喹啉与青蒿素类抗疟药物分析优质课件

喹啉与青蒿素类抗疟药物分析喹啉与青蒿素类抗疟药物分析1第一节喹啉类药物的分析共同点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉环，环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。典型药物有：硫酸奎宁、二盐酸奎宁、盐酸氯喹、磷酸哌喹等

第一节喹啉类药物的分析2一、喹啉类药物的基本结构和化学性质（一）典型药物的结构

硫酸奎宁一、喹啉类药物的基本结构和化学性质硫酸奎宁3二盐酸奎宁二盐酸奎宁4（二）主要化学性质1、具有碱性

脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐（二）主要化学性质脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性5奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）

奎宁(左旋体)：pKb1为5.07,pKb2为9.7，饱和水溶液pH为8.8，易溶于氯仿－无水乙醇(2:1)

奎尼丁(右旋体)：pKb1为5.4 ,pKb2为10，易溶于沸水或乙醇。奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）62、旋光性差别：喹核碱部分立体结构不同◆硫酸奎宁为左旋体：-237°～-244°◆硫酸奎尼丁为右旋体：+275°～+290°◆二盐酸奎宁为左旋体：-223°～-229°◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性2、旋光性73、荧光特性：

硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光4、紫外吸收光谱特征3、荧光特性：8二、鉴别试验（一）绿奎宁反应

含氧喹啉衍生物的特征反应硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。微过量加酸中性显蓝色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚二、鉴别试验微过量加酸中性显蓝色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇9（二）光谱特征1、紫外吸收光谱：示例：磷酸氯喹---在4个波长处有最大吸收

磷酸咯萘啶—在2个波长处有最大吸收2、荧光光谱－在稀硫酸溶液中显蓝色荧光（特征鉴别方法）硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。3、红外吸收光谱特征（二）光谱特征10（三）无机酸盐的鉴别1、硫酸盐的鉴别反应（1）滴加氯化钡试液白色沉淀；分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶（2）滴加醋酸铅试液白色沉淀；分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）

（三）无机酸盐的鉴别112、氯化物的鉴别（1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液白色凝乳状沉淀；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液；又出现沉淀（2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色2、氯化物的鉴别123、磷酸盐的鉴别反应（1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸（2）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀（3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解3、磷酸盐的鉴别反应13三、特殊杂质的检查（一）硫酸奎宁中有关物质的检查奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中可能带入其他金鸡纳碱杂质。临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂硫酸盐难溶于水二盐酸盐水溶性好

三、特殊杂质的检查硫酸盐难溶于水二盐酸盐水溶性好141、酸度

目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入方法：取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.7～6.61、酸度152、氯仿—乙醇中的不溶物

原理：溶解行为的差异

主要杂质：制备过程中引入的无机盐与其他生物碱

检查方法:取供试品2g，溶于氯仿-无水乙醇(2:1)混合液中，不溶物经105℃干燥至恒重，残渣不得超过2mg。2、氯仿—乙醇中的不溶物16原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入2Q+4HCLO4→2[(QH22+)·(CLO4-)2]目的：检查生产工艺中带入的氯化物奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）07,pKb2为9.硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光非水溶液中喹核碱及喹啉环的N相对碱性较强，可与强酸成盐（一）硫酸奎宁的含量测定临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂◆二盐酸奎宁为左旋体：-223°～-229°（1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非水介质中只显示一元酸，解离为HSO4－。4 ,pKb2为10，易溶于沸水或乙醇。2、氯仿—乙醇中的不溶物目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入第一节喹啉类药物的分析3、其它金鸡纳碱原理：吸附性质的差异方法：

TLC或HPLC

主成分自身对照法或对照品对照法规定限度为0.5%原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生3、其它金鸡纳碱17（二）磷酸咯萘啶的纯度检查磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不溶

1、酸度目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大方法：用酸度计测定，pH应大于2.4

（二）磷酸咯萘啶的纯度检查182、水中不溶物原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生方法：取供试品加水溶解，放置30分钟，过滤、洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。注射用药：残渣不得超过4mg

口服用药：残渣不得超过7mg2、水中不溶物193、氯化物目的：检查生产工艺中带入的氯化物方法：磷酸咯萘啶溶液咯萘啶

加碱过滤滤液，依法检查与3.0mL标准氯化钠制成的对照液比较，不得更浓3、氯化物加碱过滤滤液，依法检查与3.0mL标准氯化钠制成的204、甲醛来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，对产品中残留的甲醛进行检查

方法：对照液比色法5、四氢吡咯来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查

方法：取本品，加水溶解，加5%碳酸钠溶液，搅拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、5分钟内不得显蓝色4、甲醛21四、含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非水介质中只显示一元酸，解离为HSO4－。含量测定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔关系结构中喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐

喹啉环的碱性极弱，保持游离状态非水溶液中喹核碱及喹啉环的N相对碱性较强，可与强酸成盐四、含量测定223H+H+3H+H+231摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。每lml的高氯酸滴定液(0.lmol/L)相当于24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4）。

（QH+）2·SO42-+3HCLO4→QH22+·HSO4-·CLO4-＋QH22+·2CLO4-1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。（QH+）2·SO424硫酸奎宁片的含量测定考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯酸滴定液），把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应:(QH+)2·SO42++2NaOH→2Q+Na2SO4+2H2O2Q+4HCLO4→2[(QH22+)·(CLO4-)2]因此，1摩尔的硫酸奎宁可消耗4摩尔的高氯酸。硫酸奎宁片的含量测定25第二节青蒿素类药物的分析青蒿素，又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿中提取分离得到的一个含过氧基团的新型倍半萜内酯。蒿甲醚：是青蒿素的脂溶性衍生物

青蒿琥酯：是青蒿素的水溶性衍生物

双氢青蒿素：是青蒿素经还原制得，同时也是青蒿琥的体内活性代谢物酯

第二节青蒿素类药物的分析26谢谢观看谢谢观看27喹啉与青蒿素类抗疟药物分析喹啉与青蒿素类抗疟药物分析28第一节喹啉类药物的分析共同点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉环，环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。典型药物有：硫酸奎宁、二盐酸奎宁、盐酸氯喹、磷酸哌喹等

第一节喹啉类药物的分析29一、喹啉类药物的基本结构和化学性质（一）典型药物的结构

硫酸奎宁一、喹啉类药物的基本结构和化学性质硫酸奎宁30二盐酸奎宁二盐酸奎宁31（二）主要化学性质1、具有碱性

脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐（二）主要化学性质脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性32奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）

奎宁(左旋体)：pKb1为5.07,pKb2为9.7，饱和水溶液pH为8.8，易溶于氯仿－无水乙醇(2:1)

奎尼丁(右旋体)：pKb1为5.4 ,pKb2为10，易溶于沸水或乙醇。奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）332、旋光性差别：喹核碱部分立体结构不同◆硫酸奎宁为左旋体：-237°～-244°◆硫酸奎尼丁为右旋体：+275°～+290°◆二盐酸奎宁为左旋体：-223°～-229°◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性2、旋光性343、荧光特性：

硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光4、紫外吸收光谱特征3、荧光特性：35二、鉴别试验（一）绿奎宁反应

含氧喹啉衍生物的特征反应硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。微过量加酸中性显蓝色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚二、鉴别试验微过量加酸中性显蓝色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇36（二）光谱特征1、紫外吸收光谱：示例：磷酸氯喹---在4个波长处有最大吸收

磷酸咯萘啶—在2个波长处有最大吸收2、荧光光谱－在稀硫酸溶液中显蓝色荧光（特征鉴别方法）硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。3、红外吸收光谱特征（二）光谱特征37（三）无机酸盐的鉴别1、硫酸盐的鉴别反应（1）滴加氯化钡试液白色沉淀；分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶（2）滴加醋酸铅试液白色沉淀；分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）

（三）无机酸盐的鉴别382、氯化物的鉴别（1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液白色凝乳状沉淀；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液；又出现沉淀（2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色2、氯化物的鉴别393、磷酸盐的鉴别反应（1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸（2）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀（3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解3、磷酸盐的鉴别反应40三、特殊杂质的检查（一）硫酸奎宁中有关物质的检查奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中可能带入其他金鸡纳碱杂质。临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂硫酸盐难溶于水二盐酸盐水溶性好

三、特殊杂质的检查硫酸盐难溶于水二盐酸盐水溶性好411、酸度

目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入方法：取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.7～6.61、酸度422、氯仿—乙醇中的不溶物

原理：溶解行为的差异

主要杂质：制备过程中引入的无机盐与其他生物碱

检查方法:取供试品2g，溶于氯仿-无水乙醇(2:1)混合液中，不溶物经105℃干燥至恒重，残渣不得超过2mg。2、氯仿—乙醇中的不溶物43原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入2Q+4HCLO4→2[(QH22+)·(CLO4-)2]目的：检查生产工艺中带入的氯化物奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）07,pKb2为9.硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光非水溶液中喹核碱及喹啉环的N相对碱性较强，可与强酸成盐（一）硫酸奎宁的含量测定临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂◆二盐酸奎宁为左旋体：-223°～-229°（1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非水介质中只显示一元酸，解离为HSO4－。4 ,pKb2为10，易溶于沸水或乙醇。2、氯仿—乙醇中的不溶物目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入第一节喹啉类药物的分析3、其它金鸡纳碱原理：吸附性质的差异方法：

TLC或HPLC

主成分自身对照法或对照品对照法规定限度为0.5%原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生3、其它金鸡纳碱44（二）磷酸咯萘啶的纯度检查磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不溶

1、酸度目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大方法：用酸度计测定，pH应大于2.4

（二）磷酸咯萘啶的纯度检查452、水中不溶物原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生方法：取供试品加水溶解，放置30分钟，过滤、洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。注射用药：残渣不得超过4mg

口服用药：残渣不得超过7mg2、水中不溶物463、氯化物目的：检查生产工艺中带入的氯化物方法：磷酸咯萘啶溶液咯萘啶

加碱过滤滤液，依法检查与3.0mL标准氯化钠制成的对照液比较，不得更浓3、氯化物加碱过滤滤液，依法检查与3.0mL标准氯化钠制成的474、甲醛来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，对产品中残留的甲醛进行检查

方法：对照液比色法5、四氢吡咯来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查

方法：取本品，加水溶解，加5%碳酸钠溶液，搅拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、5分钟内不得显蓝色4、甲醛48四、含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非水介质中只显示一元酸，解离为HSO4－。含量测定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔