GMP-质量风险应用课件

质量风险管理应用质量风险管理应用内容生产过程控制产品回顾供应商管理其它背景基本程序工具概念回顾应用探讨内容生产过程控制背景概念回顾应用探讨2质量风险管理的背景质量风险管理的背景3近二十年制药业环境变化日益增多的药品数量以及对公众健康的影响社会对药品安全有效的质量要求不断提高制药科学和生产技术的快速发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限（药监部门的法规检查数量呈下降趋势）药监部门对规范产品质量的经验和教训和积累政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式背景近二十年制药业环境变化背景4质量风险管理医疗器械行业ISO14971《医疗器械生产企业风险管理》，2000发布，2007年修订食品行业ISO22000（HACCP《食品安全管理体系（关键控制点）》，2005.9.1发布制药行业落后于其它相关行业我们可能正在不自觉地使用QRM在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。

背景质量风险管理背景5FDA2002年8月，发布《21世纪cGMP——一种基于风险的方法》首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”2006.6.2，发布工业指南Q9《质量风险管理》FDA的warningletters以及483observation多次提到企业质量风险管理的问题支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力鼓励制药企业采用最新科研技术成果鼓励制药企业应用现代的质量管理技术确保FDA的资源得到最有效的利用鼓励采用优化的GMP检查模式根据风险水平调节监管的强度确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展

背景FDA背景6EMEA欧洲药品评价局2006.1.19发布ICH-Q9《质量风险管理》2008.2.12发布新版GMP附录20《质量风险管理》“药品质量风险管理（QRM）贯穿于药品生命周期各个阶段。”在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。将质量风险管理系统放在了与生产质量管理规范等同等重要的位置。将推进药品质量风险管理系统化工作作为药品质量管理体系的一个重要工作进行开展以前的GMP理念是基于验证，依靠文件和记录，方式较为死板。引入风险控制概念，在实际执行中只要能证明没有风险，有利于创新和发展。在实际检查工作中，风险分析文件正逐渐成为现场检查及生产监管环节中重点审查的部分。背景EMEA欧洲药品评价局背景7我国我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理概念。WHO组织国家检查员培训班，介绍基于风险评估进行GMP检查的方法。存在问题从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解深度不够，没有提升到一个系统理论的高度来认识没有全面整合到现有质量体系中对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要不能持之以恒背景我国背景8912345

背景

强化了管理方面的要求：人员、质量管理体系强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系围绕质量风险管理增设了一系列新制度强化了文件管理操作规程，生产记录等新版GMP主要特点912345背景910背景---新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理的定义

在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。质量风险管理的原则应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以确保产品质量。质量风险管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。10背景---新版GMP新理念质量风险管理1011背景---新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）11背景---新版GMP新理念质量风险管理11可能性高中低风险严重性危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险：危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。风险=可能性

X严重性R=PXS风险可能性高中低风险严重性危害：对健康造成的损害，包括由产品质量12低可测性高风险高可测性低风险可测性：发现风险的可能性，手段和方法敏感性风险=可能性X严重性X可测性R=PXSXD风险低可测性高可测性可测性：发现风险的可能性，手段和方法敏感性风13P

危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段风险评级（PSD）P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太14RPR或RPN（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险

半定量系统RPN=计算数值

定性系统RPR=综合的描述性评价高中低风险类别等级/定义对于不良事件的影响严重对于不良事件的影响中等对于不良事件的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性RPN测量范围1-1070>

严重性x

发生的可能性x

可测性99-71100≤风险优先级或优先量（RPR或RPN）RPR或RPN（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险高15质量风险管理的基本程序质量风险管理的基本程序16质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险17风险评估风险确认风险分析风险评价用定量或定性的方法，描述危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源比较估计的风险与已知的风险标准，确定风险的级别。R=PxSxD什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？后果是什么（严重性）？在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。历史数据、理论分析、意见、风险涉众可检测性用数据说话使用统计方法注意：相同事件引起的后果不同（时间的长短、不同的人群）风险评估风险评估风险确认风险分析风险评价用定量或定性的方18风险控制风险降低风险接受为降低危害发生可能性和严重性所采取的措施接受风险决定是/否风险控制：执行风险管理决定的措施质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？将风险降低到一个可以接受的水平包括对降低或接受风险做出决策。

法定及内部的义务现有的科学知识和水平需要高层或官方的支持需要涉众的认可基于具体的案例不是不恰当地解释数据和信息不是隐匿风险风险控制风险控制风险降低风险接受为降低危害发生可能性和严19风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上适当地交换或分享信息一些时候是正式的一些时候是非正式的改善思维与沟通方式增加透明度风险沟通风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和20风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等计划内计划外•利用计划的与非计划的事件•贯彻一个机制来审核或监控事件•如果可能重新考虑接受风险的决定风险回顾风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。对产品过21质量风险管理的工具没有一个工具是万能的必须根据目的选用相应工具是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性质量风险管理的工具没有一个工具是万能的22系统风险(设施与人)界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)质量体系,控制,测量,药政符合性过程风险工艺操作,质量参数产品风险(安全性与有效性)质量属性,根据规格标准测量的数据风险的不同类型系统风险(设施与人)风险的不同类型23基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、

过程映射、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、鱼骨24风险类型与选用工具普通详细使用方法/工具产品风险过程风险体系风险系统风险xxx风险排列与过滤xx失效模式及影响分析xx灾害分析与关键控制点x过程流程图xx流程图x统计工具xx检查表风险类型与选用工具普通25质量风险管理工具：流程图来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：流程图来自：ICHQ9相关会议资料26质量风险管理工具：检查表来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：检查表来自：ICHQ9相关会议资料27质量风险管理工具：过程图来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：过程图来自：ICHQ9相关会议资料28•用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题因素•运用其它工具前,对风险因素进行辨识

优点•按问题可能发生方面进行因素辨识

缺点•割裂了因素与因素之间相互作用质量风险管理工具：鱼骨图•用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题因素质量风险管理工具：29（Failuremodeeffectsanalysis）定义对失效进行分析,找出使之失效模式,辨识失效原因,研究该项失效模式对系统会产生的影响目的找出潜在弱点,提出设计,制造,质量保证等采取可行对策现在已经在其它行业风险管理中广泛应用参考IEC60812用途评价过程潜在失效模式评价对性能可能影响进行优点前瞻性的工具用来辨识关键步骤涵盖微小的风险缺点可能耗费时间与资源不能分析复杂的体系与混合的失效影响成功完成需要专门知识,经验与良好团队技能处理冗余数据可能很困难失效模式影响分析（FMEA）（Failuremodeeffectsanalysis30形成FMEA团队理想的FMEA团队应包括设计、生产、组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有有关方面的代表。确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题需要设计的新系统、产品和工艺；对现有设计和工艺的改进；在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保留使用记录FMEA的序号、日期和更改内容保持FMEA始终是一个根据实际情况变化的实时现场记录，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。创建工艺流程图。工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，一般情况下工艺流程图不要轻易变动。FMEA实施的步骤1形成FMEA团队FMEA实施的步骤131按照过程流程图上的每个步骤分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及对于每一项操作的工艺控制手段：对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的失效模式。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效影响。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效原因。现有的工艺控制手段，基于目前使用的检测失效模式的方法。对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行排序：计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)。确定需要改进的问题对于工艺的矫正首先应集中在那些最受关注和风险程度最高的环节。确定从何处着手的最好方式是利用RPN的pareto图筛选。回顾在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个稳定时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。FMEA实施的步骤2按照过程流程图上的每个步骤分析列出所有可能的失效模式、效果和32工艺步骤操作单元采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPR风险等级DET可发现性现行的控制OOC发生的可能性原因/程序失败SEV严重性不良事件/失效模式工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVFMEA模型工艺步骤操作单元采取措施后的等级风RD现原S不工RDOSFM33（Hazardanalysisandcriticalcontrolpoints）WHO定义:一种系统性、前瞻性与预防性的方法，用来保证产品质量、可靠性、与安全性用于辨识并管理污染风险物理化学生物灾害优点使用与确认及验证非常相似的原理关键控制点与关键工艺参数相似缺点必须与其它工具相结合对复杂过程效果不佳假定你了解工艺很多关键控制点应当关注风险控制活动可能需要使用其它模式对风险进行定量危害分析和关键控制点（HACCP)（Hazardanalysisandcritical34组建HACCP团队描述产品、工艺明确使用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原理1）确定关键控制点（CCP）（原理2）确立每个关键控制点的关键限度（原理3）对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原理4）建立纠正措施（原理5）建立确认程序

（原理6）建立文件及记录保存体系（原理7）HACCP实施步骤组建HACCP团队HACCP实施步骤35流感疫苗生产流程图检测可能引发风险的偏差流感疫苗生产流程图检测可能引发风险的偏差36流感病毒灭活存档记录纠正措施监控系统关键参数目标水平控制参数危害CCPBPR？？？仪器0.02～0.03MPa0.025MPa压力灭活不完全灭活BPR？？？仪器240～256h240h时间灭活不完全灭活BPR？？？仪器2～8℃4℃温度灭活不完全灭活QC检验记录？？？仪器/100μg/ml甲醛浓度灭活不完全灭活流感病毒灭活存档记录纠正措施监控关键参数目标水平控制参数危害37使用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有效进行数据的评估、确定数据组的先要性。常用的统计学工具如下：控制图合格控制表（Acceptancecontrolcharts，参见ISO7966）算数平均值和警戒限控制图（参见ISO7873）累积表（参见ISO7871）休哈特控制图（Shewhartcontrolchart，参见ISO8258）加权移动平均数（Weightedmovingaverage）实验设计（Designofexperiments）柱状图/分布图（Histograms）佩尔托排列图（Paretocharts）工艺能力分析支持性统计学工具使用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有效进行数据的评估38检查表：找问题（统计表，收集资料）柏拉图：抓重点（排列图，确定主导因素）鱼骨图：追原因（因果图）直方图：显分布（显示过程分布的情况）散布图：看相关（展示变量之间的线性关系，一般用来验证因果图的结论）层别法：作解析（分类整理资料，从不同角度层面发现问题）控制图：找异常（识别波动的来源，可用于过程控制、验证、事前预测、事后分析）矩阵图：职能分配表甘特图：时间计划、进度表统计方法的应用检查表：找问题（统计表，收集资料）统计方法的应用39休哈特控制图(ISO8258)

ShewhartControlCharts

警戒限分析趋势模式工艺的统计控制休哈特控制图(ISO8258)

ShewhartCon40帕累托图ParetoCharts以递减的顺序创建相关频率数据的累积频率绘图外观和排序形式识别对系统有最大累积影响的因素筛选出较不重要的因素帕累托图ParetoCharts以递减的顺序创建相关频率数41控制图(ISO7870)

Controlcharts平均值、控制上限、控制下限监测关键参数控制图(ISO7870)

Controlcharts平42有算术平均值和警戒限的控制图(ISO7873)

ArithmeticAverageandWarningLimits

警戒限、行动限一段时间的质量诊断解释工艺和产品质量之间关系为工艺调整提出建议有算术平均值和警戒限的控制图(ISO7873)

Arit43工艺能力分析

ProcessCapabilityAnalysis监视或测量工艺可变性—工艺验证回顾分析数据—年度产品回顾确定工艺可变性与标准之间的关系估计潜在的缺陷产品的发生率Cp工艺能力指数=2T/6σ（T=标准限度）工艺能力分析

ProcessCapabilityAnal44质量风险管理的应用质量风险管理的应用45质量风险管理的应用质量风险管理的应用46应用原则—与现有质量管理体系结合风险管理以描述操作条件为主的GMP程序文件为依据进行。风险管理的前提是过程运行必须符合GMP和相关法规规定。应对员工进行风险管理教育和培训，使其了解风险管理的概念，掌握必要的技能，必须提供进行关键控制点控制所需的材料和设备。对质量的风险评估应该以科学知识为基础，并最终归结到对患者的保护。质量风险管理程序的努力、手续和文件的水平应该与风险的水平相适应。应用原则—与现有质量管理体系结合风险管理以描述操作条件为主的47建立QRM体系

质量风险管理委员会

主任

副主任

生产经理

QA经理

QC经理

工程经理

物料经理

研发经理

其他工程师

建立QRM体系质量风险管理委员会主任48建立QRM体系组建团队（组成：研发、生产、检验、工程、物料、管理）建立流程（控制程序、确定标准）宣传（建立风险管理意识）培训（掌握方法）选择应用范围（系统、项目、个点）明确输出文件（表单、记录）回顾改进建立QRM体系组建团队（组成：研发、生产、检验、工程、物料、49建立QRM体系《质量风险管理程序》确定组织、职责确定基本流程确定风险评价标准确定风险控制措施介绍基本方法建立QRM体系《质量风险管理程序》50风险评价标准1根据风险严重性分级（按照可能造成危害的严重程度划分）分级严重程度结果赋分5非常高非常重大的GMP违规，可能对质量造成危害54高严重GMP违规，可能对质量造成不良影响43中等轻微GMP违规，对质量无不良影响32低技术或组织问题21较低不会对生产或产品质量造成影响1风险评价标准1根据风险严重性分级（按照可能造成危害的严重程度51风险评价标准2根据风险可能性分级（按照可能造成危害的概率划分）分级发生概率结果赋分5非常高错误经常发生（每天/每时每刻）54高错误反复发生（每周一次）43中等错误发生率较大（每月一次）32低错误发生率大（每年三次）21较低错误很少发生（每年一次）1风险评价标准2根据风险可能性分级（按照可能造成危害的概率划分52风险评价标准3根据风险可测性分级（按照可能造成危害的检测程度划分）分级易检测性结果赋分1非常高能立即检测出危害或其影响12高通过控制很可能检测出危害或其影响23中等通过控制可能检测出危害或其影响34低通过控制不太可能检测出危害或其影响45较低无适当的检测控制手段5风险评价标准3根据风险可测性分级（按照可能造成危害的检测程度53风险评价标准4风险可接受准则风险优先数量(RPN)=严重性（S）×可能性（P）×可测性（D）风险等级风险赋分（RPN）可接受的风险RPN≤24不可接受的风险RPN>24风险评价标准4风险可接受准则风险等级风险赋分（RPN）可接受54风险控制措施对于可接受的风险（RPN≤24），不需要另外的控制措施，需要进行监测来确保控制措施得以维持。对于不可接受风险（RPN>24），在采取适当的纠正和预防措施后，只有当风险降低时，才能开始或继续工作，如果为降低风险配备大量资源也不能降低风险，就必须有应急措施。

当风险发生概率或可检测性有其中一项指标超过5分时，不论RPN数量为多少，需采取相关的风险降低措施。风险控制措施对于可接受的风险（RPN≤24），不需要另外的控55用于生产过程控制准备绘制工艺流程图（HACCP）确定关键控制点（HACCP）评估列出失败模式（FMEA）评估潜在的风险程度（定性）（RPR）列出现有控制措施列出查证点评估风险降低程度（定性）用于生产过程控制准备56用于生产过程控制监控日常监测和记录（查证记录、生产记录、审核记录）***车间现场核查记录示例成品放行审核单示例后续定期回顾（年度产品回顾）再评估（重大偏差、重大变更、重大缺陷、新的认识）趋势图示例（见年度产品质量回顾模板）产品回顾报告模板偏差控制变更控制用于生产过程控制监控57用于纠正和预防措施法定检查内外审计各类偏差投诉稳定性考察PQR其他信息偏差信息CAPA风险评估用于纠正和预防措施法定检查内外审计各类偏差投诉稳定性58偏差分类根据其对产品质量的影响程度划分重大偏差导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，造成产品返工、收回和报废等后果，严重违反GMP和SOP的事件。如：由于工作差错造成批号印错、同一产品混批、少量异物混入、数量不足；使用的试剂或试剂浓度错误；部分产品由于质量问题造成退货、报废；产品未经质量部门出具检验报告而已整批入库；由于保管不妥造成原辅材料质量不合格等。一般偏差工艺参数超出规定，产品质量、纯度或安全有疑问。如：产量、外观、温度、pH、流速、培养温度、分装量超出规定；接种物污染；生产过程中关键设备突然异常（如高压锅）；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化；物料平衡超出收率的正常范围。轻微偏差不会影响产品质量的细小偏离或临时性偏离。如：工艺参数瞬时一过性超出规定、不影响产品的设备的故障（粒子计数器故障）偏差分类根据其对产品质量的影响程度划分59变更分类Ⅰ类变更（较大变更）需要通过系列的研究工作证明对产品的安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。Ⅱ类变更（中度变更）需要通过相应的研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生影响。这类变更企业应根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。Ⅲ类变更（次要变更）对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准。变更分类Ⅰ类变更（较大变更）60年度原料供应商GMP评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多0年度原料供应商GMP评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-61年度原料供应商GMP评估表分值得分原料质量检验无OOS10OOS率<0.5%7OOS率<1%4OOS率>1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO9001证5US-FDAEIR5DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高则需安排审计得分低于40:GMP状态不好，需安排审计年度原料供应商GMP评估表分值得分原料质量检验无OOS10O62用于文件和培训文件对法规的展望和现行解释进行回顾性审查，确定制订SOP等文件的需求和内容。文件审查报告培训和教育根据员工的教育、经验和工作习惯，确定初期培训和后续培训课程的适当性。对培训的有效性和适当性进行定期评估，确定培训需求和内容。对人员的培训、经验、资质和体能进行鉴别，确保人员能可靠地完成操作，并不给产品质量造成不良影响。培训及资格认定管理制度用于文件和培训文件63用于质量缺陷质量缺陷对可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、超标结果等进行调查，确定潜在的质量影响和原因，制定整改措施。促进风险沟通，在处理重大缺陷产品召回中和监管机构合作确定适当的措施。定期回顾在产品质量回顾中，对数据的趋势进行选择、评估和分析。对监测数据进行分析，评估是否需要进行再验证或改变取样方法。用于质量缺陷质量缺陷64用于产品召回安全隐患评估该药品引发危害的可能性，以及是否已经对人体健康造成了危害；对主要使用人群的危害影响；对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老年、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等；危害的严重与紧急程度；危害导致的后果。用于产品召回安全隐患评估65用于审计和检查审计和现场检查根据以下因素，确定审计频率和范围，制订检查计划，确定后续管理的必要性：现有法规的要求企业或生产设施总体的达标状态及历史企业质量风险管理活动的完善程度和可靠性生产地点的复杂性生产工艺的复杂性产品复杂性及其对使用者的重要性质量缺陷数量及严重性，如发生召回的情况以前的审计或现场检查的结果建筑、设备、工艺、关键人员的主要变更某一产品的生产经验官方检定实验室的检测结果用于审计和检查审计和现场检查66用于监管检查有针对性地制定检查方案SMFPQR有重点地实施检查偏差处理报告变更控制验证运用质量风险管理概念分析判断具体问题科学为基础，不一刀切运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）用于监管检查有针对性地制定检查方案运用PSD(可能性，危害67检查前准备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低无菌分装系统检查前准备风险Asepticfillingprocess68RiskSystemCritical-inspectFindingsPS-D基于质量风险管理的检查检查结果风险-可测性系统关键检查发现的缺陷RiskSystemCritical-inspectFi69案例:流感疫苗灭活过程RiskSystemidentifiedCriticaltoinspectPS-D灭活工艺验证QC

灭活检测QC检测

验证灭活工艺培训活病毒&灭活病毒的相互隔离活毒区和无毒区的空气净化系统相互独立√√√√√EMP√X发现的缺陷风险系统确认检查重点案例:流感疫苗灭活过程RiskSystemCritica70PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC生产1生产2库房QA动物设施案例:流感疫苗检查结果PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD371用于变更控制变更管理和控制根据研发和生产中积累的知识和资料进行变更管理。评价变更对最终产品的有效性和适用性的影响。评价厂房、设备、材料、生产工艺或技术转移的变更对产品质量的影响。确定变更实施前采取的措施是否适当，如补充试验、确认、验证或与监管人员的沟通。确定变更对验证状态的影响，评估再验证的频率、内容、程度和范围。新增冻干机安全风险评估方案新增冻干机安全风险评估报告用于变更控制变更管理和控制72用于研发对产品质量和生产工艺进行设计，以稳定地实现产品的预期性能。在产品设计和工艺设计时，提高对产品性能的了解，如在更宽的范围内，对物料属性、工艺选项和工艺参数的了解。（包括配方和生产工艺的变化、非预期结果的实验）。评估原料、溶剂、起始原料、赋形剂、包装材料的关键属性。制定适当的质量标准，识别关键工艺参数，建立工艺控制。为降低质量特性的波动，减少产品和材料的缺陷，减少生产过程中的缺陷。评价工艺放大和技术转移时进行增补试验（如生物等效性、稳定性）的必要性。运用“设计空间”的概念。用于研发对产品质量和生产工艺进行设计，以稳定地实现产品的预期73用于工艺控制验证确定核对、确认和验证活动的范围和程度（如分析方法、工艺、设备和清洁方法）。确定后续活动的程度（如取样、监测和再验证）。区别关键和非关键工艺步骤，以利于验证方案的设计。过程取样和检测评价过程控制的频率和范围（如在已批准的控制条件下，论证减少测试的合理性）。结合参数放行和实时放行，评估和论证过程分析技术的合理性。生产计划确定适当的生产计划（如专用的、阶段性的、和同步的生产过程的顺序）。用于工艺控制验证74用于设施设备设施/设备的设计在建筑和厂房设计中，确定合适的区域，如：物料和人员的通道；最大限度地降低污染；虫害控制措施；防止混淆和差错；开放或封闭式设备；采用洁净室或隔离系统；专用或隔离。设备和容器接触产品部分（如不锈钢等级、垫圈、润滑剂）的材质选择。选择合适的公用设施（如蒸汽、能源、压缩空气、供热、空调净化系统、水系统）。确定相关设备的预防性维护（如必要的备件）。用于设施设备设施/设备的设计75用于设施设备厂房的清洁、消毒保护产品免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害（如确定适当的工作服、卫生要求）。保护环境（如人员、潜在的交叉污染），避免其受到所生产的产品的危害。厂房/设备/设施的验证确定验证的范围和程度（包括适当的校验方法）。

流感二车间系统影响评估报告计量校验/预防性维护制定适当的计量校验和维护计划。用于设施设备厂房的清洁、消毒76用于设施设备设备的清洁和环境控制根据预定的用途（如多用或专用、单批生产或连续生产），确定清洁的频率和范围，确定环境监测的频率。确定清洁验证的可接受标准。计算机系统和计算机控制的设备选择硬件和软件（如模块、结构、公差范围）。确定验证范围，如识别/确定关键操作对数、需求和设计的选择、编码审核、检测方法和检测范围、电子记录和签名的可靠性。用于设施设备设备的清洁和环境控制77用于物料管理供应商和委托生产对供应商和委托生产厂进行全面评估（如质量审计、质量协议）。起始材料评估起始材料变化的和可能的质量风险（如使用年限、合成途径）。物料的使用确定是否可以使用待检中的物料（如用于下一步生产）。确定是否可以进行返工、再制或使用退回的物料。用于物料管理供应商和委托生产78用于物料管理储存、物流和发运条件评估储运条件（如温度、温度、容器设计）是否适当。确定储存和运输条件的变化对产品质量的影响（如冷链运输的管理）。维护基础设施（如保证适当的运输条件、临时储存、危险物料和受控物料的处理能力、清关能力）。提供信息，保证供货（如将供应链的风险进行分级）。用于物料管理储存、物流和发运条件79用于实验室控制和稳定性研究超标结果在对超标结果的调查中，查找和确定潜在的要源及纠偏措施。复检期/有效期评价中间品、辅料和起始材料贮存和复检频率的合理性。用于实验室控制和稳定性研究超标结果80用于包装和标签包装的设计对外包装进行设计，以保护内包装的产品（如防伪、标签的易辩识）。容器密封系统的选择确定容器密封系统的关键参数。标签控制制定标签控制程序，避免不同产品的标签及同一标签不同版本之间混淆的潜在风险。用于包装和标签包装的设计81用于持续改进确定、评估和（再）评价整个产品生命周期内的关键参数。用于持续改进确定、评估和（再）评价整个产品生命周期内的关键参82参考资料《质量风险管理》（ICH三方协调指导原则，Q9）《质量风险管理》（欧盟人用和兽用药品GMP指南附录20）。《药品危害分析和关键控制点应用方法》，WHO技术报告，908，附录7。《无菌工艺的质量风险管理》，PDA技术报告，44。参考资料《质量风险管理》（ICH三方协调指导原则，Q9）8384加强沟通共同努力为新版GMP的实施作出贡献84加强沟通84演讲完毕，谢谢观看！演讲完毕，谢谢观看！85质量风险管理应用质量风险管理应用内容生产过程控制产品回顾供应商管理其它背景基本程序工具概念回顾应用探讨内容生产过程控制背景概念回顾应用探讨87质量风险管理的背景质量风险管理的背景88近二十年制药业环境变化日益增多的药品数量以及对公众健康的影响社会对药品安全有效的质量要求不断提高制药科学和生产技术的快速发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限（药监部门的法规检查数量呈下降趋势）药监部门对规范产品质量的经验和教训和积累政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式背景近二十年制药业环境变化背景89质量风险管理医疗器械行业ISO14971《医疗器械生产企业风险管理》，2000发布，2007年修订食品行业ISO22000（HACCP《食品安全管理体系（关键控制点）》，2005.9.1发布制药行业落后于其它相关行业我们可能正在不自觉地使用QRM在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。

背景质量风险管理背景90FDA2002年8月，发布《21世纪cGMP——一种基于风险的方法》首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”2006.6.2，发布工业指南Q9《质量风险管理》FDA的warningletters以及483observation多次提到企业质量风险管理的问题支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力鼓励制药企业采用最新科研技术成果鼓励制药企业应用现代的质量管理技术确保FDA的资源得到最有效的利用鼓励采用优化的GMP检查模式根据风险水平调节监管的强度确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展

背景FDA背景91EMEA欧洲药品评价局2006.1.19发布ICH-Q9《质量风险管理》2008.2.12发布新版GMP附录20《质量风险管理》“药品质量风险管理（QRM）贯穿于药品生命周期各个阶段。”在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。将质量风险管理系统放在了与生产质量管理规范等同等重要的位置。将推进药品质量风险管理系统化工作作为药品质量管理体系的一个重要工作进行开展以前的GMP理念是基于验证，依靠文件和记录，方式较为死板。引入风险控制概念，在实际执行中只要能证明没有风险，有利于创新和发展。在实际检查工作中，风险分析文件正逐渐成为现场检查及生产监管环节中重点审查的部分。背景EMEA欧洲药品评价局背景92我国我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理概念。WHO组织国家检查员培训班，介绍基于风险评估进行GMP检查的方法。存在问题从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解深度不够，没有提升到一个系统理论的高度来认识没有全面整合到现有质量体系中对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要不能持之以恒背景我国背景939412345

背景

强化了管理方面的要求：人员、质量管理体系强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系围绕质量风险管理增设了一系列新制度强化了文件管理操作规程，生产记录等新版GMP主要特点912345背景9495背景---新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理的定义

在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。质量风险管理的原则应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以确保产品质量。质量风险管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。10背景---新版GMP新理念质量风险管理9596背景---新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）11背景---新版GMP新理念质量风险管理96可能性高中低风险严重性危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险：危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。风险=可能性

X严重性R=PXS风险可能性高中低风险严重性危害：对健康造成的损害，包括由产品质量97低可测性高风险高可测性低风险可测性：发现风险的可能性，手段和方法敏感性风险=可能性X严重性X可测性R=PXSXD风险低可测性高可测性可测性：发现风险的可能性，手段和方法敏感性风98P

危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段风险评级（PSD）P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太99RPR或RPN（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险

半定量系统RPN=计算数值

定性系统RPR=综合的描述性评价高中低风险类别等级/定义对于不良事件的影响严重对于不良事件的影响中等对于不良事件的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性RPN测量范围1-1070>

严重性x

发生的可能性x

可测性99-71100≤风险优先级或优先量（RPR或RPN）RPR或RPN（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险高100质量风险管理的基本程序质量风险管理的基本程序101质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险102风险评估风险确认风险分析风险评价用定量或定性的方法，描述危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源比较估计的风险与已知的风险标准，确定风险的级别。R=PxSxD什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？后果是什么（严重性）？在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。历史数据、理论分析、意见、风险涉众可检测性用数据说话使用统计方法注意：相同事件引起的后果不同（时间的长短、不同的人群）风险评估风险评估风险确认风险分析风险评价用定量或定性的方103风险控制风险降低风险接受为降低危害发生可能性和严重性所采取的措施接受风险决定是/否风险控制：执行风险管理决定的措施质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？将风险降低到一个可以接受的水平包括对降低或接受风险做出决策。

法定及内部的义务现有的科学知识和水平需要高层或官方的支持需要涉众的认可基于具体的案例不是不恰当地解释数据和信息不是隐匿风险风险控制风险控制风险降低风险接受为降低危害发生可能性和严104风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上适当地交换或分享信息一些时候是正式的一些时候是非正式的改善思维与沟通方式增加透明度风险沟通风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和105风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等计划内计划外•利用计划的与非计划的事件•贯彻一个机制来审核或监控事件•如果可能重新考虑接受风险的决定风险回顾风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。对产品过106质量风险管理的工具没有一个工具是万能的必须根据目的选用相应工具是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性质量风险管理的工具没有一个工具是万能的107系统风险(设施与人)界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)质量体系,控制,测量,药政符合性过程风险工艺操作,质量参数产品风险(安全性与有效性)质量属性,根据规格标准测量的数据风险的不同类型系统风险(设施与人)风险的不同类型108基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、

过程映射、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、鱼骨109风险类型与选用工具普通详细使用方法/工具产品风险过程风险体系风险系统风险xxx风险排列与过滤xx失效模式及影响分析xx灾害分析与关键控制点x过程流程图xx流程图x统计工具xx检查表风险类型与选用工具普通110质量风险管理工具：流程图来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：流程图来自：ICHQ9相关会议资料111质量风险管理工具：检查表来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：检查表来自：ICHQ9相关会议资料112质量风险管理工具：过程图来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：过程图来自：ICHQ9相关会议资料113•用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题因素•运用其它工具前,对风险因素进行辨识

优点•按问题可能发生方面进行因素辨识

缺点•割裂了因素与因素之间相互作用质量风险管理工具：鱼骨图•用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题因素质量风险管理工具：114（Failuremodeeffectsanalysis）定义对失效进行分析,找出使之失效模式,辨识失效原因,研究该项失效模式对系统会产生的影响目的找出潜在弱点,提出设计,制造,质量保证等采取可行对策现在已经在其它行业风险管理中广泛应用参考IEC60812用途评价过程潜在失效模式评价对性能可能影响进行优点前瞻性的工具用来辨识关键步骤涵盖微小的风险缺点可能耗费时间与资源不能分析复杂的体系与混合的失效影响成功完成需要专门知识,经验与良好团队技能处理冗余数据可能很困难失效模式影响分析（FMEA）（Failuremodeeffectsanalysis115形成FMEA团队理想的FMEA团队应包括设计、生产、组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有有关方面的代表。确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题需要设计的新系统、产品和工艺；对现有设计和工艺的改进；在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保留使用记录FMEA的序号、日期和更改内容保持FMEA始终是一个根据实际情况变化的实时现场记录，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。创建工艺流程图。工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，一般情况下工艺流程图不要轻易变动。FMEA实施的步骤1形成FMEA团队FMEA实施的步骤1116按照过程流程图上的每个步骤分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及对于每一项操作的工艺控制手段：对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的失效模式。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效影响。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效原因。现有的工艺控制手段，基于目前使用的检测失效模式的方法。对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行排序：计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)。确定需要改进的问题对于工艺的矫正首先应集中在那些最受关注和风险程度最高的环节。确定从何处着手的最好方式是利用RPN的pareto图筛选。回顾在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个稳定时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。FMEA实施的步骤2按照过程流程图上的每个步骤分析列出所有可能的失效模式、效果和117工艺步骤操作单元采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPR风险等级DET可发现性现行的控制OOC发生的可能性原因/程序失败SEV严重性不良事件/失效模式工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVFMEA模型工艺步骤操作单元采取措施后的等级风RD现原S不工RDOSFM118（Hazardanalysisandcriticalcontrolpoints）WHO定义:一种系统性、前瞻性与预防性的方法，用来保证产品质量、可靠性、与安全性用于辨识并管理污染风险物理化学生物灾害优点使用与确认及验证非常相似的原理关键控制点与关键工艺参数相似缺点必须与其它工具相结合对复杂过程效果不佳假定你了解工艺很多关键控制点应当关注风险控制活动可能需要使用其它模式对风险进行定量危害分析和关键控制点（HACCP)（Hazardanalysisandcritical119组建HACCP团队描述产品、工艺明确使用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原理1）确定关键控制点（CCP）（原理2）确立每个关键控制点的关键限度（原理3）对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原理4）建立纠正措施（原理5）建立确认程序

（原理6）建立文件及记录保存体系（原理7）HACCP实施步骤组建HACCP团队HACCP实施步骤120流感疫苗生产流程图检测可能引发风险的偏差流感疫苗生产流程图检测可能引发风险的偏差121流感病毒灭活存档记录纠正措施监控系统关键参数目标水平控制参数危害CCPBPR？？？仪器0.02～0.03MPa0.025MPa压力灭活不完全灭活BPR？？？仪器240～256h240h时间灭活不完全灭活BPR？？？仪器2～8℃4℃温度灭活不完全灭活QC检验记录？？？仪器/100μg/ml甲醛浓度灭活不完全灭活流感病毒灭活存档记录纠正措施监控关键参数目标水平控制参数危害122使用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有效进行数据的评估、确定数据组的先要性。常用的统计学工具如下：控制图合格控制表（Acceptancecontrolcharts，参见ISO7966）算数平均值和警戒限控制图（参见ISO7873）累积表（参见ISO7871）休哈特控制图（Shewhartcontrolchart，参见ISO8258）加权移动平均数（Weightedmovingaverage）实验设计（Designofexperiments）柱状图/分布图（Histograms）佩尔托排列图（Paretocharts）工艺能力分析支持性统计学工具使用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有效进行数据的评估123检查表：找问题（统计表，收集资料）柏拉图：抓重点（排列图，确定主导因素）鱼骨图：追原因（因果图）直方图：显分布（显示过程分布的情况）散布图：看相关（展示变量之间的线性关系，一般用来验证因果图的结论）层别法：作解析（分类整理资料，从不同角度层面发现问题）控制图：找异常（识别波动的来源，可用于过程控制、验证、事前预测、事后分析）矩阵图：职能分配表甘特图：时间计划、进度表统计方法的应用检查表：找问题（统计表，收集资料）统计方法的应用124休哈特控制图(ISO8258)

ShewhartControlCharts

警戒限分析趋势模式工艺的统计控制休哈特控制图(ISO8258)

ShewhartCon125帕累托图ParetoCharts以递减的顺序创建相关频率数据的累积频率绘图外观和排序形式识别对系统有最大累积影响的因素筛选出较不重要的因素帕累托图ParetoCharts以递减的顺序创建相关频率数126控制图(ISO7870)

Controlcharts平均值、控制上限、控制下限监测关键参数控制图(ISO7870)

Controlcharts平127有算术平均值和警戒限的控制图(ISO7873)

ArithmeticAverageandWarningLimits

警戒限、行动限一段时间的质量诊断解释工艺和产品质量之间关系为工艺调整提出建议有算术平均值和警戒限的控制图(ISO7873)

Arit128工艺能力分析

ProcessCapabilityAnalysis监视或测量工艺可变性—工艺验证回顾分析数据—年度产品回顾确定工艺可变性与标准之间的关系估计潜在的缺陷产品的发生率Cp工艺能力指数=2T/6σ（T=标准限度）工艺能力分析

ProcessCapabilityAnal129质量风险管理的应用质量风险管理的应用130质量风险管理的应用质量风险管理的应用131应用原则—与现有质量管理体系结合风险管理以描述操作条件为主的GMP程序文件为依据进行。风险管理的前提是过程运行必须符合GMP和相关法规规定。应对员工进行风险管理教育和培训，使其了解风险管理的概念，掌握必要的技能，必须提供进行关键控制点控制所需的材料和设备。对质量的风险评估应该以科学知识为基础，并最终归结到对患者的保护。质量风险管理程序的努力、手续和文件的水平应该与风险的水平相适应。应用原则—与现有质量管理体系结合风险管理以描述操作条件为主的132建立QRM体系

质量风险管理委员会

主任

副主任

生产经理

QA经理

QC经理

工程经理

物料经理

研发经理

其他工程师

建立QRM体系质量风险管理委员会主任133建立QRM体系组建团队（组成：研发、生产、检验、工程、物料、管理）建立流程（控制程序、确定标准）宣传（建立风险管理意识）培训（掌握方法）选择应用范围（系统、项目、个点）明确输出文件（表单、记录）回顾改进建立QRM体系组建团队（组成：研发、生产、检验、工程、物料、134建立QRM体系《质量风险管理程序》确定组织、职责确定基本流程确定风险评价标准确定风险控制措施介绍基本方法建立QRM体系《质量风险管理程序》135风险评价标准1根据风险严重性分级（按照可能造成危害的严重程度划分）分级严重程度结果赋分5非常高非常重大的GMP违规，可能对质量造成危害54高严重GMP违规，可能对质量造成不良影响43中等轻微GMP违规，对质量无不良影响32低技术或组织问题21较低不会对生产或产品质量造成影响1风险评价标准1根据风险严重性分级（按照可能造成危害的严重程度136风险评价标准2根据风险可能性分级（按照可能造成危害的概率划分）分级发生概率结果赋分5非常高错误经常发生（每天/每时每刻）54高错误反复发生（每周一次）43中等错误发生率较大（每月一次）32低错误发生率大（每年三次）21较低错误很少发生（每年一次）1风险评价标准2根据风险可能性分级（按照可能造成危害的概率划分137风险评价标准3根据风险可测性分级（按照可能造成危害的检测程度划分）分级易检测性结果赋分1非常高能立即检测出危害或其影响12高通过控制很可能检测出危害或其影响23中等通过控制可能检测出危害或其影响34低通过控制不太可能检测出危害或其影响45较低无适当的检测控制手段5风险评价标准3根据风险可测性分级（按照可能造成危害的检测程度138风险评价标准4风险可接受准则风险优先数量(RPN)=严重性（S）×可能性（P）×可测性（D）风险等级风险赋分（RPN）可接受的风险RPN≤24不可接受的风险RPN>24风险评价标准4风险可接受准则风险等级风险赋分（RPN）可接受139风险控制措施对于可接受的风险（RPN≤24），不需要另外的控制措施，需要进行监测来确保控制措施得以维持。对于不可接受风险（RPN>24），在采取适当的纠正和预防措施后，只有当风险降低时，才能开始或继续工作，如果为降低风险配备大量资源也不能降低风险，就必须有应急措施。

当风险发生概率或可检测性有其中一项指标超过5分时，不论RPN数量为多少，需采取相关的风险降低措施。风险控制措施对于可接受的风险（RPN≤24），不需要另外的控140用于生产过程控制准备绘制工艺流程图（HACCP）确定关键控制点（HACCP）评估列出失败模式（FMEA）评估潜在的风险程度（定性）（RPR）列出现有控制措施列出查证点评估风险降低程度（定性）用于生产过程控制准备141用于生产过程控制监控日常监测和记录（查证记录、生产记录、审核记录）***车间现场核查记录示例成品放行审核单示例后续定期回顾（年度产品回顾）再评估（重大偏差、重大变更、重大缺陷、新的认识）趋势图示例（见年度产品质量回顾模板）产品回顾报告模板偏差控制变更控制用于生产过程控制监控142用于纠正和预防措施法定检查内外审计各类偏差投诉稳定性考察PQR其他信息偏差信息CAPA风险评估用于纠正和预防措施法定检查内外审计各类偏差投诉稳定性143偏差分类根据其对产品质量的影响程度划分重大偏差导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，造成产品返工、收回和报废等后果，严重违反GMP和SOP的事件。如：由于工作差错造成批号印错、同一产品混批、少量异物混入、数量不足；使用的试剂或试剂浓度错误；部分产品由于质量问题造成退货、报废；产品未经质量部门出具检验报告而已整批入库；由于保管不妥造成原辅材料质量不合格等。一般偏差工艺参数超出规定，产品质量、纯度或安全有疑问。如：产量、外观、温度、pH、流速、培养温度、分装量超出规定；接种物污染；生产过程中关键设备突然异常（如高压锅）；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化；物料平衡超出收率的正常范围。轻微偏差不会影响产品质量的细小偏离或临时性偏离。如：工艺参数瞬时一过性超出规定、不影响产品的设备的故障（粒子计数器故障）偏差分类根据其对产品质量的影响程度划分144变更分类Ⅰ类变更（较大变更）需要通过系列的研究工作证明对产品的安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。Ⅱ类变更（中度变更）需要通过相应的研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生影响。这类变更企业应根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。Ⅲ类变更（次要变更）对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准。变更分类Ⅰ类变更（较大变更）145年度原料供应商GMP评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多0年度原料供应商GMP评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-146年度原料供应商GMP评估表分值得分原料质量