症，被广泛认为对NAFLD有一定益处。然而，近年亦有少数临床研究认为其对NAFLD无效或疗效并不优于生活方式干预等方法，不一致的原因可能与二甲双胍的剂量、疗程、患者情况不同等因素有关。鉴于此，二甲双胍较适用于伴有T2DM、糖耐量受损或代谢综合征的NAFLD患者的治疗，且联合用药疗效更佳。禁忌证为明显肝损害(如血清转氨酶＞3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化。多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是导致育龄妇女不孕的最常见内分泌疾病，以高雄激素血症(男性化改变、月经稀少或闭经)、持续性无排卵、功能性子宫失调性出血和多囊性卵巢为主要临床特征，常合并IR、肥胖等代谢综合征。其发病机制是胰岛素抵抗作用，而二甲双胍恰是胰岛素增敏剂，可降低患者胰岛素水平，减少胰岛素对卵巢的刺激，从而减少雄激素的产生；还可改善卵巢血供、改善月经周期及促进排卵等。有研究发现二甲双胍是很有效的促排卵药物，且后者效应与改善胰岛素抵抗无关［9］。美国内分泌学会(ES)推荐生活方式干预、避孕药分别是治疗PCOS的一、二线治疗方式；中国《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》(2008年)建议二甲双胍可用于肥胖或IR的PCOS患者的治疗。近年PCOS相关临床治疗实践和各指南、共识推荐有一定差异，但其实际临床应用可能更普遍，而不仅仅限于糖耐量受损的PCOS患者的治疗。PCOS患者可从500mg/d开始，2次/d，餐中或餐后口服，每周加量500mg，直至2000mg/d。不少学者在对糖尿病相关终点事件进行研究时发现，二甲双胍组的T2DM患者肿瘤相关病死率显著低于磺脲类或胰岛素治疗组，但当时由于研究设计不严谨，胰岛素治疗组的患者普遍病情较严重，因此患者死于并发症的质疑声很多。直到2009年，Currie等［10］对62809例糖尿病患者进行回顾性队列研究发现，二甲双胍组的肿瘤患病率均比其它各组低，提示二甲双胍联合胰岛素治疗比胰岛素单药治疗更能延缓癌症发展。其后，更多的研究发现其还可以降低许多消化道肿瘤(肝癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌)和前列腺癌等肿瘤风险［11］。值得注意的是，二甲双胍对不同来源的肿瘤细胞甚至是同一来源不同细胞系的肿瘤细胞的抑制效应及机制都不尽相同。二甲双胍激活磷酸腺苷蛋白激酶(AMPK)信号转导通路：二甲双胍的降糖效应，主要是通过激活AMPK途径减少肝脏糖异生作用［12］，增加胰岛素外周敏感性和外周组织对葡萄糖的吸收作用。AMPK是细胞内主要的能量感受器［13］，被激活后促进机体分解代谢，抑制机体合成代谢，与肿瘤局部的能量需求形成矛盾，从而抑制肿瘤生长和增殖。二甲双胍抑制血管生成：二甲双胍可通过AMPK通路抑制乳腺癌细胞内血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的表达，从而抑制肿瘤生长［14］。VEGF是肿瘤新生血管形成的一个重要因子，当肿瘤直径达到1~2mm后，若无新生血管为其提供营养，则不能继续生长、侵袭和转移。二甲双胍抑制肿瘤干细胞：Hitch等［15］研究发现，低剂量二甲双胍可抑制人乳腺癌细胞的转化；当二甲双胍与化疗药物合用时，不仅可以选择性杀伤乳腺癌干细胞还可以延缓乳腺癌复发。二甲双胍抑制线粒体呼吸作用：Sanchez-Alvarez等［16］研究发现，过表达UCP1、UCP2、UCP3的人乳腺癌细胞表现出自体吞噬增加，线粒体活性降低，导致氧化磷酸化合成的ATP减少，从而抑制肿瘤生长。二甲双胍诱导细胞周期停滞：细胞周期循环中存在G1/S和G2/M两个主要限制点，Kato等［17］通过体内夕卜实验发现二甲双胍可通过减少cyclinD1、CDK4和CDK6来抑制胃癌细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤增殖。二甲双胍诱导细胞凋亡：细胞凋亡是一种由体内、夕卜因素触发细胞内预存的死亡程序而发生的主动性死亡方式。Xiong等［18］利用异体种植模型发现，二甲双胍可降低肝癌细胞（Hep-G2细胞）Bcl-2/Bcl-xl的表达，增加Bax的表达，并呈剂量依赖性（高浓度促进其凋亡，低浓度诱导其衰老）；同时诱导细胞色素C从线粒体释放进入胞浆，caspase-3也明显活化，这些结果均证实二甲双胍可通过由线粒体介导的内部通路来诱导肿瘤细胞凋亡。二甲双胍提高食管癌细胞对X射线电离辐射的敏感性：FengTingting等［19］通过实验发现，低浓度二甲双胍结合X射线可以抑制食管癌细胞（ECa109）的增殖和转移，且呈浓度、剂量正依赖性，当1mmol/L二甲双胍和2GyX射线组合时，几乎无食管癌细胞生长。二甲双胍下调转移性癌中CD24+比例：CD24是一种糖基化的黏附分子，为造血系统的一种标志物，在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤细胞转移密切相关［20］。其在转移过程中会与位于内皮细胞及血小板表面的p-选择素形成配体-受体来介导肿瘤细胞黏附于血管内皮细胞，促进其转移。二甲双胍可以明显下调高转移性癌细胞中CD24表达及CD24+比例，从而抑制高转移性肿瘤（结肠癌、肝癌、胰腺癌等）细胞侵袭和转移的能力。二甲双胍作用于肿瘤干细胞：Bao等［21］研究发现，二甲双胍可能通过调节miRNA和肿瘤干细胞的某些特定基因的表达来发挥抑制胰腺癌的作用。除了上述肿瘤外，二甲双胍还可以作用于其他多种肿瘤，机制也不尽相同。Luo等［22］通过研究证实：二甲双胍通过阻断细胞周期的G0/G1期转换和诱导细胞凋亡来抑制人口腔鳞状细胞癌的生长。Shi等［23］通过体外实验发现，二甲双胍可通过活化AMPK抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路来抑制淋巴瘤细胞生长。Gikison于1992年提出假性黑棘皮病(acanthosisnigricans,AN)是一种基于胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症的皮肤特征性改变。其致病机制可能是高胰岛素血症刺激卵巢的胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)，增加黄体生成素(LH)分泌而导致高雄激素血症，其中胰岛素和IGF-1可刺激表皮细胞增生导致皮肤改变。起初由于二甲双胍对PCOS疗效确切，所以有学者将其引入对AN的治疗，结果提示，二甲双胍确实能改善IR，减轻体质量和体质指数(BMI)，改善AN患