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肺动脉高压:

病理生理学、遗传学和分子生物学

GhazwanButrous

MBChBPhDFESCFRSA

英国肯特大学心肺疾病学教授国际肺循环研究院执行主任

英国辉瑞研发中心首席科学顾问肺动脉高压:病理生理学、遗传学和分子生物学肺循环肺血管疾病（PVD）的定义PVD的病理生理学遗传学右心室（RV）的功能结论肺内循环肺循环

为肺泡管和肺泡提供营养，实现机体与外界环境的气体交换。肺是接受全部心输出量的唯一脏器。

支气管血管

来源于体循环，接受<3%心输出量。为呼吸性细支气管分支以上的部分提供营养。人体循环系统肺是接受全部心输出量的唯一脏器血管分支与气道伴行MuscularPartiallyMuscularNonMuscular血管分级血管分级肌性部分肌性无肌性分级肌性动脉管腔AMI感受器和效应器

通过血管调节因子和生长因子的释放传递压力和血流的变化。肺动脉高压发病过程肺动脉高压发病过程肺血管疾病

肺血管阻力增高肺动脉高压血管重塑血管张力增高

疾病进程内皮功能血管收缩血管舒张内皮素-1血管紧张素II5-羟色胺一氧化氮(NO)前列环素(

PGI2)心钠素(

ANP)肾上腺髓质素内皮功能血管收缩血管舒张内皮素-1血管紧张素II5-羟色胺一氧化氮(NO)前列环素(

PGI2)心钠素(

ANP)肾上腺髓质素肺动脉高压平滑肌致血管收缩信号传导通路ET-1ANGIIGqPCRPhospholipaseCPKCDAGIP3Ca+2VASOCONSTRICTION5HTGiPCRATPcAMPAdenyl

cyclase平滑肌致血管舒张信号传导通路ANPGCRSolubleguanylylcyclaseVASODILATATIONPGI2GPCRATPcAMPAdenylcyclaseNOGTPcGMPGuanylylcyclaseβ

AgonistsPDEPDE5-GMP5-AMPCO通过HO-2低氧内皮素

前列环素NO(通过eNOS)O2-通过NADPH氧化还原酶肺血管张力调节PVD组织病理学重塑中膜及外膜增厚丛状病变内膜增厚肺动脉高压的组织病理学改变丛状血管病变肺动脉高压发病机理

血管收缩

重塑

血栓形成重塑机制增殖凋亡迁移分化和去分化血管发生紊乱血栓形成重塑肺动脉高压血管重塑模式AdoptedfromMichelakis,ED,CircRes,98:172-175,2006内皮细胞凋亡暴露于生长因子生存素的表达内皮细胞凋亡受阻

进一步生长和阻塞内皮功能失调疾病进程血管收缩内皮细胞损害遗传学敏感性突变(BMPR2)Tie2和其他因素诱因毒素或食欲抑制药物HIV剪切力免疫反应其他因素损伤损伤和修复因子血管内皮生长因子(VEGF)VEGF是PDGF（血小板衍生生长因子家族）的亚家族在血管发生的过程中，VEGF是重要的信号蛋白。VEGF(A-E)亚型(VEGF-A曾叫做VEGF)

VEGF-A被表明可以刺激内皮细胞的有丝分裂和细胞迁移。肥大细胞和巨核细胞均分泌VEGFVEGF和VEGFR2均表达在丛状病变中。血管增殖性肺动脉高压病人的丛状病变CourtesyofNorbertVoelkel

(VEGF)从状病变的免疫染色严重肺动脉高压的血管增殖紊乱正常人内皮细胞IPAH患者内皮细胞三维血管造影术揭示广泛的血管重构和无序血管网络的发展

WhiteetalAmJPhysiolLungCellMolPhysiol293:L583-L590,2007三维血管造影术揭示广泛的血管重构和无序血管网络的发展21daysafter60mg/kgMCTBeforeearlycapillaryloss7daysafterMCT21-dayrat对照肺切除大鼠RAPA肺动脉高压:微血管缺乏的疾病？CourtesyofDr.Michelakis,UniversityofAlberta酪氨酸激酶(PDGF,VEGF)ApoptosisProliferationGhofranietalNEJM20050010-810-710-65-HT(10-6M)5-HT(M)1000200050015002500KetanserinGR127935FluoxetineCitalopramSB20665[3H]Thymidineincorporation(cpm/well)5-HT2A,5-HT2B5-HT1B,1D

5-HT5-HTtransporter

5-HTNa+5-HT平滑肌细胞EddahibiSetal,CircRes,1999人肺动脉血管平滑肌细胞中5-HT促有丝分裂活性剪切力血流量增加肺动脉压力内皮的损伤

细胞外基质的降解

内源性血管弹性酶基质金属蛋白酶的激活

FGF

TGF-ß

凝血

炎症内皮细胞损伤剪切力炎症的影响遗传学家族型肺动脉高压-A是一种复杂孟德尔(氏)病:常染色体显性遗传基因外显率0.2骨形成蛋白受体（BMPR)2

突变见于：

50%的家族性肺动脉高压30%的散发性肺动脉高压8%

的食欲抑制药物相关性肺动脉高压未受影响携带者受累151945UKfamily04

19

58

5320CourtesyofRichardC.Trembath遗传性毛细血管扩张症遗传性毛细血管扩张症和肺动脉高压未知肺动脉高压IIIIIIIV735HLT10TrembathetalNewEngJMed2001家族性肺动脉高压-A:遗传性毛细血管扩张症（HHT）和肺动脉高压BMP1-7BMPR-iiBMPR-1P生长因子和细胞因子成骨作用,软骨形成细胞生长细胞分化TGFbeta超家族BMPR-iiBMPSMADBMPR-1P基因表达SMAD=SmallMothersAgainstDecapentaplegichomologBMPR-iiSMAD4BMPR-1P基因表达TGF-βr-ILEGENDTGF-βr-IIP

SMAD2/3SMAD1/5MAPKP38c-Ablkinase

BMPPTGF-βr-IPTGF-βr-IIBMPR-iiBMPR-15-HT增殖抑制BMPLEGENDBMPR-2突变TGF-βBMPR-2突变后血管重塑的动态过程降低患PAH风险候选基因的部分目录NO合酶(1和3)血管活性肠肽5-羟色胺转运体(SERT等位基因)鸟氨酸循环酶到精氨酸和NO的信号通路前列环素受体Beta-肾上腺素受体凝血级联多态性除了PAI-1、血小板糖蛋白和其他免疫遗传背景与HLA和免疫过程相关BMPR1的体细胞性突变钾通道的紊乱NewmanetalJAmCollCardiol,2004;43:33PDGFTGFbetaSerotoninECmatrix:tenascinEGF凋亡信号的缺失Bcl-2upk+channeldownSurvivinupBMP2/7up肺动脉平滑肌细胞增殖/存活信号

Rho-KinaseVIP右心室(RV)功能肺动脉高压中右心室(RV)的变化肺动脉高压中的右心室肥厚和功能失调NagayaetalJournaloftheAmericanCollegeofCardiology31:202-208,1998肺动脉高压中的右心室肥厚和功能失调

充盈压

舒张期功能障碍心输出量三尖瓣回流三尖瓣周围扩张&

三尖瓣闭合不全心肌肥大收缩功能失调心室腔增大右心衰竭右心室功能失调是影响肺动脉高压患者生存率最重要的因素右室功能对肺动脉高压患者死亡率的影响月累积存活率Group1Group1

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RVEFGhioETSLJAmCollCardiol.2001;37:183.肺血管重塑后的血液动力学变化P