时间药理学与临床合理用药培训教程

1时间药理学及临床合理用药李芹副教授天津医科大学药理教研室2吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h。给药时间与疗效有密切关系。3度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min。18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。4消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40％。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。

5第1节时间药理学的研究对象与内容时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学）生物周期性（bioperiodicity

）近日节律性（昼夜节律）、近年节律性几个概念6口服药物→药物临床效果：7有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相)。成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程(药动学相)。到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程(药效学相)。药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程(药物治疗学相)。8研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药效学。应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度反应关系”来讨论。9机体节律性对药代动力学的影响10机体节律性对药物吸收的影响

一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。

茶碱：9点用药比21点用药，血中茶碱浓度的Tmax明显缩短，Cmax明显升高。但t1/2和AUC无变化。11机体昼夜节律律性对药物分分布、蛋白结结合的影响血浆中蛋白具具有昼夜节律律性，因而对对于血浆蛋白白结合率高的的药物，药物物动态、药效效也有可能产产生昼夜节律律性。12机体节律性对对药物代谢的的影响动物实验已报报告药物代谢谢酶有昼夜节节律性。环己巴比妥(依维本)引引起的睡眠持持续时间在肝肝脏代谢酶活活性最低的时时间段(明期期)最长，酶酶活性最高时时间段(暗期期)最短，与与人睡眠持续续时间和药物物动态结果相相一致。此外，此类药药物代谢活性性的昼夜节律律性大概与肾肾上腺皮质激激素的节律性性相关联。13某些抗肿瘤药药的血药浓度度，即使以一一定的速度持持续静注，也也表现出明显显的昼夜节律律性。由于这类药物物的代谢主要要在肝脏，故故推测血药浓浓度的节律性性变化与肝脏脏代谢的昼夜夜节律性有关关。14机体昼夜节律律性对药物排排泄的影响尿的pH有昼夜节律性性。水杨酸、阿司司匹林等依赖赖尿的pH从尿排泄的药药物，其排泄泄也存在昼夜夜节律。庆大霉素99%以上从尿中排排泄，也存在在昼夜节律。。15机体节律性对对反复给药时时药物动态的的影响一次给药时机机体节律性对对药物动态产产生的影响在在反复给药、、血药浓度已已达坪时同样样表现出来。。例：丙戊酸钠16第2节机机体节律律性对药药效学的的影响机体节律律性不只只对药动动学方面面有影响响，对药药物的效效果、毒毒性也有有影响他汀类降降脂药：：晚饭后用用药。因因为胆固固醇的合合成受机机体节律律性影响响，夜间间合成增增加，所所以晚间间用药降降低血清清胆固醇醇作用强强。17第3节时时间药理理学的实实际应用用在实际药药物治疗疗中应用用时间药药理学的的知识来来提高疗疗效，减减少不良良反应的的治疗方方法称为为时间治治疗，这这个研究究领域叫叫时间治疗疗学。近年的研研究表明明人体的的一些病病理现象象也呈昼昼夜节律律性变化化，药物物如果能能影响这这种昼夜夜节律，，就可以以减轻疾疾病的发发病率，，因此具具有重要要的临床床意义。。18心血管药药物硝苯地平平对心肌肌缺血昼昼夜节律律的影响响对于6-12时发生的的心绞痛痛作用强强于下午午21-24时阿司匹林林对心肌肌梗死昼昼夜节律律的影响响明显抑制制6-9时心梗的的发作高高峰抗高血压压药对血血压昼夜夜节律的的影响拉贝洛尔尔早晨6时给药，，可见血血压、心心率的昼昼夜节律律曲线变变得平坦坦。19心力衰竭竭病人对对洋地黄黄、地高高辛和西西地兰等等强心苷苷类药物物的敏感感性以凌凌晨4时最高，，比其他他时间给给药的疗疗效约高高40倍。还发现暴暴风雨和和气压低低时，人人体对强强心苷的的敏感性性显著增增强。如在早晨晨或遇有有暴风雨雨时注射射强心苷苷应减少少剂量，，否则易易出现毒毒性反应应。20人的血压压在24h内起伏不不定，呈呈“二高一低低”的状态波波动。即即上午9一10时，下午午16-19时最高，，从晚上上18时起呈缓缓慢下降降趋势，，至次日日凌晨2一3时最低。。一般降压压药的作作用是在在服药后后0.5h出现，2-3h达峰。高血压病病人应将将服药时时间由传传统的每每日3次改为上上午7时和下午午14时两次为为宜，使使药物作作用达峰峰时间正正好与血血压波动动的两个个高峰期期同步化化，产生生最好的的降压效效应。21抗哮喘药药物β2受体激动动剂可采采取晨低夜高高的给药方方法，有有利于药药物在清清晨呼吸吸道阻力力增加时时达到较较高血药药浓度。。茶碱类药药物白天天吸收较较快，而而晚间吸吸收较慢慢。根据据这一特特点，也也可采取取日低夜高高的给药剂剂量。糖皮质激激素在血浆中中皮质激激素的自自然峰值值时(早晨7～8时)一次给药药对下丘丘脑-垂体-肾上腺皮皮质系统统的影响响比通常常的平均均分为3～4次的给药药方法轻轻得多。。如果在远远离峰值值时的夜夜间给药药，则严严重抑制制促皮质质激素的的释放。。而使其其在第二二天仍处处于很低低的水平平。如皮质激激素用量量过大，，对促皮皮质激素素释放的的抑制可可持续2d，至第三三个周期期方能恢恢复正常常节律。。23糖尿病人人在空腹腹时的血血糖和尿尿糖都有有昼夜节节律性，，在早晨晨有一峰峰值，而而非糖尿尿病人则则无此节节律性。。胰岛素的的降血糖糖作用，，不论对对健康人人或糖尿尿病人都都有昼夜夜节律性性，即在在凌晨4时对胰岛岛素最敏敏感，低低剂量给给药可获获效果。。胰岛素24胰岛素的的降血糖糖作用，，对于正正常人或或糖尿病病人来说说，上午午10时降血糖糖作用较较下午强强。尽管如此此，糖尿尿病人在在早晨的的用量还还需增加加，因其其糖尿病病人的致致糖尿因因子的昼昼夜节律律在早晨晨也有一一峰值(早晨糖耐耐量试验验最差)，而且其其作用增增强的程程度较胰胰岛素更更大。25正常组织织的细胞胞周期存存在着日日周期节节律性。。人骨髓细细胞的DNA合成在8-20时最多，，0一4时最少。。人的直肠肠上皮细细胞DNA合成在白白天较多多，夜间间较少。。抗肿瘤药药物26不同类型型的肿瘤瘤对化学学药物有有特定的的时间敏敏感性，，即在一一天中的的某一时时刻相同同剂量的的药物可可以杀灭灭的肿瘤瘤细胞数数要比其其他时刻刻更多。。正常人体体组织对对化学药药物毒性性的耐受受程度也也存在着着时间差差异性。。掌握和利利用肿瘤瘤与机体体对药物物反映的的时间规规律，可可以获得得最优化化的治疗疗方案。。27抗结核药药结核杆菌菌需靠高高药物浓浓度来杀杀灭或抑抑制其繁繁殖生长长，而并并非长期期维持某某以血液液浓度。。所以异烟烟肼、利利福平和和乙胺丁丁醇等抗抗结核药药物,应以上午午一次顿顿服为佳佳,此即“冲击疗法法”。28抗贫血药药富马酸亚亚铁、硫硫酸亚铁铁等含铁铁补血剂剂,于晚8时服用最最佳,因此时的的吸收率率比早晨晨8时要高一一倍左右右,且可延长长疗效达达3～4倍。29第4节药药物毒性性的昼夜夜节律茶碱对小小鼠的毒毒性，在在夜间最最小而在在白昼(12～16时)最大。毒毛旋花花子苷K对豚鼠、、小鼠的的毒性以以深夜和和凌晨时时最大。。书中一般般记载的的普萘洛洛尔半数数致死量量的数值值(小鼠腹腔腔注射为为125mg／b)，只有在在11时进行才才是正确确的，而而偏离此此时间用用药，毒毒性都较较大。30昼夜节律律的毒性性改变还还受近年年节律的的影响E600（对氧磷磷）的毒毒性在六六月份最最大而在在九月份份最小。。在作半数数致死量量测定时时，应注注明何年年何月何何日何时时所作，，不同的的数值可可能毒性性相同，，相同的的数值可可能毒性性并不相相同。31时间药理理学与新新药研发发脉冲给药药及脉冲冲控释制制剂用自动微微量脉冲冲输液泵泵(如GrasebyMS16泵)进行定时时定量给给药脉冲控释释制剂定时塞脉脉冲胶囊囊智能给药药系统血糖敏感感给药系系统pH敏感给药系统统电敏给药系统统32总结生物周期性如如同神经、循循环、内分泌泌系统一样，，对机体有着着客观的、广广泛的影响。。生物周期