噬血细胞综合征新版课件

噬血细胞综合征课件噬血细胞综合征课件1（优选）噬血细胞综合征课件（优选）噬血细胞综合征课件2概述HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。

概述3HLH分类JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85.HLH分类JankaGE.KlinPadiatr204HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：55原发性噬血细胞综合征

（primaryHLH,pHLH)多发生于婴幼儿童年发病率0.12/10万未经治疗中位生存时间<2months多数由感染触发FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现，后者可有原发病表现原发性噬血细胞综合征

（primaryHLH,pHLH)多6

可发生于任何年龄目前无确切的发病率及发病年龄报道危险因素有：感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等确切的发病机制尚不明确继发性噬血细胞综合征（seondaryHLH,sHLH）继发性噬血细胞综合征7脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)2008,13（11）：1042-1046不同疾病血清铁蛋白峰值感染相关嗜血细胞综合征HLH常见临床表现（5）恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变儿童中25%为原发，成人多为继发HLH常见辅助检查结果（7）合计63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH病人初始值及峰值明显增高（中国小儿血液，2004，9：163-166）△营养、热量pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：2008;50:1127-1135.EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。FHLH发生分子机制示意图美国血液学会2009HLH诊断标准常见病原病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌原虫：疟疾等不典型菌：支原体、衣原体感染相关嗜血细胞综合征(IAHS)脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低8肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人9HLH发病机制具体病理机制仍不完全明确不同类型的HLH遗传背景和其发病机制不完全相同

共同的病理生理特征：细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷细胞因子风暴HLH发病机制具体病理机制仍不完全明确10随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等无BMT存活23在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等高细胞因子血症可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R）、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。王学文，临床肿瘤杂志。HLH常见辅助检查结果（4）发热多持续性：数周-数月尚成为常规检测，有局限Blood,2002,100:2367—2373目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准范围0-145月0-82月13月10-45月LMP1蛋白抑制SAP基因JankaGE,etal.FilipovichAH.目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准HLH发病机制示意图随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化HLH发病机制示意图11HLH病理机制图Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314HLH病理机制图Emmengeretal.Swiss12基因缺陷+诱因免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻原发性HLH发病机制（1）基因缺陷+诱因原发性HLH发病机制（1）13组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分泌大量细胞因子可进一步激活机体的免疫系统细胞因子风暴组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分14细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（1115pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻LYST基因突变使颗粒分泌障碍UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡16pHLH相关基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.pHLH相关基因JankaGE,etal.Hemato17FHLH发生分子机制示意图C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83FHLH发生分子机制示意图C.Gholam,etal.18pHLH发生机制（2）基因缺陷为基础背景因素继发因素：如病毒感染、恶性肿瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是诱发HLH发病的重要诱囚二者共同作用导致HLH发生pHLH发生机制（2）基因缺陷为基础背景因素19感染相关HLH发病机制由感染导致机体细胞免疫系统调节失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。可能机制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上机制造成：诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞产生大量淋巴因子，细胞因子风暴感染相关HLH发病机制由感染导致机体细胞免疫系统调节失控→T20段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-42821备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准△EBV相关：前8周适合上述HLH-94化疗，噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断2008;50:1127-1135.可溶性IL-2受体（sIL－2R）即CD25升高为诊断标准之一肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）（中国小儿血液，2004，9：163-166）②低或无丙种球蛋白血症；HLH常见临床表现（4）Blood,2002,99(1):61-66具体病理机制仍不完全明确在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。原始诊断标准(所有患者均需要评估)高细胞因子血症可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R）、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高儿童中25%为原发，成人多为继发合计63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20红系、粒系和巨核系均减少HLH病理学主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性的淋巴组织细胞浸润受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子22HLH病理学组织中出现多少不等的噬血细胞噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞HLH病理学组织中出现多少不等的噬血细胞23骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞24骨髓中噬血细胞骨髓中噬血细胞25HLH临床表现临床表现多样，缺乏特异性临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关HLH临床表现临床表现多样，缺乏特异性26HLH常见临床表现（1）与IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有关高热为主，其发生率约100%发热多持续性：数周-数月体温多大于38.5℃，高峰可达39℃-40℃热型多不规则，有少部分病例发热出现在病程后期单用抗生素治疗无明显效果。部分以中枢系统受首发症状者或新生儿期发病者，发热症状多不明显发热HLH常见临床表现（1）与IL-1,TNF-alpha,27HLH常见临床表现（2）贫血与出血为全血细胞减少的表现可能与TNF-α,INF-γ抑制及吞噬细胞吞噬有关多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降脏器出血表现：鼻衄、呕血等(PLT明显下降或合并血凝异常）

HLH常见临床表现（2）贫血与出血为全血细胞减少的表现28肝脾及淋巴结肿大HLH常见临床表现（3）主要为免疫活化细胞浸润所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现肝脾肿大在FHL患儿中更显著部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结肝脾及淋巴结肿大HLH常见临床表现（3）主要为免疫活化细胞浸29中枢神经系统的症状HLH常见临床表现（4）为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致一般在病程晚期出现，但也可发生在早期主要见于新生儿，表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等

中枢神经系统的症状HLH常见临床表现（4）为免疫活化细胞浸30呼吸系统症状HLH常见临床表现（5）肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致发生率约50%以上咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难有时难与感染鉴别呼吸系统症状HLH常见临床表现（5）肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸31其他HLH常见临床表现（6）皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现非特异症状：乏力、厌食、体重下降等其他HLH常见临床表现（6）皮疹:约6-43%出现，随高热出32HLH辅助检查HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助检查利于明确诊断多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等HLH辅助检查HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助33HLH常见辅助检查结果（5）△IVIG多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等VM26、ATG/ALG（？）★治疗（续）（优选）噬血细胞综合征课件HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：①抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；COP、CHOP共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。白血病：外周血/骨髓幼稚细胞2008;50:1127-1135.△EBV相关：前8周适合上述HLH-94化疗，临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关HLH常见临床表现（5）其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等感染相关HLH发病机制疗年龄（113）（25）（65）（20）AllenCE,etal.在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。HLH常见辅助检查结果（1）全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常HLH常见辅助检查结果（5）HLH常见辅助检查结果（1）全血34HLH常见辅助检查结果（2）高细胞因子血症可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R）、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高可溶性IL-2受体（sIL－2R）即CD25升高为诊断标准之一研究示γ-IFN增高与HLH的严重度相关γ-IFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH的重要指标尚成为常规检测，有局限汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8):705-708.HLH常见辅助检查结果（2）高细胞因子血症可有IL-35HLH常见辅助检查结果（3）肝异常行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等高血清铁蛋白诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白>10000μg/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性

AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH常见辅助检查结果（3）肝异常行生化检查，多可发现转36不同疾病血清铁蛋白初始值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.不同疾病血清铁蛋白初始值AllenCE,etal.Pe37不同疾病血清铁蛋白峰值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明显增高不同疾病血清铁蛋白峰值AllenCE,etal.Ped38HLH常见辅助检查结果（4）细胞免疫功能异常可有自然杀伤(NK)细胞数量及活性降低诊断标准之一有研究认为NK细胞数量明显降低及CD8十T细胞数量明显升高者均预后不良

KogawaK。Blood,2002,99(1):61-66HLH常见辅助检查结果（4）细胞免疫功能异常Kogaw39HLH常见辅助检查结果（5）骨髓涂片噬血细胞现象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少晚期:骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别HLH常见辅助检查结果（5）骨髓涂片噬血细胞现象40HLH常见辅助检查结果（2）噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关合计63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20产生大量淋巴因子，细胞因子风暴(113例)（25例）FHLH发生分子机制示意图感染相关嗜血细胞综合征细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积2008,13（11）：1042-1046原发性HLH发病机制（1）环孢素(A)：CSA对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。不同疾病血清铁蛋白峰值1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。LYST基因突变使颗粒分泌障碍在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。d×2周，5mg/m2.丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH。△其他感染相关：FHLH发生分子机制示意图HLH常见辅助检查结果（5续）骨髓涂片噬血细胞现象部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等

王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066HLH常见辅助检查结果（2）HLH常见辅助检查结果（5续）骨41HLH常见辅助检查结果（6）组织病理活检受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白细胞分子遗传学pHLH尤其是FHLH中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多

HLH常见辅助检查结果（6）组织病理活检42HLH常见辅助检查结果（7）病因学检查感染相关性HLH，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或DNA影像学检查非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。HLH常见辅助检查结果（7）病因学检查感染相关性HLH，43JankaG.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.JankaG.KlinPadiatr2009Sep;44HLH诊断标准HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准HLH诊断标准HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察45国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007;48:124-131.国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准HenterJI，46HLH-2004诊断标准(中文版）满足以下2条之一者即可建立HLH诊断:1.分子生物学诊断符合HLH2.满足以下8条中的5条诊断标准原始诊断标准(所有患者均需要评估)①发热(持续时>7d,最高体温≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血细胞减少：影响2或3系外周血细胞(血红蛋白<90g/L(新生儿:血红蛋白<l00g/L)血小板<100x109/L，中性粒细胞<1.0x109/L)④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3个标准差纤维蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3个标准差⑤骨髓，脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据新增诊断标准⑥NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标)⑦铁蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL

备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。HLH-2004诊断标准(中文版）1.分子生物学诊断符47HLH-2004诊断标准备注如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。下列检查可提供支持诊断的依据：脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症HLH-2004诊断标准备注如果初次骨髓检查没有发现噬血细48美国血液学会2009HLH诊断标准在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)以下指标4条中至少符合3条：①发热，②脾大，③血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）④有肝炎表现；(3)以下指标4条中至少符合1条：①骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，②铁蛋白升高，③可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性)④NK细胞活性减低或缺失；(4)其他可支持HLH诊断的指标:①高甘油三酯血症，②低纤维蛋白原血症，③低钠血症。FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美国血液学会2009HLH诊断标准在HLH-2004诊断标49FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美国血液学会2009HLH诊断标准FilipovichAH.。Hematology,2050HLH鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗HLH鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性51HLH鉴别诊断(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发HLH鉴别诊断(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在52细胞免疫功能异常噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。●化疗：9年以上肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现AllenCE,etal.UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准感染相关嗜血细胞综合征0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）原发性HLH发病机制（1）极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。★治疗（续）①发热(持续时>7d,最高体温≥38.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现PediatrBloodCancer.原发HLH约70-80%发病时年龄<1岁儿童中25%为原发，成人多为继发一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测原发与继发HLH鉴别续细胞免疫功能异常原发HLH约70-80%发病时年龄<1岁原发53X连锁淋巴细胞增生症(XLP)X连锁遗传，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型：①致死性传单；②低或无丙种球蛋白血症；③恶性淋巴瘤（B-NHL）④再生障碍性贫血疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：①抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH鉴别诊断(2)X连锁淋巴细胞增生症(XLP)HLH鉴别诊断(2)54与全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变再障：肝脾不大，骨髓像白血病：外周血/骨髓幼稚细胞其他疾病传单、败血症、类风湿、SLE等注：以上疾病均可合并继发HLH，诊治中需鉴别HLH鉴别诊断（3)与全血细胞减少相关疾病鉴别：HLH鉴别诊断（3)55●化疗：△EBV相关：前8周适合上述HLH-94化疗，不必第9周后的维持治疗VP16能抑制EB病毒核心抗原决定族的合成VM26、ATG/ALG（？）△其他感染相关：激素、IVIGVCR、CSA激素、CSACOP、CHOP●化疗：56噬血细胞综合征新版课件57噬血细胞综合征的治疗依托泊苷：依托泊苷(足叶乙苷，VP-16)为细胞毒类药物，对单核．巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是细胞凋亡诱导剂。1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。皮质激素：作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。环孢素(A)：CSA对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH。引起HLH病因不同，因而对不同原因引起的HLH并非采用同一治疗方案。噬血细胞综合征的治疗依托泊苷：依托泊苷(足叶乙苷，VP-1658治疗Blood,2002,100:2367—2373治疗Blood,2002,100:2367—237359★治疗●支持/对症治疗：△抗感染△血浆/血浆置换△凝血因子、血小板、红细胞△抗DIC，水电酸碱平衡△营养、热量△器官功能维持△IVIG★治疗●支持/对症治疗：60

★治疗（续）●化学疗法（HLH-94）△初始治疗（8周）Dex：10mg/m2.d×2周，5mg/m2.d×2周，2.5mg/m2.d×2周，1.25mg/m2.d×1周，1周减停VP-16：150mg/m2，每周2次×2周，每周1次×6周IT(MTX)：第3~6周每周1次，共4周

★治疗（续）61表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白细胞Blood,2002,99(1):61-66HLH常见辅助检查结果（5续）诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞具体病理机制仍不完全明确恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变LMP1蛋白抑制SAP基因不同疾病血清铁蛋白峰值65例BMT,48例单纯化疗，平均随访37.HLH常见临床表现（2）多次骨髓检查有助于诊断。●BMT：可望治愈感染相关HLH发病机制激素、IVIG5g/L或≤正常值±3个标准差共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，满足以下2条之一者即可建立HLH诊断:高血清铁蛋白诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白>10000μg/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性LYST基因突变使颗粒分泌障碍IT(MTX)：第3~6周每周1次，共4周②低或无丙种球蛋白血症；表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等62

★治疗（续）

△维持治疗（9～52周）：CSA:5-6mg/kg.d（维持谷浓度200ng/L）Dex:每2周用初治量冲击3天VP-16:150mg/m2，每2周一次●BMT：为根治本病方法04HLH治疗方案：与94方案基本一致，但CSA从第一天就开始

★治疗（续）63HLH-94治疗效果21个国家参加合作共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，65例BMT,48例单纯化疗，平均随访37.5个月63例（56%）存活，50例（44%）死亡；BMT40/65(61.54%)存活HLH-94治疗效果21个国家参加合作64

表1HLH-94方案治疗113例HLH的效果全部病例FHLH(113例)（25例）BMT后存活4013BMT后死亡257无BMT存活23无BMT死亡255

65表2不同年龄治疗后的存活情况开始治全部FHLHBMT无BMT疗年龄（113）（25）（65）（20）0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）3-12月15/34（44%）2/4（50%）14/22（64）1/112-24月19/25（76%）3/4（75%）10/14（71%）8/8＞24月17/24（71%）2/4（50%）5/8（62%）11/11合计63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20均年龄19月13月13月47月范围0-145月0-82月13月10-45月表2不同年龄治疗后的存活情况66★预后●不治疗者：2月●化疗：9年以上●BMT：可望治愈★预后●不治疗者：2月67温州医学院李原等报告16例：IVIG1g/kg×2天；激素（大剂量甲强4例，常规量12例）。结果：好转7例，死亡5例，放弃4例。（实用儿科临床杂志，2005，20：32-33）青岛妇儿保健院刘瑞海等报告32例：FHLH3例；15例IAHS（ADV1例,CMV2例,EB3例；细菌3例；支原体3例；真菌3例）；不明原因14例。32例予抗生素，27例予甲强冲击3天后减量，28例IVIG400mg/kg×5天，12例VCR、VP16、Pred化疗。结果：死亡13例（40.6%）。（中国小儿血液，2004，9：163-166）噬血细胞综合征新版课件68全部病例FHLH⑦铁蛋白≥500μg/L（实用儿科临床杂志，2005，20：32-33）同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型：①致死性传单；HLH临床表现及辅助检查阳性率FilipovichAH.Blood,2002,99(1):61-66皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降ClinExpImmuno2011,163(3):271-83目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等LMP1蛋白抑制SAP基因分子生物学诊断符合HLH可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中尚成为常规检测，有局限单用抗生素治疗无明显效果。⑥NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标)肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞d×2周，5mg/m2.HLH鉴别诊断（3)HLH常见辅助检查结果（3）Blood,2002,99(1):61-66FilipovichAH.支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)SwissMedWkly2005;135:299-3141周减停Blood,2002,99(1):61-66共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，可溶性IL-2受体（sIL－2R）即CD25升高为诊断标准之一pHLH发生机制（2）HLH常见辅助检查结果（5）VP-16:150mg/m2，每2周一次X连锁淋巴细胞增生症(XLP)感染相关嗜血细胞综合征多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症再障：肝脾不大，骨髓像环孢素(A)：CSA对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH。

预后

●EB病毒感染死亡率72/99●其他：视原发病而定全部病例FHLHBlood,269噬血细胞综合征课件噬血细胞综合征课件70（优选）噬血细胞综合征课件（优选）噬血细胞综合征课件71概述HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。

概述72HLH分类JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85.HLH分类JankaGE.KlinPadiatr2073HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：574原发性噬血细胞综合征

（primaryHLH,pHLH)多发生于婴幼儿童年发病率0.12/10万未经治疗中位生存时间<2months多数由感染触发FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现，后者可有原发病表现原发性噬血细胞综合征

（primaryHLH,pHLH)多75

可发生于任何年龄目前无确切的发病率及发病年龄报道危险因素有：感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等确切的发病机制尚不明确继发性噬血细胞综合征（seondaryHLH,sHLH）继发性噬血细胞综合征76脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)2008,13（11）：1042-1046不同疾病血清铁蛋白峰值感染相关嗜血细胞综合征HLH常见临床表现（5）恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变儿童中25%为原发，成人多为继发HLH常见辅助检查结果（7）合计63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH病人初始值及峰值明显增高（中国小儿血液，2004，9：163-166）△营养、热量pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：2008;50:1127-1135.EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。FHLH发生分子机制示意图美国血液学会2009HLH诊断标准常见病原病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌原虫：疟疾等不典型菌：支原体、衣原体感染相关嗜血细胞综合征(IAHS)脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低77肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人78HLH发病机制具体病理机制仍不完全明确不同类型的HLH遗传背景和其发病机制不完全相同

共同的病理生理特征：细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷细胞因子风暴HLH发病机制具体病理机制仍不完全明确79随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等无BMT存活23在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等高细胞因子血症可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R）、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。王学文，临床肿瘤杂志。HLH常见辅助检查结果（4）发热多持续性：数周-数月尚成为常规检测，有局限Blood,2002,100:2367—2373目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准范围0-145月0-82月13月10-45月LMP1蛋白抑制SAP基因JankaGE,etal.FilipovichAH.目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准HLH发病机制示意图随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化HLH发病机制示意图80HLH病理机制图Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314HLH病理机制图Emmengeretal.Swiss81基因缺陷+诱因免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻原发性HLH发病机制（1）基因缺陷+诱因原发性HLH发病机制（1）82组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分泌大量细胞因子可进一步激活机体的免疫系统细胞因子风暴组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分83细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（1184pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻LYST基因突变使颗粒分泌障碍UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡85pHLH相关基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.pHLH相关基因JankaGE,etal.Hemato86FHLH发生分子机制示意图C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83FHLH发生分子机制示意图C.Gholam,etal.87pHLH发生机制（2）基因缺陷为基础背景因素继发因素：如病毒感染、恶性肿瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是诱发HLH发病的重要诱囚二者共同作用导致HLH发生pHLH发生机制（2）基因缺陷为基础背景因素88感染相关HLH发病机制由感染导致机体细胞免疫系统调节失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。可能机制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上机制造成：诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞产生大量淋巴因子，细胞因子风暴感染相关HLH发病机制由感染导致机体细胞免疫系统调节失控→T89段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-42890备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准△EBV相关：前8周适合上述HLH-94化疗，噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断2008;50:1127-1135.可溶性IL-2受体（sIL－2R）即CD25升高为诊断标准之一肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）（中国小儿血液，2004，9：163-166）②低或无丙种球蛋白血症；HLH常见临床表现（4）Blood,2002,99(1):61-66具体病理机制仍不完全明确在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。原始诊断标准(所有患者均需要评估)高细胞因子血症可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R）、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高儿童中25%为原发，成人多为继发合计63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20红系、粒系和巨核系均减少HLH病理学主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性的淋巴组织细胞浸润受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子91HLH病理学组织中出现多少不等的噬血细胞噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞HLH病理学组织中出现多少不等的噬血细胞92骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞93骨髓中噬血细胞骨髓中噬血细胞94HLH临床表现临床表现多样，缺乏特异性临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关HLH临床表现临床表现多样，缺乏特异性95HLH常见临床表现（1）与IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有关高热为主，其发生率约100%发热多持续性：数周-数月体温多大于38.5℃，高峰可达39℃-40℃热型多不规则，有少部分病例发热出现在病程后期单用抗生素治疗无明显效果。部分以中枢系统受首发症状者或新生儿期发病者，发热症状多不明显发热HLH常见临床表现（1）与IL-1,TNF-alpha,96HLH常见临床表现（2）贫血与出血为全血细胞减少的表现可能与TNF-α,INF-γ抑制及吞噬细胞吞噬有关多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降脏器出血表现：鼻衄、呕血等(PLT明显下降或合并血凝异常）

HLH常见临床表现（2）贫血与出血为全血细胞减少的表现97肝脾及淋巴结肿大HLH常见临床表现（3）主要为免疫活化细胞浸润所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现肝脾肿大在FHL患儿中更显著部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结肝脾及淋巴结肿大HLH常见临床表现（3）主要为免疫活化细胞浸98中枢神经系统的症状HLH常见临床表现（4）为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致一般在病程晚期出现，但也可发生在早期主要见于新生儿，表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等

中枢神经系统的症状HLH常见临床表现（4）为免疫活化细胞浸99呼吸系统症状HLH常见临床表现（5）肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致发生率约50%以上咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难有时难与感染鉴别呼吸系统症状HLH常见临床表现（5）肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸100其他HLH常见临床表现（6）皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现非特异症状：乏力、厌食、体重下降等其他HLH常见临床表现（6）皮疹:约6-43%出现，随高热出101HLH辅助检查HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助检查利于明确诊断多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等HLH辅助检查HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助102HLH常见辅助检查结果（5）△IVIG多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等VM26、ATG/ALG（？）★治疗（续）（优选）噬血细胞综合征课件HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：①抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；COP、CHOP共113例：年龄0-15岁，其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁，IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。白血病：外周血/骨髓幼稚细胞2008;50:1127-1135.△EBV相关：前8周适合上述HLH-94化疗，临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关HLH常见临床表现（5）其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等感染相关HLH发病机制疗年龄（113）（25）（65）（20）AllenCE,etal.在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。HLH常见辅助检查结果（1）全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常HLH常见辅助检查结果（5）HLH常见辅助检查结果（1）全血103HLH常见辅助检查结果（2）高细胞因子血症可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R）、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高可溶性IL-2受体（sIL－2R）即CD25升高为诊断标准之一研究示γ-IFN增高与HLH的严重度相关γ-IFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH的重要指标尚成为常规检测，有局限汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8):705-708.HLH常见辅助检查结果（2）高细胞因子血症可有IL-104HLH常见辅助检查结果（3）肝异常行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等高血清铁蛋白诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白>10000μg/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性

AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH常见辅助检查结果（3）肝异常行生化检查，多可发现转105不同疾病血清铁蛋白初始值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.不同疾病血清铁蛋白初始值AllenCE,etal.Pe106不同疾病血清铁蛋白峰值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明显增高不同疾病血清铁蛋白峰值AllenCE,etal.Ped107HLH常见辅助检查结果（4）细胞免疫功能异常可有自然杀伤(NK)细胞数量及活性降低诊断标准之一有研究认为NK细胞数量明显降低及CD8十T细胞数量明显升高者均预后不良

KogawaK。Blood,2002,99(1):61-66HLH常见辅助检查结果（4）细胞免疫功能异常Kogaw108HLH常见辅助检查结果（5）骨髓涂片噬血细胞现象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少晚期:骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别HLH常见辅助检查结果（5）骨髓涂片噬血细胞现象109HLH常见辅助检查结果（2）噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关合计63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20产生大量淋巴因子，细胞因子风暴(113例)（25例）FHLH发生分子机制示意图感染相关嗜血细胞综合征细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积2008,13（11）：1042-1046原发性HLH发病机制（1）环孢素(A)：CSA对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。不同疾病血清铁蛋白峰值1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。LYST基因突变使颗粒分泌障碍在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。d×2周，5mg/m2.丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH。△其他感染相关：FHLH发生分子机制示意图HLH常见辅助检查结果（5续）骨髓涂片噬血细胞现象部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等

王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066HLH常见辅助检查结果（2）HLH常见辅助检查结果（5续）骨110HLH常见辅助检查结果（6）组织病理活检受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白细胞分子遗传学pHLH尤其是FHLH中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多

HLH常见辅助检查结果（6）组织病理活检111HLH常见辅助检查结果（7）病因学检查感染相关性HLH，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或DNA影像学检查非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。HLH常见辅助检查结果（7）病因学检查感染相关性HLH，112JankaG.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.JankaG.KlinPadiatr2009Sep;113HLH诊断标准HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准HLH诊断标准HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察114国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007;48:124-131.国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准HenterJI，115HLH-2004诊断标准(中文版）满足以下2条之一者即可建立HLH诊断:1.分子生物学诊断符合HLH2.满足以下8条中的5条诊断标准原始诊断标准(所有患者均需要评估)①发热(持续时>7d,最高体温≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血细胞减少：影响2或3系外周血细胞(血红蛋白<90g/L(新生儿:血红蛋白<l00g/L)血小板<100x109/L，中性粒细胞<1.0x109/L)④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3个标准差纤维蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3个标准差⑤骨髓，脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据新增诊断标准⑥NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标)⑦铁蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL

备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。HLH-2004诊断标准(中文版）1.分子生物学诊断符116HLH-2004诊断标准备注如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。下列检查可提供支持诊断的依据：脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症HLH-2004诊断标准备注如果初次骨髓检查没有发现噬血细117美国血液学会2009HLH诊断标准在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)以下指标4条中至少符合3条：①发热，②脾大，③血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）④有肝炎表现；(3)以下指标4条中至少符合1条：①骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，②铁蛋白升高，③可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性)④NK细胞活性减低或缺失；(4)其他可支持HLH诊断的指标:①高甘油三酯血症，②低纤维蛋白原血症，③低钠血症。FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美国血液学会2009HLH诊断标准在HLH-2004诊断标118FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美国血液学会2009HLH诊断标准FilipovichAH.。Hematology,20119HLH鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗HLH鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性120HLH鉴别诊断(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发HLH鉴别诊断(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在121细胞免疫功能异常噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。●化疗：9年以上肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现AllenCE,etal.UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准感染相关嗜血细胞综合征0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）原发性HLH发病机制（1）极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。★治疗（续）①发热(持续时>7d,最高体温≥38.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现PediatrBloodCancer.原发HLH约70-80%发病时年龄<1岁儿童中25%为原发，成人多为继发一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测原发与继发HLH鉴别续细胞免疫功能异常原发HLH约70-80%发病时年龄<1岁原发122X连锁淋巴细胞增生症(XLP)X连锁遗传，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型：①致死性传单；②低或无丙种球蛋白血症；③恶性淋巴瘤（B-NHL）④再生障碍性贫血疑似病例：男性