急性肝衰竭与肝性脑病课件

急性肝衰竭与肝性脑病急性肝衰竭与肝性脑病1（优选）急性肝衰竭与肝性脑病（优选）急性肝衰竭与肝性脑病2作者分类黄疸到脑病时间间隔Bernuau等暴发性肝衰竭2周以内亚暴发性肝衰竭2～12周O’Grady等超急性肝衰竭1周以内急性肝衰竭1～4周亚急性肝衰竭5～12周作者分类黄疸到脑病时间间隔Bernuau等暴发性肝衰竭2周以3病因病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等化学性肝损伤：药物、毒物扑热息痛、异烟肼、利福平、氟烷、黄曲霉素、四氯化碳、毒蕈、生鱼胆、生猪胆病因病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞4病因缺血缺氧Budd-Chiari综合征肝小静脉阻塞性疾病（VOD)休克肝代谢异常：肝豆状核变性、妊娠期脂肪肝其他：恶性肿瘤浸润肝脏、自身免疫性肝炎病因缺血缺氧5Budd-ChiariSyndromeBudd-ChiariSyndrome6病理（一）由病毒、药物或毒素引起者

肝细胞多呈广泛性坏死，病变呈弥漫性分布，整个肝小叶肝细胞溶解坏死，网状支架塌陷，残存的肝细胞肿胀变性并伴有淤胆，汇管区及其周围有大量淋巴细胞、单核细胞及粒细胞浸润。（二）由急性妊娠期脂肪肝、Reye综合征、四环素等引起者

由于肝细胞器功能衰竭导致脂肪代谢障碍，肝细胞内有均匀分布的小脂滴，肝细胞肿胀苍白，往往无肝细胞坏死，亦缺乏炎症细胞浸润。病理（一）由病毒、药物或毒素引起者71、假性神经递质如何产生：养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿、MODS等情况，导致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。二、脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。取代正常神经递质，影响中枢功能四、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)复合体学说4、明显肝功损害或血氨增高。定义：继发于严重肝病的神经精神综合症氨对中枢神经系统的毒性作用凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等表现为支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)/芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)的比值降低。Na+-K+-ATP酶对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。HF几乎均有出血倾向，治疗难，预后差口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。血清转氨酶：AST/ALT比值（对预后有意义）目前研究指出视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位电位(AEP)检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测验，但躯体感觉诱发电位（SEP）诊断亚临床肝性脑病价值较大。干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）发病机制缺血缺氧引起肝细胞坏死病毒直接引起肝细胞损伤免疫机制：细胞因子、内毒素血症内毒素血症：发生率70%-100%，干扰细胞膜生理功能；破坏溶酶体膜；损害线粒体结构；激活补体、激肽—血管舒缓素、凝血—纤溶系统，导致多脏器功能衰竭。1、假性神经递质如何产生：发病机制缺血缺氧引起肝细胞坏死8临床表现（一）一般情况健康状况全面衰退，虚弱、极度乏力、食欲极差，厌食、恶心呕吐、呃逆，腹胀（二）黄疸及严重的肝功损害

短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。AST升高大于ALT、胆酶分离现象。临床表现（一）一般情况9临床表现（三）出血与凝血功能障碍上消化道、皮下、鼻腔、颅内等

凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等（四）肾损害

相对有效循环血量不足、微循环紊乱、脓毒症引起急性肾小管坏死直接的中毒性肾损害：肾损与疾病严重程度不符临床表现（三）出血与凝血功能障碍10临床表现（五）感染

中性粒细胞和枯否细胞功能受损、肝补体产生下降、肠道菌群移位（六）其他

低血压、低血糖、营养障碍、电解质酸碱平衡紊乱、腹水临床表现（五）感染11临床表现神经精神症状：早期为性格改变、行为异常、睡眠颠倒。晚期表现为意识障碍肝性脑病临床表现神经精神症状：早期为性格改变、行为异常、睡眠颠倒。晚12实验室检查血清胆红素测定血清转氨酶：AST/ALT比值（对预后有意义）血清胆固醇与胆固醇酯血清胆碱酯酶活力血清清蛋白凝血酶原时间（PT）其他检查：病毒抗体、血氨实验室检查血清胆红素测定13治疗对症支持治疗

1.维持血流动力学稳定

2.营养支持：

供给足够热量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）血制品（蛋白/凝血因子/补体）支链氨基酸

3.纠正电解质、酸碱平衡治疗对症支持治疗14治疗肝性脑病的治疗主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生和吸收，促进氨的转化和代谢。常用药物谷氨酸钠、谷氨酸钾、精氨酸、支链氨基酸、乳果糖治疗肝性脑病的治疗15治疗防治脑水肿可无临床表现，早期诊断困难，参考：①瞳孔对光反应迟钝或消失②锥体束征阳性

预防为主甘露醇疗效肯定，但易诱发肾衰和细胞内脱水。治疗防治脑水肿16治疗出血的治疗

HF几乎均有出血倾向，治疗难，预后差*补充凝血因子和血小板新鲜血浆、凝血酶原复合物、血小板*消化道出血

H2RA、PPI、粘膜保护剂、局部止血药、静脉止血药*防治DIC

早期诊断、及时应用新鲜血浆、肝素。治疗出血的治疗17治疗肾功能不全的防治*预防确保足够的有效循环血量，避免强烈利尿，纠正水电失衡，控制感染、防治出血，慎用肾毒药物。*治疗措施扩容后利尿肾替代治疗治疗肾功能不全的防治18治疗感染的防治*早期发现、早期治疗是关键。*微生态制剂治疗肠道菌群失调，预防肠内细菌移位。*净化室内环境，严格无菌操作。*合理使用抗生素。胃肠内给药治疗感染的防治19治疗人工肝支持

是国外研究的热点方法

血液透析、血液透析滤过、血液/血浆灌流、血浆置换、活性炭灌注、交换输血。微囊包裹游离肝细胞

将用微型胶囊包裹的游离培养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜或直接接触培养肝细胞进行物质交换，发挥肝细胞解毒和生物合成功能。治疗人工肝支持是国外研究的热点20治疗肝移植原位肝移植是国外治疗暴发性肝衰竭的有效手段。术后一年存活率为70％。存在问题

技术、经济、HBV再感染达80％，一旦发生再感染很快发展成肝硬化、肝癌、肝衰竭。治疗肝移植21①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等低血压、低血糖、营养障碍、电解质酸碱平衡紊乱、腹水口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。①瞳孔对光反应迟钝或消失一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳梨醇为首选药物。由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜2、假性神经递质如何引起肝性脑病：随后（三期）：意识障碍电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒正常为3～3.供给足够热量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）GABA受体的拮抗剂有荷包牡丹碱(bicu—culline)，BZ受体的桔抗剂为氟马西尼(flumazenil)。谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。可迅速改善肝硬化肝性脑病的症状，如昏睡、昏迷等，但半衰期短对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。治疗促肝细胞再生肝细胞生长因子前列腺E2

生长激素疗效不肯定，但可以试用

①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性治疗促肝细胞22肝性脑病肝性脑病23定义

肝性脑病（hepaticencephalopathy，

HE），是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。定义24物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态肝性脑病的分期定义：继发于严重肝病的神经精神综合症物质代谢障碍早期（一期）：性格改变肝性脑病的分期25病因各型肝硬化急性或暴发性肝衰竭少见于原发性肝癌、严重胆道感染病因各型肝硬化26诱因高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多低血容量与缺氧：大量放腹水、强利尿剂应用电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒便秘继发感染低血糖中枢神经系统抑制药物的应用诱因高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多27发病机制一、氨中毒学说二、假神经递质学说三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用四、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)复合体学说五、氨基酸代谢不平衡学说六、锰的毒性发病机制一、氨中毒学说28三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑或直接接触培养肝细胞进行物质交换，发挥肝细胞解毒纠正负氮平衡用植物蛋白为最好（含支链氨基酸多、增粪氮排泄、含非吸收性纤维利通便）电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生1、严重肝病（或）广泛门体侧枝循环；（2）使脑内神经递质发生改变：进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝脑病的诊断。供给足够热量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）（优选）急性肝衰竭与肝性脑病在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。最终（四期）：昏迷状态肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解↑→血浆中支链氨基酸↓进而（二期）：智能改变4、明显肝功损害或血氨增高。三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。（1）氨的生成过多：主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）氨中毒学说三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用（1）氨的生成过多：氨29血浆氨增高的因素便秘血浆氨增高的因素便秘30

肝功能不全时：肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿↗消化吸收↓残留蛋白↑→NH3↑↘肠蠕动↓→细菌丛生上消化道出血→血液蛋白质→NH3↑合并肾功能障碍→氮质血症→弥散入肠道的尿素↑→NH3↑

肝功能不全时：肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿↗消化吸31（2）氨的清除不足（2）氨的清除不足32肝功能严重障碍由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过肝脏直接进入血液→血氨↑由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑肝功能严重障碍由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过33

2、氨对脑的毒性作用

2、氨对脑的毒性作用34肝性脑病肝性脑病为1：1甚至更低短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用（二）黄疸及严重的肝功损害*治疗措施扩容后利尿干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）1、假性神经递质如何产生：Budd-ChiariSyndrome三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。上消化道出血→血液蛋白质→NH3↑苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降低血氨浓度。高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒肾功能↓-氮质血症-氨↑健康状况全面衰退，虚弱、极度乏力、食欲极差，厌食、恶心呕吐、呃逆，腹胀γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说随后（三期）：意识障碍

④氨抑制丙酮酸氧化脱羧→乙酰COA降低→三羧酸循环受阻。（1）干扰脑的能量代谢①氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸，直接消耗了-酮戊二酸，三羧酸循环受阻。②氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸，消耗大量NADH，呼吸链递氢受阻→ATP生成减少③氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗ATP。肝性脑病④氨抑制丙酮酸氧化脱羧→乙酰COA降低→三羧酸循环35

抑制性递质增多（谷氨酰胺、-氨基丁酸）（2）使脑内神经递质发生改变：兴奋性递质减少（谷氨酸、乙酰胆碱）抑制性递质增多（2）使脑内神经递质发生改变：兴奋性递质减少36氨对中枢神经系统的毒性作用

脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、

-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。氨对中枢神经系统的毒性作用脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对37氨对中枢神经系统的毒性作用谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。

-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。氨还可直接干扰神经传导而影响大脑的功能。氨对中枢神经系统的毒性作用谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过38①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性Na+-K+39氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长-氨↑肾功能↓-氮质血症-氨↑产生↑清除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆积）氨氨肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质↓抑制性递质↑NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导问题：部分患者无血氨↑；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关昏迷氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑产生↑清除能力↓40假性神经递质学说

正常神经递质假性神经递质二者结构相似，功能相差10倍左右假性神经递质学说正常神经递质411、假性神经递质如何产生：

1、假性神经递质如何产生：42

取代正常神经递质，影响中枢功能取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持——昏迷；取代锥体外系神经原神经递质——扑翼样震颤，共济失调2、假性神经递质如何引起肝性脑病：取代正常神经递质，影响中枢功能2、假性神经递质如何引起43假性神经递质学说脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）多神经元交换、多突触假性神经递质堆积神经冲动传递（-）真性递质被竞争性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）皮层昏迷背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷提出该假说结构相似肠道细菌+蛋白质—芳香族AA肝功能差→中枢系统—羟化假性神经递质学说脑干网状上行假性神经神经冲动传递（-）真性递44三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。肝性脑病为1：1甚至更低对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。↘肠蠕动↓→细菌丛生α-酮戊二酸增加谷氨酰胺合成酶活性，其本身是三羧酸循环上的重要物质，能与氨结合形成谷氨酸。-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。（优选）急性肝衰竭与肝性脑病谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解↑→血浆中支链氨基酸↓谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。①瞳孔对光反应迟钝或消失另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。血浆置换、活性炭灌注、交换输血。剂量为每次口服5g，2次／日。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生二、脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用甲基硫醇是甲硫氨酸在肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可在实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传45胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用胺、硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用短链脂肪酸（主要是戊酸、己46胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用为此有学者提出胺、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用为此有学者提出胺、硫醇、短47γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA是大脑主要的抑制性神经递质，主要在肠内产生。HE时血中GABA浓度升高，血脑屏障通透性增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多，并能与BZ结合。HE患者血浆GABA浓度与脑病程度平行。部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后，症状可减轻。γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA是48

表现为支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)/芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)的比值降低。正常为3～3.5：1

肝性脑病为1：1甚至更低血浆氨基酸失衡学说表现为支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)/芳49

肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解↑→血浆中支链氨基酸↓肝功能障碍，→芳香族氨基酸分解代谢↓→血浆中芳香族氨基酸↑肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→50血浆氨基酸失衡结果支链氨基酸与芳香族氨基酸均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而相互竞争通过血-脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。故该学说是对假性神经递质学说的一个补充和发展。血浆氨基酸失衡结果支链氨基酸与芳香族氨基酸均属电中性氨基酸，51锰的毒性正常由胆道排出锰有神经毒性MRI：锰：双侧苍白球局部沉着锰导致多巴胺能神经元的多巴胺氧化，使多巴胺减少，造成震颤、僵硬等锰的毒性正常由胆道排出52中枢神经系统异常星形细胞功能异常学说神经递质系统脑能量代谢异常脑水肿中枢神经系统异常星形细胞功能异常学说53临床表现急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经肌肉异常、肝臭和过度换气临床表现急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经54临床表现急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和(或)门腔分流手术后．以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有摄入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。临床表现急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱55临床表现肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿、MODS等情况，导致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。临床表现肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，56扑翼样震颤扑翼样震颤57

实验室和其他检查一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致脑病的血氨多正常。二、脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒4-7次的波或三相波，有的也出现每秒1-3次的波。实验室和其他检查一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑58实验室和其他检查三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝脑病的诊断。目前研究指出视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位电位(AEP)检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测验，但躯体感觉诱发电位（SEP）诊断亚临床肝性脑病价值较大。实验室和其他检查三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外59实验室和其他检查

四、心理智能测验用于对轻微肝性脑病诊断和慢性肝性脑病病人的认知能力进行评估。常规使用的是数字连接试验和符号数字试验，其结果容易计量，便于随访。（NCT，DST）实验室和其他检查四、心理智能测验用于对轻微肝性脑病诊断60实验室和其他检查影像学检查：CT/MRI：脑水肿、脑萎缩磁共振波谱分析、PET还在研究中实验室和其他检查影像学检查：61诊断诊断依据1、严重肝病（或）广泛门体侧枝循环；2、精神紊乱、昏睡或昏迷；3、肝性脑病的诱因；4、明显肝功损害或血氨增高。脑电图异常、扑翼样震颤有重要诊断价值。诊断诊断依据62精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。进而（二期）：智能改变另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。随后（三期）：意识障碍在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经肌肉异常、肝臭和过度换气统，导致多脏器功能衰竭。病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等含双歧杆菌的微生态制剂，维护肠道正常菌群，减少毒素吸收为此有学者提出胺、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位。统，导致多脏器功能衰竭。在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用胺、硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状。取代锥体外系神经原神经递质——扑翼样震颤，共济失调微囊包裹游离肝细胞将用微型胶囊包裹的游离培必须及时控感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑GABA/BZ复合受体拮抗药剂量为每次口服5g，2次／日。相对有效循环血量不足、微循环紊乱、脓毒症引起急性肾小管坏死在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。鉴别诊断1、与引起精神症状的疾病鉴别2、与引起昏迷的疾病鉴别糖尿病、低血糖、尿毒症、脑中风、脑部感染、镇静剂过量等。精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿63治疗

一、消除诱因某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化时，药物在体内半衰期延长，如使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物，可出现昏睡，直至昏迷。当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类，可减量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、东莨菪碱，并减少给药次数。治疗

一、消除诱因某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化64

治疗

一、消除诱因异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药有时可作镇静药代用。必须及时控感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水纠正水、电解质和酸碱平衡失调。治疗

一、消除诱因异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组65二、减少肠内毒物的生成和吸收

(一)、饮食

(二)灌肠或导泻

(三)抑制细菌生长二、减少肠内毒物的生成和吸收

(一)、饮食66饮食开始数日内禁食蛋白质。每日供给热量25-35kcal/kg和足量维生素，以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻胃管供食。纠正负氮平衡用植物蛋白为最好（含支链氨基酸多、增粪氮排泄、含非吸收性纤维利通便）饮食开始数日内禁食蛋白质。67

灌肠或导泻清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌肠，或口服或鼻饲25％硫酸镁30—60ml导泻。对急性门体分流性脑病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首选治疗。灌肠或导泻清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水68抑制细菌生长口服氨苄西林、甲硝唑均有良效含双歧杆菌的微生态制剂，维护肠道正常菌群，减少毒素吸收抑制细菌生长口服氨苄西林、甲硝唑均有良效69抑制细菌生长乳果糖(lactulose)口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，并改变肠道菌群，使氨渗入细菌蛋白，从而减少氨的形成和吸收。还有渗透性腹泻作用。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳梨醇为首选药物。乳果糖的剂量为30-60g／d，分3次口服，从小剂量开始．以调节到每日排粪2～3次，粪pH5—6为宜。抑制细菌生长乳果糖(lactulose)口服后在结肠中被细70抑制细菌生长

近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，且价格较便宜。抑制细菌生长近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经71降氨药物鸟氨酸-门冬氨酸：（雅博司）鸟氨酸增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移活性，其本身参与鸟氨酸循环，促进尿素合成。门冬氨酸促进谷氨酰胺合成酶活性，促进氨消耗降低血氨。每日静脉滴注20g降氨药物鸟氨酸-门冬氨酸：（雅博司）鸟氨酸增加氨基甲酰磷酸合72降氨药物鸟氨酸-α-酮戊二酸：鸟氨酸药理机制同前。α-酮戊二酸增加谷氨酰胺合成酶活性，其本身是三羧酸循环上的重要物质，能与氨结合形成谷氨酸。但其效果不如雅博司降氨药物鸟氨酸-α-酮戊二酸：鸟氨酸药理机制同前。α-酮戊73

降氨药物

谷氨酸钾(每支6.3g/20ml,含钾34mmol)和谷氨酸钠(每支5.75g／20ml，含钠34mmol)，每次用4支，加人葡萄糖液中静脉滴注，1--2次／日。谷氨酸钾、钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性脑病无效。降氨药物谷氨酸钾(每支6.3g/20ml,含钾34mm74

降氨药物苯甲酸钠可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经肾排出，因而降低血氨。治疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖相当。剂量为每次口服5g，2次／日。苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降低血氨浓度。降氨药物苯甲酸钠可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，75支链氨基酸

口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。支链氨基酸口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，76GABA/BZ复合受体拮抗药GABA受体的拮抗剂有荷包牡丹碱(bicu—culline)，BZ受体的桔抗剂为氟马西尼(flumazenil)。氟马西尼用法用量不尽相同，推荐剂量为0.5mg静脉注射，再用1mg静滴30min。可迅速改善肝硬化肝性脑病的症状，如昏睡、昏迷等，但半衰期短不能对所有肝性脑病患者产生效果。荷包牡丹碱因副作用大，不能用于临床。GABA/BZ复合受体拮抗药GABA受体的拮抗剂有荷包牡77体外肝脏支持及肝移植血液透析、血浆置换、血液灌流生物人工肝支持系统原位肝移植肝细胞移植体外肝脏支持及肝移植血液透析、血浆置换、血液灌流78急性肝衰竭与肝性脑病急性肝衰竭与肝性脑病79（优选）急性肝衰竭与肝性脑病（优选）急性肝衰竭与肝性脑病80作者分类黄疸到脑病时间间隔Bernuau等暴发性肝衰竭2周以内亚暴发性肝衰竭2～12周O’Grady等超急性肝衰竭1周以内急性肝衰竭1～4周亚急性肝衰竭5～12周作者分类黄疸到脑病时间间隔Bernuau等暴发性肝衰竭2周以81病因病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等化学性肝损伤：药物、毒物扑热息痛、异烟肼、利福平、氟烷、黄曲霉素、四氯化碳、毒蕈、生鱼胆、生猪胆病因病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞82病因缺血缺氧Budd-Chiari综合征肝小静脉阻塞性疾病（VOD)休克肝代谢异常：肝豆状核变性、妊娠期脂肪肝其他：恶性肿瘤浸润肝脏、自身免疫性肝炎病因缺血缺氧83Budd-ChiariSyndromeBudd-ChiariSyndrome84病理（一）由病毒、药物或毒素引起者

肝细胞多呈广泛性坏死，病变呈弥漫性分布，整个肝小叶肝细胞溶解坏死，网状支架塌陷，残存的肝细胞肿胀变性并伴有淤胆，汇管区及其周围有大量淋巴细胞、单核细胞及粒细胞浸润。（二）由急性妊娠期脂肪肝、Reye综合征、四环素等引起者

由于肝细胞器功能衰竭导致脂肪代谢障碍，肝细胞内有均匀分布的小脂滴，肝细胞肿胀苍白，往往无肝细胞坏死，亦缺乏炎症细胞浸润。病理（一）由病毒、药物或毒素引起者851、假性神经递质如何产生：养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿、MODS等情况，导致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。二、脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。取代正常神经递质，影响中枢功能四、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)复合体学说4、明显肝功损害或血氨增高。定义：继发于严重肝病的神经精神综合症氨对中枢神经系统的毒性作用凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等表现为支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)/芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)的比值降低。Na+-K+-ATP酶对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。HF几乎均有出血倾向，治疗难，预后差口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。血清转氨酶：AST/ALT比值（对预后有意义）目前研究指出视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位电位(AEP)检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测验，但躯体感觉诱发电位（SEP）诊断亚临床肝性脑病价值较大。干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）发病机制缺血缺氧引起肝细胞坏死病毒直接引起肝细胞损伤免疫机制：细胞因子、内毒素血症内毒素血症：发生率70%-100%，干扰细胞膜生理功能；破坏溶酶体膜；损害线粒体结构；激活补体、激肽—血管舒缓素、凝血—纤溶系统，导致多脏器功能衰竭。1、假性神经递质如何产生：发病机制缺血缺氧引起肝细胞坏死86临床表现（一）一般情况健康状况全面衰退，虚弱、极度乏力、食欲极差，厌食、恶心呕吐、呃逆，腹胀（二）黄疸及严重的肝功损害

短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。AST升高大于ALT、胆酶分离现象。临床表现（一）一般情况87临床表现（三）出血与凝血功能障碍上消化道、皮下、鼻腔、颅内等

凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等（四）肾损害

相对有效循环血量不足、微循环紊乱、脓毒症引起急性肾小管坏死直接的中毒性肾损害：肾损与疾病严重程度不符临床表现（三）出血与凝血功能障碍88临床表现（五）感染

中性粒细胞和枯否细胞功能受损、肝补体产生下降、肠道菌群移位（六）其他

低血压、低血糖、营养障碍、电解质酸碱平衡紊乱、腹水临床表现（五）感染89临床表现神经精神症状：早期为性格改变、行为异常、睡眠颠倒。晚期表现为意识障碍肝性脑病临床表现神经精神症状：早期为性格改变、行为异常、睡眠颠倒。晚90实验室检查血清胆红素测定血清转氨酶：AST/ALT比值（对预后有意义）血清胆固醇与胆固醇酯血清胆碱酯酶活力血清清蛋白凝血酶原时间（PT）其他检查：病毒抗体、血氨实验室检查血清胆红素测定91治疗对症支持治疗

1.维持血流动力学稳定

2.营养支持：

供给足够热量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）血制品（蛋白/凝血因子/补体）支链氨基酸

3.纠正电解质、酸碱平衡治疗对症支持治疗92治疗肝性脑病的治疗主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生和吸收，促进氨的转化和代谢。常用药物谷氨酸钠、谷氨酸钾、精氨酸、支链氨基酸、乳果糖治疗肝性脑病的治疗93治疗防治脑水肿可无临床表现，早期诊断困难，参考：①瞳孔对光反应迟钝或消失②锥体束征阳性

预防为主甘露醇疗效肯定，但易诱发肾衰和细胞内脱水。治疗防治脑水肿94治疗出血的治疗

HF几乎均有出血倾向，治疗难，预后差*补充凝血因子和血小板新鲜血浆、凝血酶原复合物、血小板*消化道出血

H2RA、PPI、粘膜保护剂、局部止血药、静脉止血药*防治DIC

早期诊断、及时应用新鲜血浆、肝素。治疗出血的治疗95治疗肾功能不全的防治*预防确保足够的有效循环血量，避免强烈利尿，纠正水电失衡，控制感染、防治出血，慎用肾毒药物。*治疗措施扩容后利尿肾替代治疗治疗肾功能不全的防治96治疗感染的防治*早期发现、早期治疗是关键。*微生态制剂治疗肠道菌群失调，预防肠内细菌移位。*净化室内环境，严格无菌操作。*合理使用抗生素。胃肠内给药治疗感染的防治97治疗人工肝支持

是国外研究的热点方法

血液透析、血液透析滤过、血液/血浆灌流、血浆置换、活性炭灌注、交换输血。微囊包裹游离肝细胞

将用微型胶囊包裹的游离培养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜或直接接触培养肝细胞进行物质交换，发挥肝细胞解毒和生物合成功能。治疗人工肝支持是国外研究的热点98治疗肝移植原位肝移植是国外治疗暴发性肝衰竭的有效手段。术后一年存活率为70％。存在问题

技术、经济、HBV再感染达80％，一旦发生再感染很快发展成肝硬化、肝癌、肝衰竭。治疗肝移植99①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等低血压、低血糖、营养障碍、电解质酸碱平衡紊乱、腹水口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。①瞳孔对光反应迟钝或消失一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳梨醇为首选药物。由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜2、假性神经递质如何引起肝性脑病：随后（三期）：意识障碍电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒正常为3～3.供给足够热量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）GABA受体的拮抗剂有荷包牡丹碱(bicu—culline)，BZ受体的桔抗剂为氟马西尼(flumazenil)。谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。可迅速改善肝硬化肝性脑病的症状，如昏睡、昏迷等，但半衰期短对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。治疗促肝细胞再生肝细胞生长因子前列腺E2

生长激素疗效不肯定，但可以试用

①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性治疗促肝细胞100肝性脑病肝性脑病101定义

肝性脑病（hepaticencephalopathy，

HE），是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。定义102物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态肝性脑病的分期定义：继发于严重肝病的神经精神综合症物质代谢障碍早期（一期）：性格改变肝性脑病的分期103病因各型肝硬化急性或暴发性肝衰竭少见于原发性肝癌、严重胆道感染病因各型肝硬化104诱因高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多低血容量与缺氧：大量放腹水、强利尿剂应用电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒便秘继发感染低血糖中枢神经系统抑制药物的应用诱因高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多105发病机制一、氨中毒学说二、假神经递质学说三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用四、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)复合体学说五、氨基酸代谢不平衡学说六、锰的毒性发病机制一、氨中毒学说106三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑或直接接触培养肝细胞进行物质交换，发挥肝细胞解毒纠正负氮平衡用植物蛋白为最好（含支链氨基酸多、增粪氮排泄、含非吸收性纤维利通便）电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生1、严重肝病（或）广泛门体侧枝循环；（2）使脑内神经递质发生改变：进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝脑病的诊断。供给足够热量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）（优选）急性肝衰竭与肝性脑病在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。最终（四期）：昏迷状态肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解↑→血浆中支链氨基酸↓进而（二期）：智能改变4、明显肝功损害或血氨增高。三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。（1）氨的生成过多：主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）氨中毒学说三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用（1）氨的生成过多：氨107血浆氨增高的因素便秘血浆氨增高的因素便秘108

肝功能不全时：肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿↗消化吸收↓残留蛋白↑→NH3↑↘肠蠕动↓→细菌丛生上消化道出血→血液蛋白质→NH3↑合并肾功能障碍→氮质血症→弥散入肠道的尿素↑→NH3↑

肝功能不全时：肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿↗消化吸109（2）氨的清除不足（2）氨的清除不足110肝功能严重障碍由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过肝脏直接进入血液→血氨↑由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑肝功能严重障碍由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过111

2、氨对脑的毒性作用

2、氨对脑的毒性作用112肝性脑病肝性脑病为1：1甚至更低短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用（二）黄疸及严重的肝功损害*治疗措施扩容后利尿干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）1、假性神经递质如何产生：Budd-ChiariSyndrome三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。上消化道出血→血液蛋白质→NH3↑苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降低血氨浓度。高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒肾功能↓-氮质血症-氨↑健康状况全面衰退，虚弱、极度乏力、食欲极差，厌食、恶心呕吐、呃逆，腹胀γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说随后（三期）：意识障碍

④氨抑制丙酮酸氧化脱羧→乙酰COA降低→三羧酸循环受阻。（1）干扰脑的能量代谢①氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸，直接消耗了-酮戊二酸，三羧酸循环受阻。②氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸，消耗大量NADH，呼吸链递氢受阻→ATP生成减少③氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗ATP。肝性脑病④氨抑制丙酮酸氧化脱羧→乙酰COA降低→三羧酸循环113

抑制性递质增多（谷氨酰胺、-氨基丁酸）（2）使脑内神经递质发生改变：兴奋性递质减少（谷氨酸、乙酰胆碱）抑制性递质增多（2）使脑内神经递质发生改变：兴奋性递质减少114氨对中枢神经系统的毒性作用

脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、

-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。氨对中枢神经系统的毒性作用脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对115氨对中枢神经系统的毒性作用谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。

-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。氨还可直接干扰神经传导而影响大脑的功能。氨对中枢神经系统的毒性作用谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过116①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性Na+-K+117氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长-氨↑肾功能↓-氮质血症-氨↑产生↑清除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆积）氨氨肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质↓抑制性递质↑NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导问题：部分患者无血氨↑；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关昏迷氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑产生↑清除能力↓118假性神经递质学说

正常神经递质假性神经递质二者结构相似，功能相差10倍左右假性神经递质学说正常神经递质1191、假性神经递质如何产生：

1、假性神经递质如何产生：120

取代正常神经递质，影响中枢功能取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持——昏迷；取代锥体外系神经原神经递质——扑翼样震颤，共济失调2、假性神经递质如何引起肝性脑病：取代正常神经递质，影响中枢功能2、假性神经递质如何引起121假性神经递质学说脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）多神经元交换、多突触假性神经递质堆积神经冲动传递（-）真性递质被竞争性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）皮层昏迷背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷提出该假说结构相似肠道细菌+蛋白质—芳香族AA肝功能差→中枢系统—羟化假性神经递质学说脑干网状上行假性神经神经冲动传递（-）真性递122三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。肝性脑病为1：1甚至更低对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。↘肠蠕动↓→细菌丛生α-酮戊二酸增加谷氨酰胺合成酶活性，其本身是三羧酸循环上的重要物质，能与氨结合形成谷氨酸。-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。（优选）急性肝衰竭与肝性脑病谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解↑→血浆中支链氨基酸↓谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。①瞳孔对光反应迟钝或消失另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。血浆置换、活性炭灌注、交换输血。剂量为每次口服5g，2次／日。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生二、脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用甲基硫醇是甲硫氨酸在肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可在实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传123胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用胺、硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用短链脂肪酸（主要是戊酸、己124胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用为此有学者提出胺、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位。胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用为此有学者提出胺、硫醇、短125γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA是大脑主要的抑制性神经递质，主要在肠内产生。HE时血中GABA浓度升高，血脑屏障通透性增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多，并能与BZ结合。HE患者血浆GABA浓度与脑病程度平行。部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后，症状可减轻。γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA是126

表现为支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)/芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)的比值降低。正常为3～3.5：1

肝性脑病为1：1甚至更低血浆氨基酸失衡学说表现为支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)/芳127

肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解↑→血浆中支链氨基酸↓肝功能障碍，→芳香族氨基酸分解代谢↓→血浆中芳香族氨基酸↑肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→128血浆氨基酸失衡结果支链氨基酸与芳香族氨基酸均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而相互竞争通过血-脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。故该学说是对假性神经递质学说的一个补充和发展。血浆氨基酸失衡结果支链氨基酸与芳香族氨基酸均属电中性氨基酸，129锰的毒性正常由胆道排出锰有神经毒性MRI：锰：双侧苍白球局部沉着锰导致多巴胺能神经元的多巴胺氧化，使多巴胺减少，造成震颤、僵硬等锰的毒性正常由胆道排出130中枢神经系统异常星形细胞功能异常学说神经递质系统脑能量代谢异常脑水肿中枢神经系统异常星形细胞功能异常学说131临床表现急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经肌肉异常、肝臭和过度换气临床表现急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经132临床表现急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和(或)门腔分流手术后．以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有摄入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。临床表现急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱133临床表现肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿、MODS等情况，导致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。临床表现肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，134扑翼样震颤扑翼样震颤135

实验室和其他检查一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致脑病的血氨多正常。二、脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒4-7次的波或三相波，有的也出现每秒1-3次的波。实验室和其他检查一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑136实验室和其他检查三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝脑病的诊断。目前研究指出视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位电位(AEP)检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测验，但躯体感觉诱发电位（SEP）诊断亚临床肝性脑病价值较大。实验室和其他检查三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外137实验室和其他检查

四、心理智能测验用于对轻微肝性脑病诊断和慢性肝性脑病病人的认知能力进行评估。常规使用的是数字连接试验和符号数字试验，其结果容易计量，便于随访。（NCT，DST）实验室和其他检查四、心理智能测验用于对轻微肝性脑病诊断138实验室和其他检查影像学检查：CT/MRI：脑水肿、脑萎缩磁共振波谱分析、PET还在研究中实验室和其他检查影像学检查：139诊断诊断依据1、严重肝病（或）广泛门体侧枝循环；2、精神紊乱、昏睡或昏迷；3、肝性脑病的诱因；4、明显肝功损害或血氨增高。脑电图异常、扑翼样震颤有重要诊断价值。诊断诊断依据140精氨酸：10—20g加入葡萄糖液中静滴1次／日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。进而（二期）：智能改变另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。随后（三期）：意识障碍在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经肌肉异常、肝臭和过度换气统，导致多脏器功能衰竭。病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等含双歧杆菌的微生态制剂