临床药学3 群体药动学

第三章群体药物动力学概述群体药物动力学参数的估计方法NONMEM法求算PPK参数PPK的优点及应用群体药物动力学应用实例群体药物动力学——概述概念和发展群体药物动力学(populationpharmacokinetics，PPK)是研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状态、联合用药情况等之间的关系。群体药物动力学是建立病人的个体特征和药物动力学参数之间相互关系的一门学科。将药物动力学模型与群体统计模型结合起来,，研究药物在人体内的典型处置过程，为患者用药的个体化提供依据。

几个基本概念群体特征值:

描述药物在典型病人身上的处置过程，以群体平均值表示。固定效应:描述生理的如年龄体重,病理的如肾衰、心衰、肝功能异常,及其它因素如合并用药、食物等)对药动学参数的影响。这些因素相对固定，其影响有一定的规律，称为固定效应，用表示。随机效应:

除固定效应以外其它因素对药动学参数的影响，即不固定效应，可分为个体间变异和个体自身变异，

固定效应与随机效应加在一起称为混合效应。特点可以描述个体参数的离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，估计耽搁病人的药动学参数，并研究各种生理和病理状态对药动学的影响。所需数据少，但病例要求数较多。均质和非均质数据均可分析。单纯集合法(naïvepooleddata,NPD):合并所有个体的原始数据,共同对模型拟合曲线,确定群体参数。因精确度差,临床使用价值不大。标准二步法(standardtwo-stage,STS):先将个体的药时数据各自作曲线拟合,求得药动学个体参数;第二步再作统计处理,求得各参数均值,个体间差异和个体内差异,为传统研究方法,所需例数高。群体药物动力学——

群体药物动力学参数的估计方法迭代二步法(iterativetwostagemethod,ITS):建立近似群体预模型，群体动力学参数通过文献，标准二步法或单纯集合法经合理选择来获得，以这些近似参数作为病人个体参数Bayesian估计值初值,计算群体参数作为新的群体参数，重复Bayesian估算步骤，直至新老近似值的差值为零。此法适用于稀疏数据、充足数据或混合数据。非参数法:多种概率分布,3种算法:

非参数最大似然法,非参数最大期望值法,拟非参数法。吉布斯取样法(Gibbssampling):先对所感兴趣的参数给出一系列模拟值,从而重新组成每一参数的概率,或进行适当简化以提供确切的数值或某个范围的数值。非线性混合效应模型法(nonlinearmixedeffectsmodeling,NONMEM)：由Sheiner1977年提出并用于临床监测稀疏数据的群体分析.方法是把病人群体常规检测数据如体液浓度,肌酐清除率,各种相关信息如剂量,给药途径和生理病理学特征,以及可能引入的误差用一个药动学统计学模型(pharmaco-stasticmodel,PS模型)来处理,用广义的最小二乘法一步求算出群体药动学参数。基本原理

待测参数(F,Vd和CL)都属对数正态分布,当病例足够大时如100例以上,即使每例只测2-3个血药浓度,根据数理统计原理,也可以通过适当的PK方程确定每个PK参数的均数和标准差。群体药物动力学——NONMEM法求算PPK参数NONMEM法模型和参数基础药动学模型(basicpharmacokineticmodel):线性隔室模型,非线性模型,生理模型全量回归模型(fullregressionmodel):统计模型(statisticalmodel):所需的特殊数据:剂量,给药方案,浓度-时间数据,病人病理和生理情况等.PPK参数求算:扩展最小二乘法(extendedleastsquare,ELS),软件操作.取样点数,时间及人数对PPK参数求算的影响:增加可改进参数估计的估定值.群体药物动力学-——PPK的优点及应用群体动力学优点:固定效应:容易模型化.个体间变异:有利于给药方案设计和优化.个体自身变异:新药开发中离散数据:提炼传统方法不能得到的信息.群体动力学的应用个体化给药:生物利用度研究新药开发将药动学模型用药效学模型代替群体药