线粒体脑疾病课件

线粒体遗传病

(讲座)

线粒体病(mitochondriopathy)的定义

因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致ATP合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病(mitochondrialcytopathy)。也可见散发病例。线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡,即细胞凋亡(apoptosis)。历史

1962年Luft等首先报道1例线粒体肌病，为一35岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。1966年Price用冰冻切片MGT染色发现RRF (red-raggedfiber)。1971年EngelWK，1972年Olson在CPEO中发现RRF，电镜下线粒体堆积。1977年Shapira首先报道线粒体脑肌病(encephalomyopathy)

MtDNA的结构特点除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线粒体。每一个线粒体内有2~10个拷贝的mtDNA，mtDNA是独立于细胞核染色体外的又一基因组。人mtDNA由16569bp的双链环状DNA组成1个轻链和重链。其中包括37个基因：22个tRNA基因、2个rRNA基因(12S和16SrRNA)和13个mRNA基因。所有的13种蛋白质产物均参与组成呼吸链。Tobecontinued...

MtDNA的结构特点人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与mtDNA复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。37个基因间隔区总共只有87bp，因此，几乎mtDNA的任何突变均会累及到基因组中一个重要区域。线粒体拥有相对独立的DNA复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主要编码2个rRNA，12个多肽及14个rRNA；轻链仅编码一个NADH脱氢酶亚单位4及8个tRNA。病因和发病机制

线粒体疾病是由于各种原因使mtDNA或/和 核DNA发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。mtDNA突变包括：点突变(pointmutation)：病理性点突变是单一的核苷酸改变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临床表现。缺失(deletion)：mtDNA部分缺失，使基因组缩短。单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，提示由核DNA突变影响线粒体功能所致。

线粒体疾病的发病机理

线粒体疾病的遗传方式包括母系遗传及孟德尔遗传。一个细胞的mtDNA有多重拷贝，一个线粒体编码基因的表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，仅当突变型达到一定阈值时，病理特征才能表现出来。Tobecontinued...线粒体肌病的临床分型一、线粒体肌病二、线粒体脑肌病三、Leber遗传性视神经病四、亚急性坏死性脑脊髓病(Leighdisease)

二、线粒体脑肌病1、PEO(进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主KSS(Kearns-Sayresyndrome)完全型KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征不全型KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。可伴有身材矮小，智能低下，神经性难听，小脑共济失调，CSF蛋白，EEG异常，多无家族史发病年龄多在20岁以前线粒体肌病的临床分型之二2、MELAS(Mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidemiaandstroke-likeepisodes)线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……，身材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多正常，CT:多发脑梗塞，基底节钙化，脑萎缩，脑室扩大,可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见RRF线粒体肌病的临床分型之二

二、线粒体脑肌病3、MERRF(Myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,RRF)肌阵挛性癫痫伴有RRF多见于儿童,有家族史,肌阵挛性癫痫,智能减退,小脑共济失调，痉挛发作,可有神经性难听，血乳酸可增高，CSF多正常肌活检可见RRF

线粒体肌病的临床分型之二

二、线粒体脑肌病线粒体脑肌病的鉴别表

临床表现 KSSMERRFMELAS眼外肌瘫痪 +一一视网膜色素变性 +一一心脏传导阻滞 +一一CSF蛋白>100mg/dl +一一肌阵挛 一+一共济失调 ++一肌力减弱 +++发作性呕吐 一一+皮质盲 一一+偏瘫、偏盲 一一+痉挛 一++痴呆 +++身材矮小 +++神经性难听 +++血乳酸增高 +++家族史 一++RRF +++海绵状变性 +++mtDNA缺失 +一一mtDNA点突变 一tRNAlystRNAleu(UUR)三、Leber遗传性视神经病

(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)好发年龄为18~30岁，85%的患者为男性，多数双侧视力同时减退，少数一眼先发病，数周或数月后另眼也发生视力丧失，其后病情相对稳定。中央视力丧失，周边视力保存，全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。本病多以视神经受侵为主,较少伴有其他症状和体征。线粒体肌病的临床分型之三线粒体肌病的生化分类二、线粒体底物的利用缺陷三、呼吸链(resqiratorychain)缺陷四、能量保持和转换异常一、线粒体底物的运输缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)线粒体肌病的生化分类之一一、线粒体底物的运输缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)

能量代谢所必需的原料(丙酮酸、Acyl-CoA,酮体……)进入线粒体内膜需要一系列移位酶(translocase)和载体(carrier)，目前所知的缺陷：二、线粒体底物的利用缺陷一)丙酮酸的利用缺陷丙酮酸脱氢酶体系缺陷(PDHC缺陷)，包括三个酶。此酶系又受丙酮酸脱氢酶磷酸酶等调节丙酮酸线粒体内PDHCAcetyl-CoA丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺陷丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺陷：丙酮酸不能羧化成为草酰乙酸(oxaloacetate)而进行三羧循环线粒体肌病的生化分类之二线粒体底物的利用缺陷二)自由脂肪酸的利用缺陷氧化缺陷：自由脂肪酸不能变成Acetyl-CoA，因此不能进一步氧化释放能量线粒体肌病的生化分类之二四、能量保持和转换异常氧化磷酸化脱偶联(loosecoupling)：能量不能变为ATPATP酶缺陷：不能生成ATPATP不能运出线粒体肌病的生化分类之四线粒体肌病和脑肌病的诊断病史特点心肌酶谱肌电图脑电图头颅MRI或CT检查：（Leigh及MELAS有特征性改变）血乳酸、丙酮酸最注运动量试验（15WT运动量）线粒体肌病和脑肌