抗恶性肿瘤药课件

第四十九章抗恶性肿瘤药

第一节概述

恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.

第四十九章抗恶性肿瘤药

第一节概1一.细胞增殖周期的基本概念

细胞从一次分裂结束起到下一次细

胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.

(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细

胞可分为二类细胞群

1.增殖细胞群,增殖周期的各期细胞,

能够周而复始地进行增生繁殖,使肿

瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长

迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,

对药物敏感增长缓慢的肿瘤,其生长

比率(GF)较少,对药物不敏感.

一.细胞增殖周期的基本概念

细胞从一次分裂结束起到下一2抗恶性肿瘤药课件32.非增殖细胞群;指的是静止期细胞,

无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡

细胞等三部分.静止(G0)期细胞:指

暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发

的根源,对药物不敏感.

(二)增殖周期中的细胞分期

在增殖周期细胞群生长繁殖的过程

中,可以发生一系列的生物化学和生

物学的变化.根据这一变化又可将此

期细胞分成为四期:

2.非增殖细胞群;指的是静止期细胞,

无增殖力细胞(已分41.DNA合成前期：G1期,这一期为合成

DNA的准备时期.

2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期

3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作

准备

4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二

二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞

周期来分)

1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成

DNA的准备5(一)周期非特异性药物

对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大.

这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物

(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲

等)

(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉

素)

(一)周期非特异性药物

对增殖周期各期,甚至对G0期6抗恶性肿瘤药课件7(二)周期特异性药物

能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型

(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖

胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌

呤等.(5-FU)

(2)作用于M期的药物:长春新碱、长春

碱、秋水仙碱

(二)周期特异性药物

能够特异性的杀灭增殖周期中某一8三、不良反应

1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应，

其中无明显抑制作用的有长春新碱、博

莱霉素。

2、胃肠道反应：恶心、厌食等

3、抑制免疫功能

4、皮肤粘膜损伤、脱发

5、肝肾损伤

6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱

癌和白血病；阿霉素引起心肌炎三、不良反应9第二节常用抗肿瘤药物

一.影响核酸生物合成的药物

抗代谢药的化学结构和单核苷酸中的嘌呤和嘧啶或叶酸相似,它们可能与相应的代谢物嘌呤或嘧啶,竞争地与酶结合,或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去,从而干扰核酸的合成,使肿瘤不能合成DNA,RNA和蛋白质,阻止细胞的分裂繁殖.

第二节常用抗肿瘤药物

一.影响核酸生物合成的药物10抗恶性肿瘤药课件11甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶)

[机理]

甲氨喋呤化学结构与叶酸相似(仅喋啶环上一个OH换NH2,N10上的H用甲基置换)能抑制二氢叶酸还原酶,阻止叶酸转变为四氢叶酸,进而阻止N5,N10一甲撑四氢叶酸的转变,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸是甲基的携带者,因此,脱氧尿甙酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。

甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶)

[机理]

甲12抗恶性肿瘤药课件13此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、C8的生物合成,四氢叶酸缺乏,嘌呤合成受阻,DNA合成受阻，肿瘤生长繁殖受抑。

由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高化疗指数,减少毒性。此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、14[应用]

主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效.

[不良反应]

胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎

[应用]

主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌156-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸形成)

[机理]其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.

[应用]急性淋巴性白血病(儿童)绒癌.

6-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸形成)

[机理]其165-氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成)

[机理]

5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖.

5-氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成)

[机理]

5-氟尿17此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪RNA,干扰蛋白质的合成.故对其它各期细胞也有作用.

[应用]

对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)乳腺癌较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.

[不良反应]

胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等

此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核18阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)

[机理]

本药在体内被脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,阻止脱氧腺苷酸,脱氧鸟苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧胸苷酸合成DNA,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡,对S期细胞最敏感.

[应用]

急性粒细胞或单核细胞白血病

不良反应;骨髓抑制,引起白细胞及血小板减少.

阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)

[机理]

本药在体内被19二，直接破坏DNA并阻止其复制的药物

(一)烷化剂

烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,特别是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。这类药物很多,如氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等

二，直接破坏DNA并阻止其复制的药物

(一)烷化剂

20

氮芥(Nitrogenmustard)

[特点]1.作用迅速,短暂,维持时间短

(数分钟)

2.选择性低

3.局部刺激性大,必须静脉给药

4.抑制骨髓较久

氮芥(Nitrogenmustard)

[特点]1.作21[应用]

1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主

动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤

2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明

显者)

[不良反应]

恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹

[应用]

1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主

动脉阻22环磷酰胺

又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.

[体内过程]

进入体内后,主要在肝中胺受微粒体混合功能氧化酶的催化,在细胞色素P450作用下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能.

环磷酰胺

又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物23[应用]

抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.

[环磷酰胺的体内代谢]

P450

↓

环磷酰胺→醛磷酰胺→DNA烷化

[应用]

抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，24[不良反应]

1.消化系统:恶心、呕吐.

2.脱发：发生率30-60%

3.造血系统反应,抑制骨髓,白细胞下

降.

4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿

5.其它:黄疸、凝血酶原减少、闭经或

精子减少.

[不良反应]

1.消化系统:恶心、呕吐.

25噻替派

[机理]

为三乙撑硫代磷酰胺,其结构中含有三个乙撑亚胺基,其进入体内后,把乙撑亚胺环打开,与DNA的碱基结合,影响瘤细胞的分裂.

[应用]

乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤对骨髓有抑制作用,引起白细胞和血小板减少.

噻替派

[机理]

为三乙撑硫代磷酰胺,其结构中含有三26马利兰(白消安,白血福恩)

对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病.对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩

(二)抗生素类

现常用的抗癌抗菌素都来源于微生物培养基,其机制主要包括:

1.与DNA发生烃化(自力霉素)

2.使DNA单键断裂(争光霉素)

3.插入DNA形成共价结合,阻止转录(更

生霉素)

马利兰(白消安,白血福恩)

对粒细胞系统有选择性抑制作27丝裂霉素C(自力霉素)

[机理]与烷化剂同,其可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂.

[应用]肺癌、慢性粒细胞白血病、恶

性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.

[不良反应]骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显.也有恶心、呕吐、腹泻等症状.

丝裂霉素C(自力霉素)

[机理]与烷化剂同,其可插入DNA两28

博来霉素(争光霉素)

[机理]

主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配对处)与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖.

[应用]

主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、头颈、食管、肺、外阴等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌

[不良反应]

有发热、脱发等

博来霉素(争光霉素)

[机理]

主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A29三.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

放线菌素D(更力霉素)

[机理]放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白质的合成.周期非特异性药物.

[应用]恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、

横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤.

[不良反应]恶心、呕吐、口腔炎,骨髓

抑制,脱发、皮炎

三.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

30四.影响蛋白质合成的药物

长春新碱类

[机理]

从夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱.

长春碱可与微小管蛋白一定受体部位结合,阻止微小管装配形成纺缍线,从而抑制有丝分裂.

四.影响蛋白质合成的药物

长春新碱类

[机理31[应用]

长春碱：用于急性白血病、何杰金氏

病、绒癌

长春新碱：用于小儿急性白血病、淋

巴瘤

[不良反应]

长春碱：主要引起骨髓抑制,白细胞及

血小板减少,脱发、恶心等.

长春新碱:外周神经症状,便秘、脱发口炎、骨髓抑制作用轻.

[应用]

长春碱：用于急性白血病、何杰金氏

32喜树碱

[机理]喜树碱是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果实中提出的生物碱,属周期性药物,主要作用于S期,作用机理尚不清楚,有人认为它能使DNA碎裂,抑制DNA的合成.

[应用]由于分布在胃肠道、骨髓和肾脏的浓度较高,故临床主要用于治疗胃肠道癌(胃、结肠、直肠癌)绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病.

[不良反应]胃肠道反应,骨髓抑制,血尿

喜树碱

[机理]喜树碱是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果33三尖杉酯碱

[机理]可抑制蛋白质合成的起步阶段,使核蛋白体分解释出新生肽链,而停止蛋白质的合成.

[应用]主要用于急性粒细胞性白血病.

不良反应:恶心、呕吐、厌食、脱发、白细胞减少、心率加快、心肌缺血

五.激素类

肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素

三尖杉酯碱

[机理]可抑制蛋白质合成的起步阶段,使核蛋白体34

口恶呕腹白血脱肝神出血

药物腔细小损经性膀

炎心吐泻胞板发害毒胱炎

环磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

马利兰++

甲氨喋呤++++++++++

巯基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羟基脲+++++++

放线菌素+++++++++

博来霉素+++++

丝裂霉素+++++++++

长春碱++++++++

长春新碱+++++

喜树碱+++++++++++++

口恶呕腹白血脱35

急急慢淋乳卵宫膀消肝肺鳞绒

巴巢颈胱道

淋粒粒瘤癌癌癌癌癌癌癌癌癌

环磷酰胺+++++

噻替哌+++

马利兰++

甲氨喋呤+++

巯基嘌呤++

阿糖胞苷+

羟基脲+

放线菌素+

博来霉素++

丝裂霉素+++++

长春碱++++

长春新碱+++

喜树碱+++

氟尿嘧啶++++++++

急急慢淋乳卵宫膀消肝肺36

第四十九章抗恶性肿瘤药

第一节概述

恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.

第四十九章抗恶性肿瘤药

第一节概37一.细胞增殖周期的基本概念

细胞从一次分裂结束起到下一次细

胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.

(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细

胞可分为二类细胞群

1.增殖细胞群,增殖周期的各期细胞,

能够周而复始地进行增生繁殖,使肿

瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长

迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,

对药物敏感增长缓慢的肿瘤,其生长

比率(GF)较少,对药物不敏感.

一.细胞增殖周期的基本概念

细胞从一次分裂结束起到下一38抗恶性肿瘤药课件392.非增殖细胞群;指的是静止期细胞,

无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡

细胞等三部分.静止(G0)期细胞:指

暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发

的根源,对药物不敏感.

(二)增殖周期中的细胞分期

在增殖周期细胞群生长繁殖的过程

中,可以发生一系列的生物化学和生

物学的变化.根据这一变化又可将此

期细胞分成为四期:

2.非增殖细胞群;指的是静止期细胞,

无增殖力细胞(已分401.DNA合成前期：G1期,这一期为合成

DNA的准备时期.

2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期

3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作

准备

4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二

二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞

周期来分)

1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成

DNA的准备41(一)周期非特异性药物

对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大.

这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物

(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲

等)

(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉

素)

(一)周期非特异性药物

对增殖周期各期,甚至对G0期42抗恶性肿瘤药课件43(二)周期特异性药物

能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型

(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖

胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌

呤等.(5-FU)

(2)作用于M期的药物:长春新碱、长春

碱、秋水仙碱

(二)周期特异性药物

能够特异性的杀灭增殖周期中某一44三、不良反应

1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应，

其中无明显抑制作用的有长春新碱、博

莱霉素。

2、胃肠道反应：恶心、厌食等

3、抑制免疫功能

4、皮肤粘膜损伤、脱发

5、肝肾损伤

6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱

癌和白血病；阿霉素引起心肌炎三、不良反应45第二节常用抗肿瘤药物

一.影响核酸生物合成的药物

抗代谢药的化学结构和单核苷酸中的嘌呤和嘧啶或叶酸相似,它们可能与相应的代谢物嘌呤或嘧啶,竞争地与酶结合,或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去,从而干扰核酸的合成,使肿瘤不能合成DNA,RNA和蛋白质,阻止细胞的分裂繁殖.

第二节常用抗肿瘤药物

一.影响核酸生物合成的药物46抗恶性肿瘤药课件47甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶)

[机理]

甲氨喋呤化学结构与叶酸相似(仅喋啶环上一个OH换NH2,N10上的H用甲基置换)能抑制二氢叶酸还原酶,阻止叶酸转变为四氢叶酸,进而阻止N5,N10一甲撑四氢叶酸的转变,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸是甲基的携带者,因此,脱氧尿甙酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。

甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶)

[机理]

甲48抗恶性肿瘤药课件49此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、C8的生物合成,四氢叶酸缺乏,嘌呤合成受阻,DNA合成受阻，肿瘤生长繁殖受抑。

由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高化疗指数,减少毒性。此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、50[应用]

主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效.

[不良反应]

胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎

[应用]

主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌516-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸形成)

[机理]其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.

[应用]急性淋巴性白血病(儿童)绒癌.

6-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸形成)

[机理]其525-氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成)

[机理]

5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖.

5-氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成)

[机理]

5-氟尿53此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪RNA,干扰蛋白质的合成.故对其它各期细胞也有作用.

[应用]

对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)乳腺癌较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.

[不良反应]

胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等

此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核54阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)

[机理]

本药在体内被脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,阻止脱氧腺苷酸,脱氧鸟苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧胸苷酸合成DNA,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡,对S期细胞最敏感.

[应用]

急性粒细胞或单核细胞白血病

不良反应;骨髓抑制,引起白细胞及血小板减少.

阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)

[机理]

本药在体内被55二，直接破坏DNA并阻止其复制的药物

(一)烷化剂

烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,特别是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。这类药物很多,如氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等

二，直接破坏DNA并阻止其复制的药物

(一)烷化剂

56

氮芥(Nitrogenmustard)

[特点]1.作用迅速,短暂,维持时间短

(数分钟)

2.选择性低

3.局部刺激性大,必须静脉给药

4.抑制骨髓较久

氮芥(Nitrogenmustard)

[特点]1.作57[应用]

1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主

动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤

2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明

显者)

[不良反应]

恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹

[应用]

1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主

动脉阻58环磷酰胺

又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.

[体内过程]

进入体内后,主要在肝中胺受微粒体混合功能氧化酶的催化,在细胞色素P450作用下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能.

环磷酰胺

又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物59[应用]

抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.

[环磷酰胺的体内代谢]

P450

↓

环磷酰胺→醛磷酰胺→DNA烷化

[应用]

抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，60[不良反应]

1.消化系统:恶心、呕吐.

2.脱发：发生率30-60%

3.造血系统反应,抑制骨髓,白细胞下

降.

4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿

5.其它:黄疸、凝血酶原减少、闭经或

精子减少.

[不良反应]

1.消化系统:恶心、呕吐.

61噻替派

[机理]

为三乙撑硫代磷酰胺,其结构中含有三个乙撑亚胺基,其进入体内后,把乙撑亚胺环打开,与DNA的碱基结合,影响瘤细胞的分裂.

[应用]

乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤对骨髓有抑制作用,引起白细胞和血小板减少.

噻替派

[机理]

为三乙撑硫代磷酰胺,其结构中含有三62马利兰(白消安,白血福恩)

对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病.对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩

(二)抗生素类

现常用的抗癌抗菌素都来源于微生物培养基,其机制主要包括:

1.与DNA发生烃化(自力霉素)

2.使DNA单键断裂(争光霉素)

3.插入DNA形成共价结合,阻止转录(更

生霉素)

马利兰(白消安,白血福恩)

对粒细胞系统有选择性抑制作63丝裂霉素C(自力霉素)

[机理]与烷化剂同,其可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂.

[应用]肺癌、慢性粒细胞白血病、恶

性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.

[不良反应]骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显.也有恶心、呕吐、腹泻等症状.

丝裂霉素C(自力霉素)

[机理]与烷化剂同,其可插入DNA两64

博来霉素(争光霉素)

[机理]

主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配对处)与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖.

[应用]

主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、头颈、食管、肺、外阴等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌

[不良反应]

有发热、脱发等

博来霉素(争光霉素)

[机理]

主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A65三.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

放线菌素D(更力霉素)

[机理]放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白质的合成.周期非特异性药物.

[应用]恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、

横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤.

[不良反应]恶心、呕吐、口腔炎,骨髓

抑制,脱发、皮炎

三.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

66四.影响蛋白质合成的药物

长春新碱类

[机理]

从夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱.

长春碱可与微小管蛋白一定受体部位结合,阻止微小管装配形成纺缍线,从而抑制有丝分裂.

四.影响蛋白质合成的药物

长春新碱类

[机理67[应用]

长春碱：用于急性白血病、何杰金氏

病、绒癌

长春新碱：用于小儿急性白血病、淋

巴瘤

[不良反应]

长春碱：主要引起骨髓抑制,白细胞及

血小板减少,脱发、恶心等.

长春新碱:外周神经症状,便秘、脱发口炎、骨髓抑制作用轻.

[应用]

长春碱：用于急性白血病、何杰金氏

68喜树碱

[机理]喜树碱是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果实中提出的生物碱,属周期性药物,主要作用于S期,作用机理尚不清楚,有人认为它能使DNA碎裂,抑制DNA的合成.

[应用]由于分布在胃肠道、骨髓和肾脏的浓度较高,故临床主要用于治疗胃肠道癌(胃、结肠、直肠癌)绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病.

[不良反应]胃肠道反应,骨髓抑制,血尿

喜树碱

[机理]喜树碱是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果69三尖杉酯碱

[机理]可抑制蛋白质合成的起步阶段,使核蛋白体分解释出新生肽链,而停止蛋白质的合成.

[应用]主要用于急性粒细胞性白血病.

不良反应:恶心、呕吐、厌食、脱发、白细胞