促红细胞生成素的临床应用0-课件

促红细胞生成素的临床应用

ClinicalApplicationofErythropoietin广东省人民医院肾脏内科胡湘明促红细胞生成素的临床应用

ClinicalApplica1慢性肾功能不全(CRI)的

合并症与并发症合并症高血压糖尿病心血管疾病并发症营养不良钙磷代谢紊乱和肾性骨病代谢性酸中毒血脂异常贫血慢性肾功能不全(CRI)的

合并症与并发症合并症并发症2肾性贫血的认识1836年RichartBright观察到肾病患者可出现面色苍白1922年有人提出肾衰贫血与骨髓功能减退有关1933年Parson和Ekola-strolberg贫血与Scr与预后有关肾性贫血的认识1836年RichartBright观察到肾3CRI与肾性贫血促红细胞生成素(EPO)生成减少红细胞寿命缩短铁剂及叶酸等缺乏骨髓造血功能抑制或破坏胃肠道及血透时失血CRI与肾性贫血促红细胞生成素(EPO)生成减少4肾性贫血的指南慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（1997年NKF/DOQI)慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临床指南NephrologyDialysisTransportation1999年第14卷第5期增刊K/DOQI:CKDguideline8国内：肾性贫血的指南慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（1997年NK5肾性贫血治疗的总目标尽可能不输血或输注红细胞消除贫血引起的症状，改善生活质量减少贫血对病人心血管系统、精神状态及内分泌功能的影响尽力减少贫血治疗的副作用肾性贫血治疗的总目标尽可能不输血或输注红细胞6EPO的临床应用EPO的临床应用7EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处提高生活质量提高工作和携氧能力提高认知功能提供性功能提高免疫功能改善尿毒症止血功能减少心血管并发症逆转左室肥厚假定或有希望得到的益处预防左室肥厚减少短期和长期并发症的发生率延缓GRF的下降延迟透析时间减少ESRD的住院率和死亡率EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处假定或有希望得到的益处8EPO的其他作用EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征瘙痒、性功能下降及碳水化合物及激素代谢的失衡提高生活质量、改善睡眠、降低血胆固醇及甘油三酯减轻糖尿病病人的黄斑区水肿，提高脑血流量它还可减轻心血管及血流动力学障碍，降低左室重量指数，改善心肌缺血EPO的其他作用EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征9贫血的检查贫血的检查10何时开始贫血检查绝经前女性和青春期前患者的Hb<11g/dl或HCT<33%成年男性和绝经后女性患者的Hb<12g/dl或HCT<37%何时开始贫血检查绝经前女性和青春期前患者的Hb<11g/dl11贫血的评估在使用EPO之前检查Hb和HCTRBC、网织红细胞铁的参数血清铁总铁结合力转铁蛋白饱和度血清铁蛋白便潜血贫血的评估在使用EPO之前检查12EPO缺乏血清肌酐2mg/dl未能发现慢性肾功能衰竭意外其他引起贫血的原因考虑EPO缺乏导致贫血EPO缺乏血清肌酐2mg/dl13Hb/HCT目标Hb/HCT目标14EPO治疗Hb/HCT的目标治疗的靶目标红细胞压积 HCT 33~36%血红蛋白 Hb 11~12g/L判断EPO的确切疗效需用药四周左右EPO促进骨髓内的原始红细胞向成熟红细胞转变的时间EPO治疗Hb/HCT的目标治疗的靶目标15EPO治疗Hb/HCT的目标达到EPO治疗Hb/HCT的目标提高生存率减少左心室肥大和心绞痛发生的可能提高生活质量提高运动能力降低住院率EPO治疗Hb/HCT的目标达到EPO治疗Hb/HCT的目标16铁剂供给铁剂供给17铁的重要性尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备频繁的抽血化验从透析管道及透析器中失血，及胃肠道失血胃肠道不能有效地吸收铁使用EPO治疗后使铁需求增加在EPO使用时应常规使用铁剂，并保证铁充分状态铁的重要性尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备18铁储备的指标转铁蛋白饱和度TSAT反映可用于红细胞生成的铁量铁蛋白反映肝、脾、骨髓及网状内皮细胞储存的铁敏感性及特异性均不高受急慢性炎症的影响铁储备的指标转铁蛋白饱和度TSAT19铁目标值慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在11~12g/dl，和HCT在33%~36%为达到并维持此Hb/HCT目标值，应给予足够的铁剂以维持TSAT20%及血清铁蛋白100ng/ml铁目标值慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在1120铁缺乏的评估正常人体内铁储备大约有800~1200mgEPO治疗前3月需补充铁1000mg400mg补充血液透析过程中丢失铁600mg支持造血过程达到EPO治疗靶目标后每3月需补充铁400~500mg铁缺乏的评估正常人体内铁储备大约有800~1200mg21铁缺乏的评估ESRD病人铁缺乏的诊断TSAT<20%铁蛋白<100ng/ml小细胞低色素性贫血低色素性红细胞百分比 铁缺乏的评估ESRD病人铁缺乏的诊断22铁缺乏的治疗慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的基础上才能应用EPO即使实验室检查无铁缺乏也须补充铁透析患者在使用EPO后铁的需求会增加补充铁后可减少EPO的剂量及节省费用铁缺乏的治疗慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的23口服铁剂成人每日用量为元素铁200mg儿童每日用量为元素铁2~3mg/kg口服铁剂每日分2~3次使用口服铁剂不与食物和其他药物服用餐前1小时或餐后2小时或睡前口服铁剂成人每日用量为元素铁200mg24口服铁剂

元素铁含量硫酸亚铁 福乃得 20.0%葡萄糖酸亚铁 12.3%富马酸亚铁 33.0%枸橼酸铁铵 20.0%琥珀酸亚铁 速力菲 30.0%多糖铁复合物 力蜚能150mg口服铁剂 元素铁含量25口服铁剂口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备生物利用度较低口服铁剂的吸收量与体内铁贮备呈负相关EPO治疗中铁的吸收量增加顺应性差服用不便副作用较大口服铁剂口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备26静脉铁剂当TSAT<20%和/或铁蛋白<100ng/ml时，每次静脉用铁100~125mg，共用8~10次一个疗程后疗效欠佳，可再重复治疗一疗程当TSAT20%，铁蛋白100ng/ml时，铁剂量25~125mg/w，或12周内给250~1000mg静脉铁剂当TSAT<20%和/或铁蛋白<100ng/ml时，27静脉铁剂如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/ml，停静脉补铁3个月，期间监测铁状态当TSAT下降至50%以下，血清铁蛋白浓度下降至800ng/ml以下后，铁的使用剂量为原来剂量的2/3~1/2达到理想的Hb/HCT目标和铁贮备后，铁维持剂量为25~125mg/w，并监测铁状态静脉铁剂如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/m28静脉铁剂治疗的达靶目标Hb/HCT11~12g/L/33~36%血转铁蛋白饱和度30~40% <50%血清铁蛋白浓度200~500ng/ml <800ng/ml静脉铁剂治疗的达靶目标Hb/HCT29静脉铁剂右旋糖酐铁致死性过敏反应过敏试验葡萄糖酸铁急性铁中毒蔗糖铁静脉铁剂右旋糖酐铁30EPO的使用EPO的使用31EPO的给药途径对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮下注射EPO对于血液透析病人，EPO最有效的给药途径是皮下注射皮下注射EPO时，每次给药应更换注射部位EPO的给药途径对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮32EPO的初始用法皮下注射成人剂量 80~120u/kg/w 常用6000u/wk，每周分2~3次注射小于5岁的儿童剂量 300u/kg/wk静脉注射成人剂量 120~180u/kg/wk 常用9000u/wk，每周分3次注射EPO的初始用法皮下注射33EPO的使用方法通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上升速度越快开始治疗剂量100u/kg 有效率90%开始治疗剂量50u/kg 有效率70%开始使用较大的剂量以提高治疗效率EPO的使用方法通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上34EPO的使用方法皮下注射良好的药效动力学对于非透析病人和腹膜透析病人较为方便避免静脉穿刺改善Hb/HCT的反应性取得同样效果所使用剂量低于静脉注射(15~50%)不适感明显EPO的使用方法皮下注射35EPO的使用方法每周分2~3次使用EPO符合生理学原则每周1次使用EPO剂量增加方便EPO的使用方法每周分2~3次使用EPO36EPO的用量治疗效果开始治疗期间 HCT每周上升大约1%(0.5%~1.5%)通过Hb/HCT缓慢稳定上升，在2~4月内达到Hb/HCT目标值与慢性肾功能衰竭病人红细胞寿命一致以能够维持Hb/HCT目标值的EPO用量最为理想EPO的用量治疗效果37EPO治疗的维持量病人达到靶目标后须用维持量的EPO由于不可能精确预见对各种剂量EPO充分反应患者的比率，因此必须检测每位患者的反应，以确定最适EPO剂量EPO治疗的维持量病人达到靶目标后须用维持量的EPO38EPO疗效的判定HCT和Hb的检测开始治疗期间或调整EPO的剂量期间 1~2周达到稳定的靶目标及EPO的剂量 2~4周EPO疗效的判定HCT和Hb的检测39EPO的剂量调整治疗后2~4周HCT上升幅度小于2%增加50%EPO的剂量治疗后2~4周Hb上升幅度大于3g/dl和HCT上升幅度大于8%减少25%EPO的剂量达到目标值后可停药1~2周EPO的剂量调整治疗后2~4周HCT上升幅度小于2%40EPO与肾移植肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论肾移植的病人由于8~30天后移植肾才能制造EPO，所以一般在移植2~3月后才能纠正贫血EPO与肾移植肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论41EPO的副作用高血压注射部位疼痛头痛流感样症状癫痫凝血倾向高钾血症EPO的副作用高血压42高血压缺氧性血管扩张减少血液粘滞度增加血容量增加RAS系统激活内皮素系统激活血管内皮摄取Ca++增加血小板源性缩血管活性激活高血压缺氧性血管扩张减少43高血压HCT缓慢上升并稳定在30~35%之间控制血容量降压药物严重高血压或治疗无效高血压脑病 减少EPO的剂量或停用高血压HCT缓慢上升并稳定在30~35%之间44高血压ACEI可以使EPO的用量增加阻断内源性EPO的产生通过减少AII的生成而减弱其对造血干细胞的直接促进作用通过抑制IGF-1的产生而减弱其促进造血的功能通过提高Ac-SKDP的水平而使造血干细胞停止于G0期。高血压ACEI可以使EPO的用量增加45局部疼痛b-EPO可减少注射部位疼痛a-EPO 柠檬酸b-EPO 酒精苯(局部麻醉剂)小号注射器，每周分次注射如1周剂量小于3000u，则可一次性注射更换注射部位上臂大腿腹壁自我注射自行调节注射速度以免引起疼痛局部疼痛b-EPO可减少注射部位疼痛46凝血倾向对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者不增加血管通路血栓形成的危险无需调整肝素剂量凝血倾向对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者47EPO的低反应性铁储备充足EPO皮下注射剂量超过300u/kg/wEPO静脉注射剂量超过450u/kg/w治疗4~6月不能达到Hb/HCT目标值EPO的低反应性铁储备充足48EPO低反应性的原因铁缺乏感染和炎症慢性失血纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病地中海贫血镰状红细胞性贫血叶酸或维生素B12缺乏多发性骨髓瘤营养不良溶血ACEI、ARB的使用恶性肿瘤EPO低反应性的原因铁缺乏叶酸或维生素B12缺乏49EPO与透析透析疗法可改善肾性贫血透析膜的生物相容性EPO的疗效与透析的充分性呈正相关透析可清除血中某些抑制EPO发挥作用因子以CAPD为佳EPO与透析透析疗法可改善肾性贫血50EPO使用的注意事项EPO的疗效是剂量依赖性的不同病人的反应不同EPO的疗效与应用途径及使用方法有关EPO的疗效与铁储备是否足够、有否存在炎症、骨髓纤维化等有关EPO使用的注意事项EPO的疗效是剂量依赖性的51与促红素应用有关的纯红细胞再障与促红素应用有关的纯红细胞再障52PRCA的背景一种血液病，有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少骨髓像:原幼红细胞几乎消失而其他两系正常一种少见病，与多种疾病有关。尚无发病率的确切数据CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469PRCA的背景一种血液病，有以下几方面的特征Casadeva53PRCA的背景1998年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生纯红细胞再障(PRCA)，多与应用促红素(Eprex®)有关与体内产生抗红细胞生成素中和抗体有关CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469GershonetalNEnglJMed2002;346:1584CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585

(correctionNEnglJMed2002;347:458PRCA的背景1998年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生54PRCA的临床表现促红素治疗促红素治疗效果下降,血红蛋白水平下降发生严重贫血，需依赖输血PRCA的临床表现促红素治疗促红素治疗效果下降,血红蛋白水55PRCA的诊断通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血网织红细胞计数<10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(<5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469

CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585

(correctionNEnglJMed2002;347:458PRCA的诊断通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断Casadev56历史FDANEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期间的82个病例–其中4例发生在美国国内,为应用促红素(Epogen®)之后–另外78例发生在欧洲,为应用促红素(Eprex®)之后2002年5月Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的抗促红素中和抗体2002年2月考虑到40例有关应用Eprex®

后出现PRCA的病例报告后，欧盟要求把对Eprex®

的警告加入SmPC。2001年11月CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469

GershonetalNEnglJMed2002;346:1584历史FDANEJM信函中报道了从1997年7月到2057历史Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲，澳大利亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体38例应用了促红素α(Eprex®)1例应用促红素(罗可曼®)2002年5月GershonetalNEnglJMed2002;346:1584

CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585

(correctionNEnglJMed2002;347:458)

FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红细胞再障的发生无关2002年5月历史Casadevall和Mayeux在NEJM58历史在应用Eprex®后共有

141例可疑PRCA病例,114例确诊病例

与通过静脉或皮下给药应用Eprex®有关通过皮下给药途径的发病率高02年5月31日Johnson&Johnson2002历史在应用Eprex®后共有141例可疑PRCA病例59促红素相关性PRCA的病例报告病例数GershonetalNEnglJMed2002;346:1584Johnson&Johnson2002促红素相关性PRCA的病例报告病例数Gershonet60纯红细胞再障(PRCA)和促红素纯红细胞再障(PRCA)的背景历史哪些因素可以影响PRCA的发生？纯红细胞再障(PRCA)和促红素纯红细胞再障(PRCA)的背61皮下给药的优势比静脉给药更有效用相对较低的剂量下能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平使治疗成本降低，皮下注射促红素的患者：平均剂量减少达48IU/公斤体重/周平均每年每位患者节约$1,761

BesarabetalAmJKidneyDis2002;40:439皮下给药的优势比静脉给药更有效BesarabetalA62纯红细胞再障与给药途径截止2002年5月31日，在使用Eprex®（促红素）的病人中已有141例可疑的纯红细胞再障报道>94%的病例牵涉到皮下给药Eprex®

生产厂家目前推荐尽量静脉给药，如不适宜静脉给药，则需权衡皮下给药的利弊罗可曼®(促红素)既可静脉给药也可皮下给药，未见纯红细胞再障病例的骤升Johnson&Johnson2002Eprex®andNeoRecormon®SmPCs纯红细胞再障与给药途径截止2002年5月31日，在使用63皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人64皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从65加拿大肾脏病学会的观点虽然绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下注射，但很多证据并不支持给药途径本身为主要因素：1998年前，即Eprex®

主要采用皮下给药的时期，PRCA很少见使用其他EPO的人群中很少有PRCA，而这些药物同样广泛采用皮下注射途径给药途径可能增强免疫原性，但不会产生免疫原性Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002加拿大肾脏病学会的观点虽然绝大多数PRCA病例牵涉到促红素66配方的重要性促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低如果没有充分稳定化，可能发生集聚或变性，使生物活性降低，免疫原性增强配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险配方的重要性促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低67配方的重要性蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液中就不能稳定存在蛋白质不稳定导致三维构象的变化，从而导致蛋白质聚合或分解，可能改变蛋白质的免疫原性和功效配方的重要性蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液68促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素α

(Eprex®

)甘氨酸促红素（罗可曼®）甘氨酸其他5种氨基酸的复合物氯化钙尿素促红素α(Epogen®)人血清白蛋白*Epogen®,Procrit®,Eprex®priorto1998;**Eprex®after1998聚氧乙烯山梨醇脂80聚氧乙烯山梨醇脂20促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素α甘氨酸促红素甘氨69影响PRCA发生的原因1998年，Eprex®将原配方中稳定剂HSA改成聚山梨酯80和甘氨酸与此同时，开始出现Epo相关性PRCA的病例报道是否因为改变稳定剂导致稳定性下降，从而增加Eprex®的免疫原性？罗可曼®不使用HSA作为稳定剂，近10年来也从未更改过稳定剂。同时，也从未有相关性PRCA发病率上升的报道影响PRCA发生的原因1998年，Eprex®将原配方中稳定70影响PRCA发生的原因是否欧洲市场制造工艺的改变增强了促红素的抗原性？BunnNEnglJMed2002;346:522影响PRCA发生的原因是否欧洲市场制造工艺的改变增强了促红素71促使Eprex®产生免疫原性的潜在因素PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002

HealthSciencesAuthority,Singapore,DrugSafetyInformationNo.5;27August2002促使Eprex®产生免疫原性的潜在因素PRCA病例与不含72决定EPO免疫原性的因素新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的上升与Eprex®不使用HSA作为稳定剂有关使用硅油作为稳定剂可能使促红素在某种情况下发生聚集，导致免疫原性增强生产过程中温度控制不严以及不合理流程可能是导致其免疫原性增强的因素决定EPO免疫原性的因素新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的73影响EPO免疫原性的因素皮下给药方式可能加重配方的免疫原性若稳定剂性能不稳定，改用静脉给药方式仍不能降低使用Eprex®后发生PRCA的风险静脉使用Eprex®也有PRCA发生率上升的报道影响EPO免疫原性的因素皮下给药方式可能加重配方的免疫原性74贮藏和使用过程中注意事项的不同Eprex®2–8ºC条件下贮藏。不能冷冻或震动，避光保质期：18月（注射剂）或24月（瓶装）罗可曼®2–8ºC条件下贮藏。能从冰箱里移出至多3天（注射剂）或5天（瓶装和筒装）保质期：24月（注射剂和筒装）或36月（瓶装）Eprex®andNeoRecormon®SmPCs贮藏和使用过程中注意事项的不同Eprex®Eprex®an75小结促红素相关性PRCA发病率上升与Eprex®有关从90年代后期起发病率持续上升大多与皮下给药途径有关皮下给药不再是Eprex®的推荐途径

小结促红素相关性PRCA发病率上升与Eprex®有关76小结免疫原性增强和配方稳定性密切相关1998年之后，Eprex®稳定剂的改变增强了其免疫原性，导致PRCA的发生率上升而罗可曼®的稳定剂从未改变，10年中没有罗可曼®相关性PRCA发生率上升的报道如果促红素不够稳定，皮下给药会增加产生抗EPO抗体的可能性小结免疫原性增强和配方稳定性密切相关77注意事项警惕促红素治疗过程中发生PRCA的可能性对无明显原因的EPO拮抗病人，需及时进行骨髓和血液学检查以除外PRCA保留病人血清，争取行抗EPO抗体检测注意EPO运输和储存的注意事项，保持EPO制剂的稳定性EPO制剂和用药途径的选择注意事项警惕促红素治疗过程中发生PRCA的可能性78活性成分的区别结构促红素β和促红素α主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别促红素β有6—7个异构体，促红素α有5个异构体促红素β碱性异构体的比例比促红素α多StorringetalBrJHaematol1998;100:79–89活性成分的区别结构StorringetalBrJH79活性成分的差别皮下给药后的药物动力学和药效学特性促红素β的半衰期更长促红素β的血清浓度明显高于促红素α促红素β的网织红细胞反应明显高于促红素α生物学特性促红素β有更高的生物学活性StorringetalBrJHaematol1998;100:79

HalstensonetalClinPharmacolTher1991;50:702活性成分的差别皮下给药后的药物动力学和药效学特性Storri80CKD关于贫血的指南（guide8)GFR<60ml/min/1.73m2（Scr.2mg/dl)应对贫血进行评估。对CKD的贫血应进行评估及治疗CKD关于贫血的指南（guide8)GFR<60ml/mi81谢谢谢谢82促红细胞生成素的临床应用

ClinicalApplicationofErythropoietin广东省人民医院肾脏内科胡湘明促红细胞生成素的临床应用

ClinicalApplica83慢性肾功能不全(CRI)的

合并症与并发症合并症高血压糖尿病心血管疾病并发症营养不良钙磷代谢紊乱和肾性骨病代谢性酸中毒血脂异常贫血慢性肾功能不全(CRI)的

合并症与并发症合并症并发症84肾性贫血的认识1836年RichartBright观察到肾病患者可出现面色苍白1922年有人提出肾衰贫血与骨髓功能减退有关1933年Parson和Ekola-strolberg贫血与Scr与预后有关肾性贫血的认识1836年RichartBright观察到肾85CRI与肾性贫血促红细胞生成素(EPO)生成减少红细胞寿命缩短铁剂及叶酸等缺乏骨髓造血功能抑制或破坏胃肠道及血透时失血CRI与肾性贫血促红细胞生成素(EPO)生成减少86肾性贫血的指南慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（1997年NKF/DOQI)慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临床指南NephrologyDialysisTransportation1999年第14卷第5期增刊K/DOQI:CKDguideline8国内：肾性贫血的指南慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（1997年NK87肾性贫血治疗的总目标尽可能不输血或输注红细胞消除贫血引起的症状，改善生活质量减少贫血对病人心血管系统、精神状态及内分泌功能的影响尽力减少贫血治疗的副作用肾性贫血治疗的总目标尽可能不输血或输注红细胞88EPO的临床应用EPO的临床应用89EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处提高生活质量提高工作和携氧能力提高认知功能提供性功能提高免疫功能改善尿毒症止血功能减少心血管并发症逆转左室肥厚假定或有希望得到的益处预防左室肥厚减少短期和长期并发症的发生率延缓GRF的下降延迟透析时间减少ESRD的住院率和死亡率EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处假定或有希望得到的益处90EPO的其他作用EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征瘙痒、性功能下降及碳水化合物及激素代谢的失衡提高生活质量、改善睡眠、降低血胆固醇及甘油三酯减轻糖尿病病人的黄斑区水肿，提高脑血流量它还可减轻心血管及血流动力学障碍，降低左室重量指数，改善心肌缺血EPO的其他作用EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征91贫血的检查贫血的检查92何时开始贫血检查绝经前女性和青春期前患者的Hb<11g/dl或HCT<33%成年男性和绝经后女性患者的Hb<12g/dl或HCT<37%何时开始贫血检查绝经前女性和青春期前患者的Hb<11g/dl93贫血的评估在使用EPO之前检查Hb和HCTRBC、网织红细胞铁的参数血清铁总铁结合力转铁蛋白饱和度血清铁蛋白便潜血贫血的评估在使用EPO之前检查94EPO缺乏血清肌酐2mg/dl未能发现慢性肾功能衰竭意外其他引起贫血的原因考虑EPO缺乏导致贫血EPO缺乏血清肌酐2mg/dl95Hb/HCT目标Hb/HCT目标96EPO治疗Hb/HCT的目标治疗的靶目标红细胞压积 HCT 33~36%血红蛋白 Hb 11~12g/L判断EPO的确切疗效需用药四周左右EPO促进骨髓内的原始红细胞向成熟红细胞转变的时间EPO治疗Hb/HCT的目标治疗的靶目标97EPO治疗Hb/HCT的目标达到EPO治疗Hb/HCT的目标提高生存率减少左心室肥大和心绞痛发生的可能提高生活质量提高运动能力降低住院率EPO治疗Hb/HCT的目标达到EPO治疗Hb/HCT的目标98铁剂供给铁剂供给99铁的重要性尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备频繁的抽血化验从透析管道及透析器中失血，及胃肠道失血胃肠道不能有效地吸收铁使用EPO治疗后使铁需求增加在EPO使用时应常规使用铁剂，并保证铁充分状态铁的重要性尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备100铁储备的指标转铁蛋白饱和度TSAT反映可用于红细胞生成的铁量铁蛋白反映肝、脾、骨髓及网状内皮细胞储存的铁敏感性及特异性均不高受急慢性炎症的影响铁储备的指标转铁蛋白饱和度TSAT101铁目标值慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在11~12g/dl，和HCT在33%~36%为达到并维持此Hb/HCT目标值，应给予足够的铁剂以维持TSAT20%及血清铁蛋白100ng/ml铁目标值慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在11102铁缺乏的评估正常人体内铁储备大约有800~1200mgEPO治疗前3月需补充铁1000mg400mg补充血液透析过程中丢失铁600mg支持造血过程达到EPO治疗靶目标后每3月需补充铁400~500mg铁缺乏的评估正常人体内铁储备大约有800~1200mg103铁缺乏的评估ESRD病人铁缺乏的诊断TSAT<20%铁蛋白<100ng/ml小细胞低色素性贫血低色素性红细胞百分比 铁缺乏的评估ESRD病人铁缺乏的诊断104铁缺乏的治疗慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的基础上才能应用EPO即使实验室检查无铁缺乏也须补充铁透析患者在使用EPO后铁的需求会增加补充铁后可减少EPO的剂量及节省费用铁缺乏的治疗慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的105口服铁剂成人每日用量为元素铁200mg儿童每日用量为元素铁2~3mg/kg口服铁剂每日分2~3次使用口服铁剂不与食物和其他药物服用餐前1小时或餐后2小时或睡前口服铁剂成人每日用量为元素铁200mg106口服铁剂

元素铁含量硫酸亚铁 福乃得 20.0%葡萄糖酸亚铁 12.3%富马酸亚铁 33.0%枸橼酸铁铵 20.0%琥珀酸亚铁 速力菲 30.0%多糖铁复合物 力蜚能150mg口服铁剂 元素铁含量107口服铁剂口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备生物利用度较低口服铁剂的吸收量与体内铁贮备呈负相关EPO治疗中铁的吸收量增加顺应性差服用不便副作用较大口服铁剂口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备108静脉铁剂当TSAT<20%和/或铁蛋白<100ng/ml时，每次静脉用铁100~125mg，共用8~10次一个疗程后疗效欠佳，可再重复治疗一疗程当TSAT20%，铁蛋白100ng/ml时，铁剂量25~125mg/w，或12周内给250~1000mg静脉铁剂当TSAT<20%和/或铁蛋白<100ng/ml时，109静脉铁剂如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/ml，停静脉补铁3个月，期间监测铁状态当TSAT下降至50%以下，血清铁蛋白浓度下降至800ng/ml以下后，铁的使用剂量为原来剂量的2/3~1/2达到理想的Hb/HCT目标和铁贮备后，铁维持剂量为25~125mg/w，并监测铁状态静脉铁剂如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/m110静脉铁剂治疗的达靶目标Hb/HCT11~12g/L/33~36%血转铁蛋白饱和度30~40% <50%血清铁蛋白浓度200~500ng/ml <800ng/ml静脉铁剂治疗的达靶目标Hb/HCT111静脉铁剂右旋糖酐铁致死性过敏反应过敏试验葡萄糖酸铁急性铁中毒蔗糖铁静脉铁剂右旋糖酐铁112EPO的使用EPO的使用113EPO的给药途径对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮下注射EPO对于血液透析病人，EPO最有效的给药途径是皮下注射皮下注射EPO时，每次给药应更换注射部位EPO的给药途径对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮114EPO的初始用法皮下注射成人剂量 80~120u/kg/w 常用6000u/wk，每周分2~3次注射小于5岁的儿童剂量 300u/kg/wk静脉注射成人剂量 120~180u/kg/wk 常用9000u/wk，每周分3次注射EPO的初始用法皮下注射115EPO的使用方法通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上升速度越快开始治疗剂量100u/kg 有效率90%开始治疗剂量50u/kg 有效率70%开始使用较大的剂量以提高治疗效率EPO的使用方法通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上116EPO的使用方法皮下注射良好的药效动力学对于非透析病人和腹膜透析病人较为方便避免静脉穿刺改善Hb/HCT的反应性取得同样效果所使用剂量低于静脉注射(15~50%)不适感明显EPO的使用方法皮下注射117EPO的使用方法每周分2~3次使用EPO符合生理学原则每周1次使用EPO剂量增加方便EPO的使用方法每周分2~3次使用EPO118EPO的用量治疗效果开始治疗期间 HCT每周上升大约1%(0.5%~1.5%)通过Hb/HCT缓慢稳定上升，在2~4月内达到Hb/HCT目标值与慢性肾功能衰竭病人红细胞寿命一致以能够维持Hb/HCT目标值的EPO用量最为理想EPO的用量治疗效果119EPO治疗的维持量病人达到靶目标后须用维持量的EPO由于不可能精确预见对各种剂量EPO充分反应患者的比率，因此必须检测每位患者的反应，以确定最适EPO剂量EPO治疗的维持量病人达到靶目标后须用维持量的EPO120EPO疗效的判定HCT和Hb的检测开始治疗期间或调整EPO的剂量期间 1~2周达到稳定的靶目标及EPO的剂量 2~4周EPO疗效的判定HCT和Hb的检测121EPO的剂量调整治疗后2~4周HCT上升幅度小于2%增加50%EPO的剂量治疗后2~4周Hb上升幅度大于3g/dl和HCT上升幅度大于8%减少25%EPO的剂量达到目标值后可停药1~2周EPO的剂量调整治疗后2~4周HCT上升幅度小于2%122EPO与肾移植肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论肾移植的病人由于8~30天后移植肾才能制造EPO，所以一般在移植2~3月后才能纠正贫血EPO与肾移植肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论123EPO的副作用高血压注射部位疼痛头痛流感样症状癫痫凝血倾向高钾血症EPO的副作用高血压124高血压缺氧性血管扩张减少血液粘滞度增加血容量增加RAS系统激活内皮素系统激活血管内皮摄取Ca++增加血小板源性缩血管活性激活高血压缺氧性血管扩张减少125高血压HCT缓慢上升并稳定在30~35%之间控制血容量降压药物严重高血压或治疗无效高血压脑病 减少EPO的剂量或停用高血压HCT缓慢上升并稳定在30~35%之间126高血压ACEI可以使EPO的用量增加阻断内源性EPO的产生通过减少AII的生成而减弱其对造血干细胞的直接促进作用通过抑制IGF-1的产生而减弱其促进造血的功能通过提高Ac-SKDP的水平而使造血干细胞停止于G0期。高血压ACEI可以使EPO的用量增加127局部疼痛b-EPO可减少注射部位疼痛a-EPO 柠檬酸b-EPO 酒精苯(局部麻醉剂)小号注射器，每周分次注射如1周剂量小于3000u，则可一次性注射更换注射部位上臂大腿腹壁自我注射自行调节注射速度以免引起疼痛局部疼痛b-EPO可减少注射部位疼痛128凝血倾向对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者不增加血管通路血栓形成的危险无需调整肝素剂量凝血倾向对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者129EPO的低反应性铁储备充足EPO皮下注射剂量超过300u/kg/wEPO静脉注射剂量超过450u/kg/w治疗4~6月不能达到Hb/HCT目标值EPO的低反应性铁储备充足130EPO低反应性的原因铁缺乏感染和炎症慢性失血纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病地中海贫血镰状红细胞性贫血叶酸或维生素B12缺乏多发性骨髓瘤营养不良溶血ACEI、ARB的使用恶性肿瘤EPO低反应性的原因铁缺乏叶酸或维生素B12缺乏131EPO与透析透析疗法可改善肾性贫血透析膜的生物相容性EPO的疗效与透析的充分性呈正相关透析可清除血中某些抑制EPO发挥作用因子以CAPD为佳EPO与透析透析疗法可改善肾性贫血132EPO使用的注意事项EPO的疗效是剂量依赖性的不同病人的反应不同EPO的疗效与应用途径及使用方法有关EPO的疗效与铁储备是否足够、有否存在炎症、骨髓纤维化等有关EPO使用的注意事项EPO的疗效是剂量依赖性的133与促红素应用有关的纯红细胞再障与促红素应用有关的纯红细胞再障134PRCA的背景一种血液病，有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少骨髓像:原幼红细胞几乎消失而其他两系正常一种少见病，与多种疾病有关。尚无发病率的确切数据CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469PRCA的背景一种血液病，有以下几方面的特征Casadeva135PRCA的背景1998年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生纯红细胞再障(PRCA)，多与应用促红素(Eprex®)有关与体内产生抗红细胞生成素中和抗体有关CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469GershonetalNEnglJMed2002;346:1584CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585

(correctionNEnglJMed2002;347:458PRCA的背景1998年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生136PRCA的临床表现促红素治疗促红素治疗效果下降,血红蛋白水平下降发生严重贫血，需依赖输血PRCA的临床表现促红素治疗促红素治疗效果下降,血红蛋白水137PRCA的诊断通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血网织红细胞计数<10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(<5%)原幼红细胞在早期即发生成熟障碍能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469

CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585

(correctionNEnglJMed2002;347:458PRCA的诊断通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断Casadev138历史FDANEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期间的82个病例–其中4例发生在美国国内,为应用促红素(Epogen®)之后–另外78例发生在欧洲,为应用促红素(Eprex®)之后2002年5月Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的抗促红素中和抗体2002年2月考虑到40例有关应用Eprex®

后出现PRCA的病例报告后，欧盟要求把对Eprex®

的警告加入SmPC。2001年11月CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469

GershonetalNEnglJMed2002;346:1584历史FDANEJM信函中报道了从1997年7月到20139历史Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲，澳大利亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体38例应用了促红素α(Eprex®)1例应用促红素(罗可曼®)2002年5月GershonetalNEnglJMed2002;346:1584

CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002;346:1585

(correctionNEnglJMed2002;347:458)

FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红细胞再障的发生无关2002年5月历史Casadevall和Mayeux在NEJM140历史在应用Eprex®后共有

141例可疑PRCA病例,114例确诊病例

与通过静脉或皮下给药应用Eprex®有关通过皮下给药途径的发病率高02年5月31日Johnson&Johnson2002历史在应用Eprex®后共有141例可疑PRCA病例141促红素相关性PRCA的病例报告病例数GershonetalNEnglJMed2002;346:1584Johnson&Johnson2002促红素相关性PRCA的病例报告病例数Gershonet142纯红细胞再障(PRCA)和促红素纯红细胞再障(PRCA)的背景历史哪些因素可以影响PRCA的发生？纯红细胞再障(PRCA)和促红素纯红细胞再障(PRCA)的背143皮下给药的优势比静脉给药更有效用相对较低的剂量下能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平使治疗成本降低，皮下注射促红素的患者：平均剂量减少达48IU/公斤体重/周平均每年每位患者节约$1,761

BesarabetalAmJKidneyDis2002;40:439皮下给药的优势比静脉给药更有效BesarabetalA144纯红细胞再障与给药途径截止2002年5月31日，在使用Eprex®（促红素）的病人中已有141例可疑的纯红细胞再障报道>94%的病例牵涉到皮下给药Eprex®

生产厂家目前推荐尽量静脉给药，如不适宜静脉给药，则需权衡皮下给药的利弊罗可曼®(促红素)既可静脉给药也可皮下给药，未见纯红细胞再障病例的骤升Johnson&Johnson2002Eprex®andNeoRecormon®SmPCs纯红细胞再障与给药途径截止2002年5月31日，在使用145皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人146皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从147加拿大肾脏病学会的观点虽然绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下注射，但很多证据并不支持给药途径本身为主要因素：1998年前，即Eprex®

主要采用皮下给药的时期，PRCA很少见使用其他EPO的人群中很少有PRCA，而这些药物同样广泛采用皮下注射途径给药途径可能增强免疫原性，但不会产生免疫原性Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002加拿大肾脏病学会的观点虽然绝大多数PRCA病例牵涉到促红素148配方的重要性促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低如果没有充分稳定化，可能发生集聚或变性，使生物活性降低，免疫原性增强配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险配方的重要性促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低149配方的重要性蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液中就不能稳定存在蛋白质不稳定导致三维构象的变化，从而导致蛋白质聚合或分解，可能改变蛋白质的免疫原性和功效配方的重要性蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液150促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素α

(Eprex®

)甘氨酸促红素（罗可曼®）甘氨酸其他5种氨基酸的复合物氯化钙尿素促红素α(Epogen®)人血清白蛋白*Epogen®,Procrit®,Eprex®prio