考研专业课-哈医大本校药理课件

1

第十九章镇痛药

analgesics

2概述疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。疼痛分类(痛觉冲动发生部位):

躯体痛:身体表面和深层组织：急性痛（锐痛）、慢性痛（钝痛）;

内脏痛：感染性炎症，腹痛;

神经痛：损伤、压迫。3

镇痛药物的选择脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药，血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药，炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药，剧痛,锐痛－强镇痛药,麻醉性镇痛药抗抑郁药－在非抑郁症时有镇痛作用（糖尿病神经痛、疱疹后遗神经痛、头痛、腰背痛和关节痛，持续进展性疼痛、撕裂痛和痛觉高敏有效，很少能完全消除。）卡马西平－抗癫痫药，治疗三叉神经痛麦角胺－偏头痛（5-羟色胺拮抗药，收缩血管，减少动脉搏动）4镇痛药(analgesics)定义：作用于CNS，在不影响意识情况下，选择性地消除或缓解痛觉及其伴有的不愉快情绪反应的药物，在镇痛时其它感觉不受影响。特点：1．镇痛作用强，选择性高：对各种疼痛均有效，不影响其它感觉，意识清。2．反复用药易成瘾：成瘾性镇痛药。3．对CNS有抑制作用，↓R中枢，↓R。

5常用镇痛药分类1．阿片生物碱类：吗啡2．人工合成类：度冷丁（哌替啶）、二氢埃托啡3．中草药有效成份：延明索乙素、罗通定6阿片类镇痛药（阿片受体激动剂）来源及构效关系：阿片类生物碱:

是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。按化学结构分为：

菲类：吗啡、可待因－镇痛作用异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.7鸦片鸦片又称“阿片”（Opium），，俗称“大烟”、“鸦片烟”、“烟土”等，有生鸦片和熟鸦片之分。

鸦片罂粟（以下简称罂粟）是两年生草本植物，每年初冬播种，春天开花。其花色艳丽，有红、粉红、紫、白等多种颜色，初夏罂粟花落，约半个月后果实接近完全成熟之时，用刀将罂粟果皮划破，渗出的乳白色汁液经自然风干凝聚成粘稠的膏状物，颜色也从乳白色变成深棕色，这些膏状物用烟刀刮下来就是生鸦片。生鸦片有强烈的类似氨的刺激性气味，味苦，长时间放置后，随着水分的逐渐散失，慢慢变成棕黑色的硬块，形状不一，常以球状、饼状或砖状出售。8910111214

吗啡（morphine）

吗啡在阿片生物碱中含量最高，约为10％，为阿片镇痛的主要成分。

15体内过程

口服易吸收，肝脏灭活，第一关卡作用强，生物利用度降低，注射给药；30％与血浆蛋白结合，少量进入中枢；部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效；部分形成吗啡－6－单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长；代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘。16药理作用中枢作用镇痛、镇静、欣快抑制呼吸缩瞳、镇咳、呕吐平滑肌兴奋心血管系统其他17

一、中枢作用1.镇痛，镇静、致欣快作用：特点：①选择性高：镇痛时不影响意识及其它感觉；②作用强、范围广：各种痛、各部位痛均有效，对持续性钝痛效果好，锐痛疗效差，但仍有效；③减轻因疼痛而致的不愉快情绪反应，痛而不苦，提高对疼痛的耐受力；④镇静作用和欣快感（euphoria），环境安静易入睡，但浅而多梦；⑤反复用药易成瘾：也叫成瘾性镇痛药，麻醉性镇痛药。

18

吗啡的作用机制

1962-邹岗10μgmorphine→家兔第三脑室导水管周围灰质→镇痛1963100μg烯丙吗啡,脑室注射,拮抗1973放射性标记方法证实阿片受体1992阿片受体分子克隆成功1975猪脑中发现吗啡样作用的物质-脑啡肽

(甲硫氨酸啡肽、亮氨酸脑啡肽)

内啡肽

80年代强啡肽19

吗啡的镇痛作用机制

内源性抗痛系统：内阿片肽——内阿片肽受体——内阿片肽释放神经元。疼痛刺激脊髓感觉N末稍→释放谷AA、P物质→接受N元传入中枢。内阿片肽特定的神经元释放后可↑感觉N突触前、后膜上的阿片受体，通过G-Pr耦联机制→↓腺苷酸环化酶→↑K外流，↓Ca2+内流→使突触前膜递质释放减少，突触后膜超极化，最终减弱or↓痛觉信号的传递，产生镇痛作用。吗啡模拟了内阿片肽的作用。20morphine作用机制中枢阿片受体中枢阿片样物质阿片受体激动药Ca2+Ca2+谷氨酸神经肽脑啡肽吗啡脑啡肽AB21吗啡的作用机制与第三脑室及导水管周围灰质、丘脑内侧、脊髓罗氏胶质区阿片受体结合而引起镇痛作用；与边缘系统的阿片受体结合消除疼痛所致情绪变化与蓝斑核的阿片受体结合，与欣快症状有关；与延髓孤束核阿片受体结合，则与其对咳嗽反射，心血管、胃肠的影响有关；与脊髓感觉N末梢阿片受体结合，↓P物质释放，↓痛觉传入，镇痛。222.抑制呼吸：特点：治疗量↓R频率、↓潮气量；剂量↑，抑制↑，R停止。原理：↑呼吸中枢阿片受体，↓呼吸中枢对CO2敏感性；↓延髓呼吸中枢；↓桥脑呼吸调整中枢。3.镇咳：↓咳嗽中枢，中枢性镇咳，作用强，易成瘾（不作镇咳药），与↑孤束核阿片受体有关。4.缩瞳：↑中脑盖前核阿片R，↑动眼N缩瞳核，缩瞳，针尖样瞳孔为中毒特征。

5.其它中枢作用：恶心、呕吐

（↑CTZ)。23

二、平滑肌作用

1．胃肠道：较强的止泻及致便秘作用，与中枢的和肠道的阿片受体结合：①↑胃肠平滑肌，提高其张力，痉挛，胃排空↓，蠕动↓②肠括约肌张力↑，肠内容物通过受阻；③消化液分泌↓、消化↓；④↓中枢，便意识钝。

2．胆道：治疗量引起胆道平滑肌及奥狄氏括约肌收缩性痉挛，胆通排空↓、胆内压↑、诱发胆绞痛。胆绞痛要与解痉药Atropine合用。

3．泌尿道：收缩输尿管、↑膀胱括约肌张力、尿潴留。肾绞痛也要与

Atropine合用。

4．支气管：大量可↑HA释放，致支气管痉挛，哮喘。支气管哮喘者忌用。

5．降低子宫平滑肌张力→延长产妇分娩时程。

24

三、心血管作用1.扩张容量血管及阻力血管——体位性低血压:①吗啡↑组胺释放，可被抗组胺药对抗；②↓血管运动中枢；

③↑孤束核阿片R→中枢交感神经张力↓→扩外周小

A，可被纳络酮对抗。2.心肌缺血保护：降低心肌氧耗量和左室舒张末压，减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡。3.扩张脑血管——颅内压↑：↓呼吸，↑CO2

25

四、免疫抑制↓免疫系统→易感染HIV病毒。261.镇痛

：①急性锐痛②心梗引起的心绞痛 ③内脏绞痛＋解痉药

临床应用2.心源性哮喘：左心衰急性肺水肿,呼吸困难，需强心、利尿、扩血管等综合治疗。吗啡：①扩小A、V，降负荷；②镇静、消除紧张、焦虑；③↓R中枢对CO2敏感性，呼吸深、慢，有利气体交换

3.止泻:适用于急慢性消耗性腹泻以缓解症状，常用阿片酊或复方樟脑酊，若为细菌感染应同时服用抗菌药对因治疗。

27

不良反应Adverseeffects1.一般不良反应：眩晕、嗜睡（↓中枢）、恶心、呕吐（↑CTZ）、便秘、排尿困难、胆绞痛、抑制呼吸等。2.

耐受性,成瘾：有戒断症状：兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱。蓝斑核与成瘾性产生及戒断症状有关，吗啡可抑制其放电，耐受或成瘾后放电也耐受，停药后放电↑，出现戒断症状。抑制兰斑核放电的可乐定可缓解吗啡的戒断症状。可用美沙酮或二氢埃托啡连用6-7天，基本脱瘾。283.急性中毒acutetoxication昏迷,缩瞳,呼吸抑制,休克。纳洛酮对呼吸抑制有显效。禁忌证分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅外伤、严重肝功障碍者、新生儿、婴儿。29可待因(甲基吗啡)codeine1可待因在阿片中含量为5％，在体内脱甲基后转变为吗啡；2镇痛作用比吗啡弱(1/10~1/12),比解热镇痛药强；3镇咳作用比吗啡弱(1/4).

对R中枢抑制轻微，典型的中枢性镇咳药。4不良反应<吗啡，欣快，成瘾<吗啡；5应用：中等程度止痛；中枢性镇咳药。30

哌替啶pethidine(度冷丁dolantin)人工合成的镇痛药31

药理作用

1.中枢作用：

①镇痛，镇静，镇痛效力低于吗啡，镇痛的同时产生欣快。作用<吗啡1/10，维持时间<吗啡2-4h； ②抑制呼吸，作用强度与吗啡相似 ③其它中枢作用：

A轻度抑制咳嗽中枢

B兴奋CTZ、增强前庭器官的敏感性：眩晕、恶心、呕吐。322心血管系统：体位性低血压<吗啡，↓R，CO2↑，脑血管扩张，颅内压↑。

3平滑肌作用：①兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，不引起便秘;②对胆道平滑肌的作用弱于吗啡;③对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响;④对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程。药理作用

331镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等;很少用于分娩止痛，产前2-4h禁慎用，因为↓R。2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡;3.麻醉前给药、人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪使用组成冬眠合剂，发挥镇静、镇痛、麻醉作用。

临床应用34

1.耐受性及成瘾性比吗啡弱;2.剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药

不良反应35芬太尼(fentanyl)

3.眩晕、恶心、呕吐、抑制呼吸、成瘾性小。

4.

用于各种剧痛。有轻度拟胆碱作用，心律失常者慎用，支气管哮喘者，脑外伤，脑吸瘤、昏迷及

2岁以下小儿禁用。

1.镇痛作用比吗啡强100倍;肌内注射维持1-2h,

用于剧痛；2.

与麻醉药合用,减少麻醉药用量；365.眩晕、恶心、大量引起呼吸抑制、血压上升、焦虑。

喷他佐辛(pentazocine)-部分激动剂1.

合成镇痛药，主要激动κ,σ受体;又可拮抗μ受体;2.

具有镇痛、呼吸抑制作用;兴奋胆道