新药质量的基本要求

新药质量研究的基本要求

与注意事项

北京市药品检验所李慧芬前言

质量研究是新药药学研究中的一项重要内容，是在制备工艺确定之后制定质量标准以全面控制药品质量、保证临床用药安全有效的重要基础。随着国内有关研究指导原则的颁布和技术要求的明确，研究水平在不断提高，但仍存在一些薄弱环节。在此对有关物质和溶出度研究的基本要求作一介绍，并结合国内新药研究现状，对新药有关物质、溶出度研究以及质量研究与标准制定中需注意的问题谈几点个人意见，希望对大家有所帮助。内容提要1、有关物质研究基本要求与注意事项2、溶出度研究基本要求与注意事项3、质量研究与标准制定中的注意事项药品质量控制纯度：熔点、比旋度、含量测定等

一般杂质：无机盐、重金属、残渣等杂质：残留溶剂：一类避免使用、二类限制使用、三类；成分已知，方法通用有机杂质：原料、中间体、副产物、降解物、聚合物等，为未知成分，需研究建立方法，确定限度有效成分的释放：崩解、溶出或释放度

（制剂）需根据临床释药需求、体内外相关性考察，研究确定实验方法和限度。一、有关物质研究有关物质（relatedsubstances）是药品中可能存在的一类杂质。一般源自原料药或制剂的生产过程和贮存期间，这些杂质可能是已知的或已确定的(identified)，也可能是未知的或未确定的（unidentified）,包括合成的起始物、副产物、中间体、降解产物及试剂、配位体和催化剂等。有关物质研究降解产物由于放置时间过长和（或）光照、温度、pH或水的作用和（或）赋型剂和（或）包材密封系统反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的新的分子。ICH注意：降解物是有关物质中的一种，但与有关物质互不相等。

有关物质研究的基本要求实验方法：专属性强的色谱法（HPLC，TLC、EC）定量方法：已知杂质对照品法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法质控原则：基于安全性和GMP两方面的考虑。原料药：对工艺杂质和降解物等进行检测控制。制剂：重点对降解产物和制剂加工过程中产生的杂质进行检测控制。控制：杂质总量、重复出现的单一杂质，毒性杂质需严格控制

有关物质研究的基本要求ICH要求：1、提供方法学验证资料，证明其可靠性。用各种技术手段测定有关物质的含量，包括响应因子的测定等。2、对反复出现的含量大于或等于0.10%的杂质进行界定，明确结构归属。3、提供用于临床、安全性研究、稳定性试验所有批次试制样品的杂质检测的详细报告。

ICHThreshholdsfordegradationproducts

maximumDaillyDoseReportingThresholds<1g0.1%>1g0.05%maximumDaillyDoseIdentificationThresholds<1mg1.0%or50ugTDI,whichislower1mg~10mg0.5%or20ugTDI…>10mg~2g0.2%or2mgTDI…>2g0.10%maximumDaillyDoseQualificationThresholds<10mg1.0%or50ugTDI,whichislower10mg~100mg0.5%0r200ugTDI…>100mg~2g0.2%or3mgTDI…

>2g0.15%

TDI:totalDaillyIntake

Illustrationofthethresholds

rawresultreportedTDI

%result(%)

有关物质研究究基本要求根据实际情况况选择方法、、确定条件方法学验证重重点分离度：用破坏性实验验样品、粗品品、中间体等等验证，考察察是否能将可可能存在的杂杂质分离开。。灵敏度：以信噪比为3时的样品量作作为最低检测测限，考察该该方法的灵敏敏程度。对试制样品进进行全面的考考察测定，提提供数据和图图谱。....中国最庞大的的数据库下载载常见问题分离度验证不不充分：破坏性试验验因素不全，常忽略对光和和氧化杂质的的分离考察。。缺少针对性：对工艺和结构构相关的基本本分析不足，对杂质质的结构分析析极为薄弱。。质控不全面：对重复出现的的单一杂质分分析控制不够。注意事项1、提高针对性性1）全面查阅文文献，了解该该药有关物质质的信息。2）根据合成工工艺分析可能能带入哪些副副产物，包括括手性杂质和和光学异构体体。3）从药物结构构分析不稳定定因素及可能能产生的降解解物、聚合物物。如：ß－内酰胺结构构的药物易开开环、水解，，聚合产生高高分子聚合物物，还可能生生成异构体；；喹诺酮类抗抗生素对光不不稳定，还有有手性杂质问问题；酯键、、醚键等易水水解，有些取取代基易脱落落等等，均应应有所考虑。。1、提高针对对性NateglinideN-(反式-4-异丙基环己己基碳酰））-D-苯丙氨酸有多晶型、、多杂质（（立体、光光学）、降降解产物问问题nateglinide原料药标标准中采用用三种色谱谱条件对有有关物质、、L-异构体和顺顺式异构体体进行检测测控制。XRD：控控制晶型L-异构体手手性柱，210nm检测<0.5%甲醇-乙腈（1：1）顺式异构体体C18柱，210nm检测,BPS(pH3.0)-乙腈（3：7）<0.5%有关物质C18柱，210nm检测，单单个<0.5%;BPS(pH4.0)-乙腈－甲醇醇总总量量<1.0%甲磺酸帕珠珠沙星日本富山化化学开发，，对固态和和液态中光光降解产物物进行了考考察；用HPLC法分离出水水溶液中产产生的10种降解产物物；固态产产生的1个降解物。。固固体光照后后活性成分分残存率：：1天后78%分解物生成成2.0%242%3.5%314%；4.0%41%；3.0%…………（国内已有有多家申报报，但研究究资料中未未见相关试试验内容））2、合理选择择试验方法法HPLC：分离度好、、灵敏度高高、定量准准确；可配配不同的检检测器，用用于多类药药物成分的的分离检测测。TLC：分离度较好好，适用于于限度检查查，应有系系统适用性性实验控制制分离度、、灵敏度及及定量。如如阿齐霉素素有关物质质检查。GC：小分子、低低熔点杂质质的分离检检测，如盐盐酸头孢吡吡肟中N-甲基吡咯烷烷的分离检检测。其他：如凝凝胶色谱用用于高分子子聚合物的的分离；EC等新技术和和方法的应应用等。原则：根据据药物结构构特性选择择适宜的方方法。盐酸头孢吡吡肟盐酸头孢吡吡肟E-异构体检查查：HPLC法N-甲基吡咯烷烷（合成原原料、降解解物）：限限度0.5%日抗基采用用HPLC分离，用电电导检测器器；国内研研究利用该该物质熔点点较低的特特点，采用用GC法分离检测测，也是可可行的。阿齐霉素TLC法检查有关关物质：对照（1）阿齐＋＋红霉素控控制分离离度对照（2）2％阿齐对照照液限限度对照照对照（3）1％阿齐对照照液限限度对照照特点：对对分离度、、灵敏度有有控制有不同浓度度的对照，，便于准确确加和定量量。3、合理确定定试验条件件色谱柱（填填料）、流流动相、展展开剂要通通用易得流动相：成成分从简，，pH最好明确！！检测波长：应根据杂杂质而不是是主成分的的吸收情况况确定＊。分离度验证证：用粗品品、中间体体和降解物物。破坏性性因素（（光、热、、酸、碱、、氧化）要要全面，强度要适度度。峰纯度考察察：采用二二极管阵列列检测器，，验证分离离是否充分。相应因子：：必要时采采用加校正正因子的主主成分自身身对照法定量检测波长有关物质与与主要成分分结构不同同，紫外最最大吸收波波长和吸收收强度不一一定相同。。直接采用主主成分的最最大吸收波波长作为有有关物质的的检测波长长不妥。应对杂质的的紫外吸收收情况和响响应因子进进行考察测测定，根据据测定结果果确定检测测波长和定定量方法。。必要时对短短波长检测测结果与主主成分最大大吸收波长长处检测结结果进行比比较，确证证结果的可可靠性。4、全面控制制有关物质质含量考察结果尽尽可能详尽尽：杂质峰峰个数、相相对保留时时间、含量量等，稳定定性实验前前后的变化化情况。制剂辅料峰峰的扣除方方法应明确确，且可行行。明确根据实实际考察结结果，合理理制定质量量标准：1、方法合理理：杂质对对照品法、、主成分自自身对照法法（加或不加校正因因子）2、杂质总量量限度要合合理、可行行。3、对重复出出现的单一一杂质尽量量明确归属属，合理设设定限度。。手性杂质质质控原则研究方法：：单用比旋旋度控制光光学纯度是是不够的，，应采用手性色谱谱法或手性性衍生物进进行严格的的考察。稳定性：要要检测手性性杂质，考考察有无外外消旋化发发生。质量标准：：应设立合合理的比旋旋度限度。。原则如下下：1、含量测定定方法无立立体专署性性时需设专专属性的手手性杂质检查；；2、制剂及贮贮存过程中中有外消旋旋化的需设设对映体检检查；3、有外消旋旋体或对映映体上市的的需设立体体专署性鉴鉴别。二、溶出度度、释放度度基本概念溶出度或释释放度是指指药物在规规定的条件件下从一定定的溶剂中中溶出或释释放的速度度和程度，，是口服固固体制剂质质量研究与与控制的一一项重要指指标。我国国新药研究究指导原则则要求①水中难溶性性药物制成成的口服固固体制剂、、②因制剂处方方与工艺造造成临床疗疗效不稳的的药物、③治疗量和中中毒剂量相相接近的品品种应进行行溶出度的的检测和控控制；肠溶溶制剂和缓缓控释制剂剂则应进行行释放度检检查。药物在体内内的基本情情况半量食物通通过胃需20～60分钟；口服固体制制剂在胃中中停留时间间受多种因因素的影响响，一般视视为约2小时。在小肠滞留留时间为1.5~6.5小时。消化道不同同部位pH范围不同。。缓控释制剂剂、定位释释放的制剂剂释放度试试验须充分分考虑体内内外相关性性，合理设设定试验方方法和标准准。溶出度试验验基本原则则方法一法：转篮篮法，900～1000ml溶剂，100rpm二法：浆法法，900～1000ml溶剂，50rpm三法：小杯杯法，100～250ml溶剂，25～100rpm溶剂首选水、0.1mol/LHCl、缓冲液（（pH3~8)，必要时可加加入适量有有机溶剂（（醇）或表表面活性剂剂溶出度试验验基本原则则检测：UV、HPLC、衍生化－－比色法等等取样：常释制剂30～45分钟单点取取样检测肠溶制剂：：两点取样样，酸中2小时后改用用缓冲液缓控释制剂剂释放度检检查一般不不少于三点点：第一点释药药约30％，控制药药物有无突突释；第二点释药药约50％，体现制制剂的释药药特性；第三点释药药80％以上，控控制药物释释放完全。。溶出度与崩崩解时限ICH：1、原料药在在pH1.2~6.8范围内溶解解良好（剂剂量所需溶溶剂量小于于250ml)，其快速溶溶出的制剂剂（在pH1.22.44.06.8,15分钟内溶出出大于80％）一般作作崩解时限限检查即可可。2、根据体内内外相关性性试验建立立标准；溶溶出或释放放度限度一一般为X±10％，除非生生物等效性性支持更宽宽的范围。。溶出度研究究注意事项项1、合理选择择方法、设设定条件2、注意方法法的灵敏度度问题3、样品溶出出行为要全全面考察4、释药行为为要科学合合理1、合理选择择方法、设设定条件不漂浮的制制剂一般采采用浆法；；胶囊剂多多用篮法，，如用浆法法需防止其其漂浮。操操作中注意意取样点正正确，以保保证数据可可靠。溶剂用量不不宜过少，，一、二法法溶剂量不不宜少于500ml，小规格制制剂为满足足检测灵敏敏度要求可可采用小杯杯法。溶剂的选择择原则如前前所述，在在可能的条条件下应兼兼顾经济、、环保因素素。加入表表面活性剂剂或有机溶溶剂浓度不不可过高，，应经试验验筛选并尽尽量采用较较低的浓度度。转速应经筛筛选确定，，不宜过快快。2、条件设定定中注意灵灵敏度问题题试验条件不不宜过强，，应能检出出不同制剂剂实际存在在的溶出或或释放度的的差异。如如HPLC流动相的选选择应能将将不同组分分分离开一一样。3、样品考察察要全面与国内外上上市药品的的溶出曲线线进行对比比考察中应应注意：某某一种溶剂剂中溶出曲曲线相似并并不等于两两制剂溶出出行为完全全一致。应应进行全面面的对比考考察，提供供溶剂－时时间－溶出出量三维溶溶出曲线图图，全面确确证试制品品与上市药药品释药行行为一致，，以保证生生物等效。。样品对比考考察要全面面例1：葡萄糖酸酸奎尼丁缓缓释片原开发厂的的产品BE与仿制厂产产品BO在0.1mol/L盐酸和0.1mol/L盐酸－pH7.4的磷酸盐缓缓冲液中溶溶出相似，，但却生物物不等效（（BE大于90％，BO仅41％）。后来来的研究考考察证明两两制剂在不不同溶剂中中溶出曲线线不完全相相同，在pH5.4的缓冲液中中溶出明显显不同。Berlex`sQuinagluteDuratabs溶出曲线Bolar`s控释片溶出出曲线例2、茶碱控释释片Searle公司与Key公司的茶碱碱控释片临临床应用反反映不同，，溶出度确确有差异：：前者受溶溶剂pH的影响不大大，而后者者在pH6以上溶出明明显加快。。如下图所所示：Searle茶碱控释片片三维溶出出曲线Key茶碱控释片片三维溶出出曲线4、释药行为为要科学合合理应结合临床床治疗需要要和药物动动力学特点点合理设计计处方和释释药行为。。有的药物物需要快速速释放，而而有的却不不能太快，，需缓慢释释放，以避避免血药浓浓度峰谷波波动而产生生的不良反反应。国产格列奇奇特片到格格列奇特片片II的演变便是是一例格列奇特片片90年代初国内内产品标准准：溶出度度采用二法法以pH7.4的磷酸盐缓缓冲液900ml为溶剂，100转／分；30分钟溶出度度限度为标标示量的75％。多数样样品实际测测定10分溶出50％以上。格列奇特片片溶出度比比较进口片%国产片%5分1.84±±0.2566.91±1.56102.96±±0.2368.91±±1.73153.24±±0.5570.69±±3.10303.98±±0.4489.46±±0.69454.31±±0.5697.57±±1.63605.70±±0.6099.45±±2.50格列奇特片片生物利用用度比较国产片进进口片Tmax3.28±±1.188.18±±4.29Cmax5.58±±2.451.12±1.45AUC101.47±41.3130.13±±25.33F100％29％国产与进口口格列奇特特片药时曲曲线比较格列奇特片片II中国药典2000版收载格列列奇特片II，溶出度采采用一法，，以pH8.6的磷酸盐缓缓冲液1000ml为溶剂，150转／分，1小时溶出度度限度不得得过标示量量的50％，3小时不得低低于75％。尼莫地平片片三、质量研研究与标准准制定中的的

注意事事项1、制剂质量量研究应体体现剂型特特点2、已有国家家标准药品品质量研究究要求3、实验操作作要正确以以保证结果果可靠4、申报标准准要规范、、可行。1、制剂质量量研究要体体现剂型特特点制剂质量研研究一般都都包括性状状、鉴别、、检查、含含量测定等等内容，其其中检查的的项目和内内容与剂型型密切相关关，研究中中需全面考考察；药典典制剂通则则未收载的的剂型质量量研究中更更需根据具具体情况进进行。例如：口腔腔崩解片的的崩解时限限检查液体制剂的的冻融试验验口腔崩解片片的崩解时时限Orallydisintegratingtablets剂型特点：不需水或或仅用少量量水，也无无需咀嚼，，置于舌上上，遇唾液液迅速溶解解或崩解后后，借吞咽咽动作入胃胃起效的制制剂。基本要求求：口感良良好，快快速崩解解后无砂砂砾感，，对口腔腔粘膜无无刺激性性。崩解时限限检查条件件：尽量量模拟口口腔条件件1、少量水水：模仿仿口腔唾唾液量（（2ml）2、时间短短：数秒秒～几十十秒试验装置置：多种多样样，尚难难以统一一；最好与志志愿者试试验数据据为基础础进行比比较确定定质控标标准。难溶性药药物仍需需进行溶溶出度考考察，必必要时订订入质量量标准冻融试验验药品：易易发生物物相分离离、粘度度减小、、沉淀或或聚集的的药品，，如大容量量注射液液等目的：考考察药品品在运输输和贮存存过程中中温度变变化时质质量是否会受影影响。冻融试验验方法简简介药物类型实验条件实验时间循环次数温度范围在冰点以上的2～8˚C两天，40

˚C两天3次可能暴露于冰点以下的药品-10～-20˚C两天40˚C两天3次吸入气雾剂冰点以下～40˚C（75～85％RH）每天3～4次，每次6小时6周需要冷冻保存的制剂在微波炉或热水浴加速熔化2、已有国国家标准准药品的的质量研研究国家药品品标准：：包括中国国药典、、药品注注册标准准（批给给注册人人的特定药品的的标准））和其他他标准（（原卫生生部药品品标准、、SDA局颁标准、、地标升升国标药药品标准准等）已有国家家标准药药品即国内已已上市的的药品，，包括进进口药和和国产的的药已有国家家标准药药品的质质量研究究：仿制药品品，并不不是仿制制标准。。应与上市市药品进进行全面面的对比比测试结合工艺艺进行相相应的质质量考核核分析，，以已有标标准为基基础，必必要时进进行修订订、提高高和完善善。药检所复复核检验验：应当按照照国家药药品标准准进行检检验，并并对由于于工艺改改变而导导致的质质量指标标变化进进行全面面分析，，必要时时可要求求申请人人制定相相应的质质量指标标，以保保证对药药品质量量的可控控”（155条）3、质量研研究的规规范性药检所注注册检验验1、按照申申报标准准对样品品进行检检验并出出具检验验报告书书。但不不对申报报标准进进行修订订和规范范化整理理，也不不再另行行出具修修订后的的质量标标准。2、对申报报标准的的检测方方法的可可行性和和可靠性性进行验验证。3、对研制制单位申申报的质质量标准准进行审审核，就就标准的的完善性性及药品品的质量量可控性性提出复复核意见见。复核检验验常见问问题方法不可可行反应现象象不符限度不明明确，无无法出报报告书。。限度不合合理检测项目目不全样品检验验不合格格……有关退审审的规定定药品注册册管理办办法规定定：1、药检所所认为申申报的质质量标准准无法控控制药品品质量的的，申请请人可以以要求撤撤回。未未撤回的的，SDA审核认定定后予以以退审。。2、样品检检验不符符合申请请人申报报标准的的，经SDA认定后予予以退审审。研制单位位对质量量标准要要承担更更大的责责任。3、质量研研究的规规范性1）实验设设计要协协调合理理溶剂的选选择：要要合理，，避免杂杂乱、随随意取样量：：要有代代表性，，与实验验精度相相适应样品浓度度：应满满足检测测灵敏度度与准确确度的要要求；试药试剂剂：尽量量采用通通用、易易得的（（药典附附录收载载的）；殊殊试剂需需注明配配制方法法。质量研究究的规范范性2）基本概概念要清清晰澄清度：与浊度度标准液液比较评评价供试试溶液清清澈或混混浊的程度；浅浅于0.5号浊度标标准液的的为“澄清”澄明度：对溶液液中纤毛毛、白点点、色块块等异物物进行计计数按干燥品品计：除去水、、挥发性性溶剂按无水无无计：除去结晶晶水和吸吸附水质量研究究的规范范性3）实验操操作要正正确微生物限限度：阳阳性对照照、阴性性对照抗菌药物物的微生生物限度度检查溶出度检检查：样样品数、、取样位位点、供供试液的的过滤（（滤膜有无吸附附影响））、稀释释等残留溶剂剂检查：：选用的的溶剂应应能使样样品完全全溶解实验中异异常情况况应及时时发现认认真分析析及时解解决：注注意主药药与辅料料及包材材相容性性的考察察（依托托度酸、、替莫唑唑胺胶囊囊）质量研究究的规范范性4）质量标标准要规规范可行行基本格式式：药品品名称、、分子式式、分子子量、性性状、鉴鉴别、检检查、含含量测定定、类别别、规格格、贮存存文字表达达：要严严谨规范范限度值的的精确度度：“90~110%”不等于“90.0~110.0%”总体协调调：注意意性状与与溶液的的颜色的的相关协协调制剂有关关物质检检查中如如何扣除除辅料峰峰应明确确化学鉴别别反应的的颜色、、滴定终终点颜色色的变化化要正确确质量标准准的规范范化含量限度度原料药：：按“无水物”和按“干燥品”计算不应应混淆。。抗感染药药有的按按活性成成分计，，单位不不同。其他：应应与已经经上市的的原开发发厂的一一致。质量标准准的规范范化性状外外观观、臭、、味及一一般物理理稳定性性情况列列于一段段，中间间用“；”隔开。色：白－－类白－－微黄－－淡黄－－浅黄－－黄，无明显界界定的两两色间用用“至”（to)表示范围围；臭：嗅觉觉感受。。味：口尝尝到的味味。可根根据文献献报道经经实验确确认，切勿随意意罗列。。质量标准准的规范范化制剂：规规格计量量成分与与原料药药成分不不同者要要特别说说明，如如：本品含甲甲磺酸帕帕珠沙星星按帕珠珠沙星（（分子式式）计，，应为标标示量的的90.0%~110.0%质量标准准的规范范化有关物质质检查—HPLC法对照溶液液浓度最最好与限限度一致致或为整整倍数；；调节灵敏敏度：使使峰高约约为满量量程的20％；限度表达达：供试试品溶液液色谱图图中单个个杂质峰峰面积不不得大于于对照溶溶液的主主峰面积积（1.0%)；各杂质质峰面积积之和不不得大于