有机磷酸酯类农药中毒的治疗进展

有机磷酸酯类农药中毒的治疗进展临沂市沂水中心医院急诊科李振富

简介临沂市沂水中心医院急诊科主任、主任医师、硕士研究生导师华东地区危重病急救专业委员会委员山东省医学会急诊专业委员会委员山东省医师协会急诊分会委员山东省医师协会中毒与职业病分会常务委员中华预防医学会山东分会中毒与急病救治委员会委员山东省毒理学会常务委员临沂市医学会急诊专业委员会副主任委员临沂市中西医结合学会急诊分会副主任委员

有机磷杀虫剂自20世纪40年代开发以来，品种逐渐增多，目前在世界农药市场上占居首位。在农村有机磷农药被广泛应用,也就成了自杀者首选的自杀方式之一。急性有机磷农药中毒是农药中毒中最常见的中毒,也是死亡率较高的一类农药中毒。

近年来,有机磷中毒的治疗有了较大的进展,但仍然存在阿托品化标准不规范、胆碱酯酶复能剂应用混乱等问题。现就近年来对有机磷农药中毒的进展进行一系列的论述。

发病机理

有机磷农药中毒的发病机理主要是，有机磷农药对人体内的许多酶都有抑制作用，特别是对人体内的乙酰胆碱酯酶的抑制是中毒的主要机理，而有机磷农药中的有机溶剂也在中毒过程中起了一定的作用。

发病机理

人体内的胆碱酯酶分为真性和假性胆碱酯酶两类，真性胆碱酯酶主要存在于中枢神经系统灰质、红细胞、交感神经系统和运动终板中，水解乙酰胆碱作用强；假性乙酰胆碱酯酶主要存在于中枢神经系统白质和血清、肝、肠黏膜下层和一些腺体中，主要水解丁酰胆碱，不能水解乙酰胆碱。

发病机理

乙酰胆碱被抑制后可以复活，但48-72小时后被抑制的乙酰胆碱酯酶将老化，不能再被复活。有机磷农药的毒性作用是与乙酰胆碱酯酶的酶解部位结合成磷酰化胆碱酯酶，使乙酰胆碱酯酶失去分解乙酰胆碱的能力，乙酰胆碱不能被水解积聚引起胆碱能神经先兴奋后抑制的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。某些有机磷尚可与脊髓中的特异蛋白质“神经毒酯酶”结合，使其老化，即有机磷抑制轴索内“神经毒酯酶”，使轴索内轴浆运输中的能量代谢发生障碍，轴索发生退行性变，继发脱髓鞘病变，引起迟发性神经毒反应。

吸收代谢

有机磷杀虫剂主要经过胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收，吸收后迅速分布全身各器官，有机磷农药除少量经呼吸道原型排出外，主要在肝脏代谢，进行生物转化，有机磷杀虫剂排泄较快，吸收后6-12小时血中浓度达高峰，24小时内经肝脏代谢通过肾脏由尿排泄，48小时后完全排出体外（本科教材第五版），有机磷杀虫剂一次吸收除少量剧毒类外24小时可基本代谢完毕，即便体内存有少量也不引起症状，除非毒物继续吸收再发中毒。这在我们治疗有机磷农药中毒时具有重要的指导意义。

洗胃

消化道中毒的患者应及时洗胃，洗胃应应用电动洗胃机，他能进行负压吸引，能彻底清除毒物，一般不需要导泻，况且应用抗胆碱药物后抑制了腺体分泌，导泻效果极差。

抗胆碱药

抗胆碱药物应用的原则以往都是达阿托品化，传统阿托品化的标准为病人出现颜面潮红、皮肤干燥、口干、瞳孔散大、心率增快、体温升高、肺内啰音消失，达到这一阿托品化标准后还要维持一段时间的阿托品化，以防反跳，这样就造成了时有解毒药物过量甚至中毒的发生，出现烦躁不安、胡言乱语、高热、尿潴留，甚至出现肺水肿、抽搐、呼吸衰竭而死亡，有专家统计阿托品中毒发生率40-60%，病死率18.33%。抗胆碱药近年来国内内外的专家家对于阿托托品的应用用也有了新新的认识，，有相当量量的文献报报道了减少少应用阿托托品用量治治疗有机磷磷中毒明显显提高了有有机磷农药药中毒的治治愈率，并并提出了新新的阿托品品化标准（（例如有人人提出阿托托品化的标标准是：口口干，瞳孔孔稍微散大大，心率90-100次/分分，体温37.2-37.5℃）。抗胆碱药研究也表明明，约有30%的AOPP患患者始终没没有瞳孔散散大的表现现,对于肺肺部啰音一一般只有重重度中毒患患者才出现现,对轻度度和中度中中毒患者没没有意义;而且如使使用阿托品品量过大,心肌负荷荷增大,或或有机磷使使心肌损害害造成心功功能不全时时,患者也也可以出现现肺部啰音音;同时我我们还要排排除其他原原因引起的的出汗、肺肺水肿，例例如有机磷磷农药及抗抗抑郁药混混合中毒导导致的恶性性综合征，，但恶性综综合征可有有高热、心心率快，应应用阿托品品治疗无效效，不难鉴鉴别。抗胆碱药我们在临床床工作中发发现传统的的治疗方法法应用阿托托品的量大大时间长，，由于长时时间应用阿阿托品使M受体长期期阻断，反反射性地引引起乙酰胆胆碱分泌增增多，这样样就造成了了乙酰胆碱碱过量和M受体阻断断之间的病病理上的平平衡，平衡衡建立后我我们在阿托托品减量时时就会发生生病人出汗汗、瞳孔缩缩小等类似似于AOPP中毒症症状，实际际上这与AOPP无无关，但这这种现象往往往被理解解为反跳，，而传统的的阿托品化化实际上就就是阿托品品过量或阿阿托品中毒毒的临床表表现。抗胆碱药抗胆碱药物物（以阿托托品为代表表），阻断断M受体使使积聚的乙乙酰胆碱不不能和M受受体结合，，消除中毒毒症状，故故阿托品在在治疗有机机磷中毒时时仅仅是起起到对症作作用，应用用后只要达达到症状消消失即可，，也就是说说应用阿托托品的指征征就是病人人症状消失失，症状消消失后无需需常规维持持阿托品的的应用，停停药观察，，待出现轻轻微中毒症症状（轻微微中毒症状状的表现为为：病人出出现头晕、、恶心、呕呕吐及腹痛痛等）后再再根据情况况应用阿托托品。昏迷迷病人仍以以出汗、瞳瞳孔变化等等症状综合合考虑。抗胆碱药传统的治疗方方法中解毒药药物的应用是是按病人的临临床表现进行行分级（轻、、中、重度））决定用量，，与临床实际际差距较大，，甚至对临床床医生造成了了误导，因为为口服自杀的的病人服毒后后，从无症状状到有严重症症状有一个过过程，若不处处理随着时间间的延长可全全部演变为重重度中毒。因因此，笔者认认为AOPP患者解毒药药物的初始用用量不应完全全按其表现来来决定，只要要是口服量大大的病人可按按重度中毒处处理，而且我我们这样治疗疗也没发现高高热、极度烦烦躁、瞳孔散散大等阿托品品过量的情况况。但由于一一些皮肤及呼呼吸道吸收中中毒的病人一一般毒物吸收收较少，用量量可适当减少少。抗胆碱药具体阿托品的的用法是入院院即给予阿托托品5-10mg静推，，皮肤接触及及口服微量又又症状较轻者者给阿托品1mg，少数数极危重病人人（出现呼吸吸衰竭、休克克等）给予20mg静推推，15-30分钟仍有有中毒症状者者再给予1-5mg，再再观察15-30分钟后后若仍有中毒毒症状者再按按患者病情酌酌情应用阿托托品，直至中中毒症状消失失为止，尽量量做到前3次次用药达到症症状消失，中中毒症状消失失后不再继续续维持阿托品品用药，待再再出现轻度中中毒症状。抗胆碱药轻度中毒症状状的表现为：：病人出现头头晕、恶心、、呕吐及腹痛痛等（昏迷及及自己不能表表述的病人仍仍按出汗，心心率，瞳孔等等综合判断）），这些症状状出现一般早早于出汗、瞳瞳孔缩小及肺肺内湿啰音症症状。这就保保证了阿托品品的适量应用用，既不能不不足，也不能能过量，实际际上，在应用用过程中不可可能达到完全全理想的效果果，但是阿托托品稍微不足足和稍微过量量只要及时纠纠正不可能对对病人造成危危害。抗胆碱药实际上，适量量应用阿托品品更容易早期期发现消化道道内的农药残残留，及时清清除，而大量量应用阿托品品后不但引起起阿托品中毒毒也致使残留留农药引起的的中毒症状被被掩盖而没有有及时清除残残留部分，从从而延误病情情。复能剂当今复能剂的的应用没有一一个明确的指指标，研究表表明在急性中中毒后早期的的2h内可视视为复能剂应应用的“黄金金”时间,而而中毒后48h再给复能能剂疗效较差差或无明显的的重活化作用用。我们在临临床上还发现现短时间内应应用大量氯磷磷定冲击治疗疗时，部分患患者突然出现现呼吸衰竭，，据推测这可可能与短时间间内给予较大大剂量的复能能剂有关,比比对抗肌麻痹痹的作用来的的要快,即可可促使呼吸抑抑制的发生,虽尚缺乏动动物实验资料料验证,文献献已有类似情情况的报道。。复能剂抗胆碱药物和和胆碱酯酶复复能剂这两类类药物均不能能灭活有机磷磷农药，也就就是说有机磷磷农药在体内内的排泄除少少量经呼吸道道以原型排泄泄外主要是靠靠自身肝脏的的代谢而排出出体外的，况况且胆碱酯酶酶复能剂对各各种有机磷杀杀虫剂中毒的的疗效也不完完全相同，所所以大剂量长长期应用阿托托品弊大于利利，应适量应应用，只要没没有残留一般般应用1-2天足矣。反跳跳关于于反反跳跳大大部部分分原原因因是是我我们们治治疗疗造造成成的的，，而而非非应应用用阿阿托托品品不不足足，，下下列列原原因因往往往往被被误误认认为为反反跳跳：：1、、严严重重的的解解毒毒药药物物中中毒毒如如阿阿托托品品、、氯氯磷磷定定均均可可直直接接产产生生中中枢枢抑抑制制。。抢抢救救不不及及时时可可导导致致病病人人死死亡亡。。2、、长长期期大大量量应应用用阿阿托托品品会会造造成成心心动动过过速速，，心心力力衰衰竭竭而而死死亡亡。。3、、反反复复洗洗胃胃、、大大量量应应用用利利尿尿剂剂利利尿尿及及病病人人大大量量出出汗汗丢丢失失血血钾钾造造成成电电解解质质紊紊乱乱低低血血钾钾死死亡亡。。4、、阿阿托托品品、、氯氯磷磷定定大大量量应应用用后后还还可可造造成成周周围围呼呼吸吸衰衰竭竭死死亡亡，，往往往往被被认认为为中中间间综综合合症症。。5、、有有机机磷磷农农药药中中毒毒患患者者即即使使阿阿托托品品应应用用量量足足，，少少数数病病人人也也会会在在特特定定时时间间内内出出现现呼呼吸吸衰衰竭竭和和循循环环衰衰竭竭。。反跳跳特别别是是低低毒毒类类有有机机磷磷如如乐乐果果、、敌敌百百虫虫等等本本来来毒毒性性低低，，只只需需几几个个毫毫克克的的阿阿托托品品24小小时时即即可可治治愈愈，，但但被被大大家家应应用用了了过过量量长长时时间间的的阿阿托托品品，，造造成成死死亡亡增增加加，，却却被被冠冠以以反反跳跳。。实实际际上上有有机机磷磷中中毒毒患患者者很很少少发发生生所所谓谓的的反反跳跳，，病病情情危危重重之之前前往往往往有有轻轻微微的的症症状状出出现现。。实验验研研究究我院院急急诊诊科科自自2009年年3月月1日日至至2011年年8月月31日日救救治治的的AOPP患患者者394例例，，随随即即分分为为两两组组，，其其中中实实验验组组202例例，，男男88例例，，女女114例例，，均均为为口口服服吸吸收收中中毒毒，，其其中中轻轻度度中中毒毒42例例，，中中度度中中毒毒36例例，，重重度度中中毒毒124例例，，按按毒毒物物种种类类包包括括：：低低毒毒类类49例例:辛辛硫硫磷磷48例例,马马拉拉硫硫磷磷1例例；；中中毒毒类类4例例：：乐乐果果4例例；；高高毒毒类类138例例:敌敌敌敌畏畏89例例，，甲甲胺胺磷磷46例例，，氧氧化化乐乐果果3例例；；剧剧毒毒类类10例例：：甲甲拌拌磷磷（（3911））7例例，，对对硫硫磷磷（（1605））2例例，，内内吸吸磷磷（（1059））1例例，，毒毒物物名名称称不不详详1例例。。实验研究对照组192例，其其中男89例，女103例，，均为口服服吸收中毒毒，其中轻轻度中毒40例，中中度中毒52例，重重度中毒100例，，按毒物种种类包括：：低毒类48例:辛辛硫磷48例；中毒毒类6例:乐果6例例;高毒类类129例例：敌敌畏畏68例，，甲胺磷61例；剧剧毒类9例例:甲拌磷磷（3911）6例例,对硫磷磷（1605）3例例。两组患患者的年龄龄、性别、、中毒种类类与程度及及一般情况况无统计学学差异。实验研究方法：两组组患者除常常规治疗外外实验组采采用方法为为：入院即即给予阿托托品5-10mg静静推，少数数极危重病病人（出现现呼吸衰竭竭、休克等等）给予20mg静静推，15-30分分钟仍有中中毒症状者者再给予5mg，再再观察15-30分分钟后若仍仍有中毒症症状者再按按患者病情情酌情应用用阿托品，，直至中毒毒症状消失失为止，尽尽量做到前前3次用药药达到症状状消失，中中毒症状消消失后不再再继续维持持阿托品用用药，待再再出现轻度度中毒症状状或将要出出现中毒症症状时再应应用阿托品品，轻度中中毒症状的的表现为：：病人出现现头晕、恶恶心、呕吐吐及腹痛等等（昏迷及及自己不能能表述的病病人仍按出出汗，心率率，瞳孔等等综合判断断），这些些症状出现现一般早于于出汗、瞳瞳孔缩小及及肺内湿啰啰音症状；；氯磷定按按每次1g一日两两次肌肉注注射，只要要不再应用用阿托品就就不再应用用氯磷定。。实验研究对照组应用用传统的治治疗方法，，按重度中中毒首次阿阿托品10-20mg静脉注注射，中度度中毒首次次阿托品5-10mg，轻度度中毒阿托托品2-4mg[2]，用药药达到传统统的阿托品品化标准后后继续维持持一段时间间的阿托品品化，然后后逐渐减少少阿托品的的用量，维维持量一般般先从重度度中毒阿托托品3-5mg，中中度中毒1-2mg，轻度中中毒酌情应应用，每15-30分钟静脉脉注射一次次开始，逐逐渐减量，，直至停药药，传统的的阿托品化化（即病人人出现颜面面潮红、皮皮肤干燥、、口干、瞳瞳孔散大、、心率增快快、体温升升高、肺内内啰音消失失）指导阿阿托品使用用。氯磷定定按重度中中毒每日2-3g分分次肌肉注注射，中度度中毒每次次0.5gbid肌注，轻轻度中毒每每次0.5g肌注，，一般应用用3-4天天。实验研究观察指标：：收集两组组阿托品、、氯磷定应应用时间、、总剂量及及高热、烦烦躁、尿潴潴留、呼吸吸衰竭发生生例数、死死亡率、治治愈率及血血胆碱酯酶酶活力等资资料。统计学分析析：采用SPSS11.0统统计软件进进行数据分分析，计数数资料采用用χ2检验验进行分析析，计量资资料采用两两独立样本本t检验。。两组中胆碱碱酯酶活力力（奥林巴巴斯400全自动生生化分析仪仪，英国朗朗道试纸，，速率法测测定，正常常范围5000-12000U/L）。表1两组低低、中、高高毒类AOPP阿托托品、氯磷磷定应用时时间、总用用量及住院院天数比较较组别例数氯磷定应用时间(h)氯磷定应用总量(g)阿托品应用时间（h）阿托品用总量（mg）住院天数对照组18376.19±9.546.50±1.08108.26±23.75152.48±37.738.44±2.22实验组19016.70±8.802.08±0.7120.84±12.9722.95±10.613.32±1.75t值62.7247.0944.5145.705.69p值0.0010.0010.0010.0010.001注：与对照照组相比，，P值均<0.01,表2.两两组中剧毒毒类AOPP阿托品品、氯磷定定应用时间间及总用量量比较组别阿托品应用时间（h）阿托品总用量（g）氯磷定应用时间（h）氯磷定总用量（g）住院天数（d）对照组158.78±36.89212.44±30.44 98.44±5.178.33±1.0011.33±1.66观察组106.3±52.485.70±29.5945.3±26.144.00±1.417.20±2.62t值2.4969.1965.9797.6264.06P值0.0230.0010.0010.0010.001表2两两组尿潴留留，呼吸衰衰竭，烦躁躁不安等不不良反应及及死亡率比比较并发症对照组[192例]实验组[202例]p值尿潴留158（82.29%）14（6.93%）0.0001发热135（70.31%）4（1.98%）0.0001烦躁不安180（93.75%）8（3.96%）0.0001呼吸衰竭21（10.93%）14（6.93）＞0.05死亡人数13（6.77%）3（1.49）＞0.05反跳11（5.73%）0＞0.05注：实验组组中患者尿尿潴留、发发热和烦躁躁不安等不不良反应的的发生率与与对照组相相比P<0.01表3两组中中胆碱酯酶酶活力的比比较组别例数入院时胆碱酯酶活力（U/L）24小时后胆碱酯酶活力（U/L）对照组192493.30±480.801389.00±842.60实验组202505.70±394.161269.90±910.70t值0.2811.345p值0.7790.179注：24小小时后胆碱碱酯酶活力力与对照组组相比P<0.01表4两组中中阿托品应应用时间的的比较统计计时间对照组[192例]实验组[202例]p值24h以内0（0%）167（82.67%）0.000124-48h0（0%）23（11.38%）0.000148-72h10（5.21%）1（0.50%）0.000172h-96h49（25.52%）5（2.48%）0.000196h以上133（69.27%）6（2.97%）0.0001说明我们这一新新治疗方法法的原则就就是：应用用解毒药物物要适量，，即不过量量，也不能能用量不足足，但是在在临床应用用中，不可可能完全达达到理论上上的效果，，阿托品稍稍微过量和和稍微不足足只要密切切观察，及及时纠正，，都不会造造成严重后后果。基于于此观念我我们总结出出了应用阿阿托品的指指征，这一一方法比传传统治疗更更合理，更更安全，因因此新的治治疗方案是是一个可以以广泛推广广应用的治治疗方案。。近年来的研研究近年来的研研究多注重重寻找新的的解毒药物物，据我们们应用的结结果发现，，目前抗胆胆碱药还没没有那一种种解毒药物物比阿托品品更好，疗疗效好，作作用快，半半衰期短，，好掌握。。对于胆碱酯酯酶复能剂剂疗效更差差，近年来来有被夸大大的情况。。特别说明有机磷农药药中毒个体体差异极大大，特别是是超敏型患患者，哪怕怕是口服很很少量的农农药，甚至至是低毒药药物也可能能引起严重重后果，目目前呼吸衰衰竭由于有有了呼吸机机，其死亡亡大大减少少，但是循循环衰竭的的治疗相当当困难，特特别是引起起的难治性性休克死亡亡率较高，，即使抢救救成功大部部分可能残残疾，但这这部分病人人即使应用用大量的阿阿托品也不不能避免，，应注意。。总结结有机磷中毒毒应用抗胆胆碱药物的的指征是病病人中毒症症状消失，，症状消失失后无需常常规维持抗抗胆碱药的的应用，再再出现轻微微中毒症状状后再适量量应用，复复能剂不可可过量长时时间应用，，只要消化化道清除彻彻底除剧毒毒类有机磷磷杀虫剂外外，一般24小时左左右体内毒毒物代谢完完毕，即便便残有微量量也不会引引起不良反反应，所以以抗胆碱药药和复能剂剂一般应用用24小时时左右。超敏型AOPP在临床工作作中，常见见到一些对对有机磷非非常敏感的的患者，出出现休克、、呼吸衰竭竭，甚至呼呼吸停止，，多发于30分钟左左右，有的的患者在服服毒后10分钟之内内就死亡，，这部分患患者的病情情即使口服服少量的有有机磷农药药也会出现现上述情况况，只要抢抢救及时大大多能挽救救生命，但但相当一部部分患者出出现残疾，，特别是迟迟发性神经经病发病较较多。超敏型AOPP机理过敏性休克是是接触毒物后后发病的主要要机理，由于于过敏导致毛毛细血管通透透性增加，出出现全身各器器管的水肿，，尤其循环系系统影响最大大，出现体液液的重新分布布，血容量不不足，导致循循环衰竭，休休克。由于通通透性增加，，病人可出现现黏膜水肿，，表现为球结结膜的水肿。。通过免疫机机制在短时间间内发生一种种强烈的多脏脏器功能不全全症群，不及及时处理危及及生命。另外外由于有机磷磷毒物吸收后后引起血管内内皮细胞损伤伤，血管通透透性增加，引引起急性渗漏漏综合征也是是发病机理之之一，常表现现为休克及水水肿的出现。。临床表现大多见于口服服中毒患者，，短时间内发发病，血压急急剧下降到80/50mmHg以下下，并且用一一般的升压药药物难以纠正正，病人可出出现意识障碍碍，轻则朦胧胧，重者昏迷迷，球结膜严严重水肿，呼呼吸衰竭，高高血糖等表现现。实验室检查早期血浆蛋白正正常，后期下下降。可引起起电解质紊乱乱及酸中毒，，多脏器功能能不全者可见见脏器损害的的情况，转氨氨酶高，肌酐酐高，心肌酶酶增高，血小小板下降，血血糖高等表现现。治疗疗1、其一般的的处理与普通通的有机磷农农药中毒相同同，给充分的的毒物清洗，，阻断毒物的的再吸收，应应用抗胆碱药药和胆碱酯酶酶复能剂解毒毒。2、纠正休克克是治疗的关关键，但病人人的休克有的的是顽固性的的，一般的升升压药物及补补充血容量治治疗效果不佳佳，大剂量量糖皮质激素素可应用。3、早期机械械通气非常重重要。典型病例一一患者牛某、男男、40岁，口服DDV后大大汗、口吐白白沫、昏迷2小时入院，，入院后立即即肌注氯磷定定1g，静脉脉推注阿托品品10mg，，洗胃时病人人呼