有机硝酸类药物品种与给药课件

黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。46年余从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究基地副主任。上海复旦大学药学院客座教授，上海药学会理事，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国药学会药物流行病学专业委员会委员，《中国药房》杂志副主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，中国药物应用与监测编委，中国新药与临床杂志副主编以及其它多家杂志编委。46余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文13篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上1有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择黄仲义有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择黄仲义2内容概述硝酸甘油二硝酸异山梨酯/单硝酸异山梨酯静脉硝酸酯的合理选择口服硝酸酯的合理选择内容概述3NO世界上最小分子量的药物NO世界上最小分子量的药物4NO发展简史1987年Furchgott等阐明硝酸酯药物的作用机制，证明血管内皮释放EDTA是内源性硝酸酯起作用物质NO可产生于内皮细胞，也可产生于神经细胞NO作为旁分泌激素，半衰期仅数秒NO发展简史1987年Furchgott等阐明硝酸酯药物5NO合成在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成 O2L-精氨酸————L瓜氨酸

NADPHNADPNO合成在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成6NO合成酶结构酶诱导酶存在部位血小板内皮细胞神经细胞巨噬细胞平滑肌细胞内皮细胞控制细胞内钙不被糖皮质激素控制与钙无关细胞因子（白介素，细胞内毒素）被糖皮质激素控制NO合成酶结构酶诱导酶存在部位血小板巨噬细胞控制细胞内钙与钙7NO平衡

NO取代物（硝酸酯） N（不足）N（过量）NO合成抑制剂NO平衡 8硝酸酯类药理作用机制细胞效应心血管效应硝酸酯类药理作用机制细胞效应9硝酸酯类细胞效应硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受体还原型巯基反应生成NONO活化鸟苷环化酶，增加细胞内C-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张，以及由于增加血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性，且此在损伤血管内皮层更易发生硝酸酯类细胞效应硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受体还原型10硝酸酯类心血管效应由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前后负荷，增加冠脉血流，增加心肌氧供，减少心肌氧耗由于阻断血小板高活性，改善心衰时充血症状和改善心肌灌注梯度增加血管横断面20%，使痉挛血管前后端可扩张30%和40%硝酸酯类心血管效应由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前后负荷11常用的有机硝酸酯类AmylNitrate亚硝酸异戊酯ErythrithlTetranitrate丁四硝酯IsosorbideDinitrate硝酸异山梨醇酯IsosorbideMonoNitrate单硝酸异山梨醇酯Nicoraudil尼可地尔，具钾通道活性和硝酸酯类活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯常用的有机硝酸酯类AmylNitrate亚硝酸异戊酯Ery12现临床应用有机硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨醇酯单硝异山梨醇酯现临床应用有机硝酸酯类硝酸甘油13现临床对此三药物选择中问题口服用药物选择静脉用药物选择不同品种制剂选择现临床对此三药物选择中问题口服用药物选择14口服品种与制剂选择原则应有高生物利用度低首过效应制剂的稳定性与高质量起效快血药浓度经时变化应与心血管事件发生频度、时间相同步口服品种与制剂选择原则应有高生物利用度15口服品种与制剂选择原则起效快高度组织分布的选择性制剂质量渗透压纯度处方组成低不良反应发生率口服品种与制剂选择原则起效快16硝酸甘油短效血药浓度与效应相关性药代个体差异大制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月静脉给药对给药容器及输注用具要求高只能用玻璃制品或其它非吸附特殊材料给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相关性不良反应发生率高需避光硝酸甘油短效17硝酸甘油不良反应正铁（高铁）血红蛋白血症血小板减少症心动过速光敏性头痛反流性食管炎接触性皮炎耐受性硝酸甘油不良反应正铁（高铁）血红蛋白血症光敏性头痛18硝酸甘油静脉应用注意点静脉滴注最大浓度不得超过400μg/ml必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附硝酸甘油静脉应用注意点静脉滴注最大浓度不得超过400μg/m19硝酸甘油静脉应用注意点如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5μg/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未见效，可以大剂量10-20μg/分增速但规定最大滴速应使最大血压下降<20%，心率最大增加应<10%基线值，或最大输注速率应<40μg/分硝酸甘油静脉应用注意点如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可20硝酸甘油药效学--血药浓度与效应由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔压无变化平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值硝酸甘油药效学--血药浓度与效应由于硝酸甘油耐受性，血药浓度21由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及522ISDN与ISMN的结构OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrateISDN与ISMN的结构OO-NO2OO2N-OOO23单硝异山梨醇酯代谢OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN单硝异山梨醇酯代谢OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇IS24硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—剂量ISDNISMN心绞痛咀嚼片5-10mg/次预防，5mg起始逐步加量至症状改善或耐受普通片20mg晨起服用，7小时后使用第二剂量，当>40mg时可产生量效应；缓释片30-60mg/次，1次/日，数天内剂量可滴定至120-240mg/日，有12hr保护作用充血性心衰和急性心梗静脉2-8mg/hr，最大剂量200μg/分，可产生最大肺动脉压效应而对全身血压无影响静脉6.5mg/hr，无最大血动力学改善，8mg/hr×24hr，可达最佳动力学改变，起始剂量1mg/hr，每30分钟增加2mg/hr，直至血动学达到目标，然后以1mg/hr降低增量硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—剂量ISDNISMN心绞痛25硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN吸收速释55%；缓释22%；舌下59%速释93-100%；缓释80-100%分布分布半衰期4.7分钟（IV）、8.7分钟（舌下）；蛋白结合率低；Vd为48-473L蛋白结合率<4%，分布半衰期为8.6分钟，唾液浓度与血液相似；Vd为34-50L（0.6-0.7L/Kg）代谢肝形成5MN及2MN，5MN量为2MN3倍肝98%，异山梨醇37%（非活性），5MN葡萄糖醛酸，山梨醇7%（非活性），二个未鉴定代谢物硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN吸收26硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN清除总清除率2.3-3.4L/分，肾清除80-90%，肾功能对清除影响不大，清除与剂量相关，剂量增大，清除下降，血透不能清除肾排泄78%（其中原型药<1%）（24hr内），96%（120hr内）；总体清除率115-140ml/分，；血透可清除，腹透不能清除t1/2β母药：口服4hr，静脉20分钟，舌下1hr；5MN为4.3-5hr；2MN为1.8-3.17hr母药为6.2-6.6hr；代谢物：山梨醇9hr，2-葡萄糖醛酸6hr硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN清除27硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—心肌、隐静脉与血浆中分布比例心肌∶血隐静脉∶血ISDN4.97.212MN0.880.995MN0.851.06以上为克分子比此分布提示ISDN对靶组织具有更强分布能力硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—心肌、隐静脉与血浆中分布比28硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—治疗药物浓度有文献报道ISDN治疗浓度为1ng/ml5MN心绞痛，100-500ng/ml当>500ng/ml，无进一步血动学效应当>300ng/ml，可引起心率进一步加快，但无收缩压进一步下降硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—治疗药物浓度有文献报道IS29静脉硝酸酯-剂量的调整硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要及时调整剂量临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止静脉硝酸酯-剂量的调整硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要30静脉硝酸酯-剂量的调整维持剂量： --通常一般剂量2-7mgISDN/h --必要时可调整至8-10mgISDN/h --急性左心室衰竭病人高达10mg/h(平均7.5mgISDN/h) --个别病例可高达50mgISDN/h --治疗可持续3天(有时可更长) 对某一具体病例，可能超过上述用量;硝酸酯溶液的用量，往往要根据病人的临床表现和血流动力学状况进行调整。采用异舒吉®针剂治疗，须持续监测血流动力学参数静脉硝酸酯-剂量的调整维持剂量：31静脉硝酸酯-剂量的调整

对于急性心肌梗死的患者*： --症状控制 --血压正常者动脉收缩压降低10mmHg--高血压患者动脉收缩压降低30mmHg *摘自<急性心肌梗死诊断和治疗指南>静脉硝酸酯-剂量的调整 对于急性心肌梗死的患者*：32常规硝酸酯静脉给药优点避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失常规硝酸酯静脉给药优点避免肝脏首过代谢效应33硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉

Isoketiv.

）珠海许瓦兹规格:10mg/10ml批号：4184401/4184201/4184101/4184301硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁规格:10mg/10ml,5mg/5ml批号：01010112/00070272/01020102/01010121

单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液）山东鲁南规格:20mg/5ml批号000532/000910/001111/010310三种硝酸酯静脉注射液的质量分析中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉Isoketiv.）三34三种静脉注射剂质量比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598三种静脉注射剂质量比较中国新药与临床杂志，2002；21：535异舒吉爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/kg)

28931912930助溶剂(丙二醇)未检出24-28%17-22%中国新药与临床杂志，2002；21：595~598渗透压与助溶剂比较异舒吉爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/kg)289319136异舒吉鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较中国新药与临床杂志，37异舒吉0.5ml爱倍0.5ml鲁南欣康0.5ml5%Glucose4.5ml*2605284930.9%NaCl4.5ml**286543510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀释后静脉注射液的渗透压中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉爱倍鲁南欣康5%Glucose26052838 GTN ISDN ISMN脂溶性 GTN ISDN ISMN脂溶性39异舒吉 5年

爱倍 2年鲁南欣康注射液 2年有效期异舒吉 5年 爱倍 2年鲁南欣康注射液 40高渗透压乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血降低肝素的活性丙二醇的不良反应高渗透压丙二醇的不良反应41影响人体正常渗透压注射部位静脉炎操作烦琐,必须稀释给药难以控制输液量丙二醇升高渗透压可导致影响人体正常渗透压丙二醇升高渗透压可导致42异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较许瓦兹产品质控标准产品渗透压要求：等渗276-306mOsmol/L其它硝酸盐限度要求：<0.5%标示量亚硝酸盐含量限度要求：<0.1%标示量不溶性微粒限度要求： 10μg以上微粒<6000个 25μg以上微粒<600个中国现行药品质量标准*产品渗透压要求: 无其它硝酸盐限度要求: 无亚硝酸盐含量限度要求: 无不溶性微粒限度要求： 无*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较许瓦兹产品质控标准43心肌缺血事件的发生规律心肌缺血事件的发生规律44皮质激素/肾上腺素释放规律皮质激素/肾上腺素释放规律45系统血压↑应激增强心率↓血小板聚集↑血液流变学改变t-PA活性↓血浆可的松↑斑块破裂血浆肾上腺素↑冠脉血流↑血液粘度↑与心脏病发生相关的生理节奏变化清晨与心脏病发生相关的生理节奏变化清晨46理想的口服硝酸酯…..高的生物利用度快速起效-符合心肌缺血事件的发生规律有效血药浓度维持时间长，方便患者服药每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生理想的口服硝酸酯…..高的生物利用度47异乐定长效50胶囊中所包含的小丸异乐定长效50胶囊中所包含的小丸48颗粒横截面无药核心70%缓释层释放控制膜30%速释层颗粒横截面无药核心70%缓释层释放控制膜30%速释层49异乐定长效50颗粒的横切面

及其释放过程缓释部分的ISMN不含药物的中央部分释放控制膜速释部分的ISMN异乐定长效50颗粒的横切面

及其释放过程缓释部分的ISMN50异乐定长效50比5-单硝普通制剂更符合心绞痛发作规律的需求血药浓度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血药浓度心肌缺血事件的发生率500400300200100050403020100缺血事件的发生次数Timeoftheday

ISMN20b.i.d血药浓度异乐定长效50比5-单硝普通制剂血药浓度

ofI51不同ISMN缓释剂型口服后血药浓度ng/mLIngendaayetal.,MchMedWschr3,34-6/1987Elantanlong50不同ISMN缓释剂型口服后血药浓度ng/mLIngendaa52口服硝酸酯治疗存在的问题

-硝酸酯的耐药性小剂量硝酸酯&无硝酸酯间期偏心式给药或一日一次长效制剂口服硝酸酯治疗存在的问题

-硝酸酯的耐药性小剂量硝酸酯&无53异乐定长效50为安全有效的制剂30%/70%独特的药物释放系统15-20min迅速起效16-18h的保护,避免耐药性发生符合心血管事件发生的昼夜节律一日一次服用方便，提高患者的生活质量50mg5-单硝为大多数病人的安全有效剂量异乐定长效50为安全有效的制剂30%/70%独特的药物释放54谢谢谢谢55黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。46年余从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究基地副主任。上海复旦大学药学院客座教授，上海药学会理事，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国药学会药物流行病学专业委员会委员，《中国药房》杂志副主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，中国药物应用与监测编委，中国新药与临床杂志副主编以及其它多家杂志编委。46余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文13篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上56有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择黄仲义有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择黄仲义57内容概述硝酸甘油二硝酸异山梨酯/单硝酸异山梨酯静脉硝酸酯的合理选择口服硝酸酯的合理选择内容概述58NO世界上最小分子量的药物NO世界上最小分子量的药物59NO发展简史1987年Furchgott等阐明硝酸酯药物的作用机制，证明血管内皮释放EDTA是内源性硝酸酯起作用物质NO可产生于内皮细胞，也可产生于神经细胞NO作为旁分泌激素，半衰期仅数秒NO发展简史1987年Furchgott等阐明硝酸酯药物60NO合成在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成 O2L-精氨酸————L瓜氨酸

NADPHNADPNO合成在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成61NO合成酶结构酶诱导酶存在部位血小板内皮细胞神经细胞巨噬细胞平滑肌细胞内皮细胞控制细胞内钙不被糖皮质激素控制与钙无关细胞因子（白介素，细胞内毒素）被糖皮质激素控制NO合成酶结构酶诱导酶存在部位血小板巨噬细胞控制细胞内钙与钙62NO平衡

NO取代物（硝酸酯） N（不足）N（过量）NO合成抑制剂NO平衡 63硝酸酯类药理作用机制细胞效应心血管效应硝酸酯类药理作用机制细胞效应64硝酸酯类细胞效应硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受体还原型巯基反应生成NONO活化鸟苷环化酶，增加细胞内C-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张，以及由于增加血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性，且此在损伤血管内皮层更易发生硝酸酯类细胞效应硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受体还原型65硝酸酯类心血管效应由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前后负荷，增加冠脉血流，增加心肌氧供，减少心肌氧耗由于阻断血小板高活性，改善心衰时充血症状和改善心肌灌注梯度增加血管横断面20%，使痉挛血管前后端可扩张30%和40%硝酸酯类心血管效应由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前后负荷66常用的有机硝酸酯类AmylNitrate亚硝酸异戊酯ErythrithlTetranitrate丁四硝酯IsosorbideDinitrate硝酸异山梨醇酯IsosorbideMonoNitrate单硝酸异山梨醇酯Nicoraudil尼可地尔，具钾通道活性和硝酸酯类活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯常用的有机硝酸酯类AmylNitrate亚硝酸异戊酯Ery67现临床应用有机硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨醇酯单硝异山梨醇酯现临床应用有机硝酸酯类硝酸甘油68现临床对此三药物选择中问题口服用药物选择静脉用药物选择不同品种制剂选择现临床对此三药物选择中问题口服用药物选择69口服品种与制剂选择原则应有高生物利用度低首过效应制剂的稳定性与高质量起效快血药浓度经时变化应与心血管事件发生频度、时间相同步口服品种与制剂选择原则应有高生物利用度70口服品种与制剂选择原则起效快高度组织分布的选择性制剂质量渗透压纯度处方组成低不良反应发生率口服品种与制剂选择原则起效快71硝酸甘油短效血药浓度与效应相关性药代个体差异大制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月静脉给药对给药容器及输注用具要求高只能用玻璃制品或其它非吸附特殊材料给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相关性不良反应发生率高需避光硝酸甘油短效72硝酸甘油不良反应正铁（高铁）血红蛋白血症血小板减少症心动过速光敏性头痛反流性食管炎接触性皮炎耐受性硝酸甘油不良反应正铁（高铁）血红蛋白血症光敏性头痛73硝酸甘油静脉应用注意点静脉滴注最大浓度不得超过400μg/ml必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附硝酸甘油静脉应用注意点静脉滴注最大浓度不得超过400μg/m74硝酸甘油静脉应用注意点如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5μg/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未见效，可以大剂量10-20μg/分增速但规定最大滴速应使最大血压下降<20%，心率最大增加应<10%基线值，或最大输注速率应<40μg/分硝酸甘油静脉应用注意点如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可75硝酸甘油药效学--血药浓度与效应由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔压无变化平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值硝酸甘油药效学--血药浓度与效应由于硝酸甘油耐受性，血药浓度76由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及577ISDN与ISMN的结构OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrateISDN与ISMN的结构OO-NO2OO2N-OOO78单硝异山梨醇酯代谢OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN单硝异山梨醇酯代谢OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇IS79硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—剂量ISDNISMN心绞痛咀嚼片5-10mg/次预防，5mg起始逐步加量至症状改善或耐受普通片20mg晨起服用，7小时后使用第二剂量，当>40mg时可产生量效应；缓释片30-60mg/次，1次/日，数天内剂量可滴定至120-240mg/日，有12hr保护作用充血性心衰和急性心梗静脉2-8mg/hr，最大剂量200μg/分，可产生最大肺动脉压效应而对全身血压无影响静脉6.5mg/hr，无最大血动力学改善，8mg/hr×24hr，可达最佳动力学改变，起始剂量1mg/hr，每30分钟增加2mg/hr，直至血动学达到目标，然后以1mg/hr降低增量硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—剂量ISDNISMN心绞痛80硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN吸收速释55%；缓释22%；舌下59%速释93-100%；缓释80-100%分布分布半衰期4.7分钟（IV）、8.7分钟（舌下）；蛋白结合率低；Vd为48-473L蛋白结合率<4%，分布半衰期为8.6分钟，唾液浓度与血液相似；Vd为34-50L（0.6-0.7L/Kg）代谢肝形成5MN及2MN，5MN量为2MN3倍肝98%，异山梨醇37%（非活性），5MN葡萄糖醛酸，山梨醇7%（非活性），二个未鉴定代谢物硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN吸收81硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN清除总清除率2.3-3.4L/分，肾清除80-90%，肾功能对清除影响不大，清除与剂量相关，剂量增大，清除下降，血透不能清除肾排泄78%（其中原型药<1%）（24hr内），96%（120hr内）；总体清除率115-140ml/分，；血透可清除，腹透不能清除t1/2β母药：口服4hr，静脉20分钟，舌下1hr；5MN为4.3-5hr；2MN为1.8-3.17hr母药为6.2-6.6hr；代谢物：山梨醇9hr，2-葡萄糖醛酸6hr硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN清除82硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—心肌、隐静脉与血浆中分布比例心肌∶血隐静脉∶血ISDN4.97.212MN0.880.995MN0.851.06以上为克分子比此分布提示ISDN对靶组织具有更强分布能力硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—心肌、隐静脉与血浆中分布比83硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—治疗药物浓度有文献报道ISDN治疗浓度为1ng/ml5MN心绞痛，100-500ng/ml当>500ng/ml，无进一步血动学效应当>300ng/ml，可引起心率进一步加快，但无收缩压进一步下降硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—治疗药物浓度有文献报道IS84静脉硝酸酯-剂量的调整硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要及时调整剂量临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止静脉硝酸酯-剂量的调整硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要85静脉硝酸酯-剂量的调整维持剂量： --通常一般剂量2-7mgISDN/h --必要时可调整至8-10mgISDN/h --急性左心室衰竭病人高达10mg/h(平均7.5mgISDN/h) --个别病例可高达50mgISDN/h --治疗可持续3天(有时可更长) 对某一具体病例，可能超过上述用量;硝酸酯溶液的用量，往往要根据病人的临床表现和血流动力学状况进行调整。采用异舒吉®针剂治疗，须持续监测血流动力学参数静脉硝酸酯-剂量的调整维持剂量：86静脉硝酸酯-剂量的调整

对于急性心肌梗死的患者*： --症状控制 --血压正常者动脉收缩压降低10mmHg--高血压患者动脉收缩压降低30mmHg *摘自<急性心肌梗死诊断和治疗指南>静脉硝酸酯-剂量的调整 对于急性心肌梗死的患者*：87常规硝酸酯静脉给药优点避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失常规硝酸酯静脉给药优点避免肝脏首过代谢效应88硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉

Isoketiv.

）珠海许瓦兹规格:10mg/10ml批号：4184401/4184201/4184101/4184301硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁规格:10mg/10ml,5mg/5ml批号：01010112/00070272/01020102/01010121

单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液）山东鲁南规格:20mg/5ml批号000532/000910/001111/010310三种硝酸酯静脉注射液的质量分析中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉Isoketiv.）三89三种静脉注射剂质量比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598三种静脉注射剂质量比较中国新药与临床杂志，2002；21：590异舒吉爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/kg)

28931912930助溶剂(丙二醇)未检出24-28%17-22%中国新药与临床杂志，2002；21：595~598渗透压与助溶剂比较异舒吉爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/kg)289319191异舒吉鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较中国新药与临床杂志，92异舒吉0.5ml爱倍0.5ml鲁南欣康0.5ml5%Glucose4.5ml*2605284930.9%NaCl4.5ml**286543510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀释后静脉注射液的渗透压中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉爱倍鲁南欣康5%Glucose26052893 GTN ISDN ISMN脂溶性 GTN ISDN ISMN脂溶性94异舒吉 5年

爱倍 2年鲁南欣康注射液 2年有效期异舒吉 5年 爱倍 2年鲁南欣康注射液 95高渗透压乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血降低肝素的活性丙二醇的不良反应高渗透压丙二醇的不良反应96影响人体正常渗透压注射部位静脉炎操作烦琐,必须稀释给药难以控制输液量丙二醇升高渗透压可导致影响人体正常渗透压丙二醇升高渗透压可导致97异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较许瓦兹产品质控标准产品渗透压要求：等渗276-306m