驱动基因阳性人群TKI治疗新策略课件

驱动基因阳性人群TKI治疗新策略本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考P-AVS-2018.09-109ValidUntil2020.09驱动基因阳性人群TKI治疗新策略本资料仅代表个人观点，旨在促LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.2004Jun4;304(5676):1497-500.2004年EGFR突变的发现和验证，就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代LynchTJ,etal.NEnglJMed.TsaoAS,etal.JThoracOncol.2016May;11(5):613-38.EGFR其他4%MET3%>1个突变3%ROS12%BRAF2%RET2%NTRK11%PIK3CA1%MEK1<1%HER22%EGFR敏感突变吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奥希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1.PhaseI 2.PhaseII3.PhaseIII4.ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2达可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿来替尼2Apatinib2Vandetanib2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%Unknown

OncogenicDriver31%EGFRSensitizing

17%ALK

7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR3091迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展TsaoAS,etal.JThoracOncol当前EGFR突变一线治疗的现状和局限当前EGFR突变一线治疗的现状和局限MedianPFS(months)特罗凯®OPTIMALEURTAC含铂双药化疗吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*LUX-

LUNG6*LUX-

LUNG6*ENSUREENSURECosta,etal.ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013;GefitinibSmPC2010

Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2014#WJTOG3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选MedianPFS(months)特罗凯®OPTIMALYangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.EGFR突变整体人群PFS突变二线亚组人群PFS020406080100010203040506070时间(月)PFS(%)风险比(95%CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼组N128128111107事件次数中位(月)10.413.0P值0.108风险比(95%CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异CTONG0901研究：一代TKI形似质不同:厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,

突变二线亚组人群PFS显著长于吉非替尼3.5个月YangJJ,etal.2015WCLCMINIParkK,etal.LancetOncol.2016May;17(5):577-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.试验LUX71050LUX71050药物吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼ORR(%)5671.67074.9不良事件≥3级腹泻11139皮疹/疹疮/皮炎30914口腔炎0144指甲表现/甲沟炎1128ALT/AST升高9901剂量调整2%8%42%66%1.00.2003691215182124273033363942时间(月)PFSLUX-LUNG7：阿法替尼与吉非替尼ARCHER1050：达可替尼与吉非替尼1.00.20.006121824303642时间(月)PFS达克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR(95%,Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.0165盲态独立评估(ITT人群)达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS(月)14.79.2HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P<0.0001二代TKI与一代TKI之争:疗效和毒性的博弈

阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差ParkK,etal.LancetOncol.2Paz-AresL,presentedon2015ELCC97O,abstract338.研究设计终点研究中心随机双盲主要终点：PFS(独立评估)次要终点：OS、OR、PRO(支持OS)全球(US、EU、拉丁美洲、澳大利亚、亚洲等25个国家)晚期NSCLC既往接受过化疗N=800实际：878R达克米替尼45mgqd厄洛替尼150mgqd1:11.00.20010203040时间(月)厄洛替尼(N=44)中位10.0个月达克米替尼(n=47)中位11.1个月HR=0.935;95%CI:0.539-1.624P=0.403独立评估突变人群的PFS研究主要结论：EGFR突变患者(n=91)的PFS，达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异达克替尼vs厄洛替尼ARCHER1009：达可替尼和厄洛替尼相比，PFS没有差异Paz-AresL,presentedon2015随机对照临床研究中，EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12中位线

PFS（月）厄洛替尼®吉非替尼埃克替尼EURTAC1

CTONG0901*3OPTIMAL4IPASS5First-SIGNAL6WJTOG3405#7NEJGSG0028LUX-Lung79CTONG09013CONVINCE*CTONG0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重ENSURE2

CostaCetal.,ClinCancerRes.2014;20(7):2001-10.WuYLetal.,ENSUREstudy.AnnOncol.2015;26(9):1883-9.Jin-JiYangetal.,IASLCPresentation,2015.

ChenGetal.,AnnOncol.2013;24(6):1615-22.FukuokaMetal.,JClinOncol.2011;29(21):2866-74.HanJYetal.,JClinOncol.2012;30(10):1122-8.TetsuyaMitsudomietal.,LancetOncol2010;11:121–28.MaemondoMetal.,NEnglJMed.2010;362(25):2380-8.KeunchilParketal.,LancetOncol2016;17(5):577-89.SequistLVetal.,JClinOncol.2013;31(27):3327-34.Yi-LongWuetal.,LancetOncol2014;1-10.TonyMok,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA900710-13个月然而对于EGFR突变患者的一线治疗，一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板随机对照临床研究中，EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用EGFR突变患者一线使用TKI+抗血管生成治疗能否进一步提升PFS？两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用EGFR突EGFR和VEGF信号通路相互作用

－基础研究显示，活化EGFR通路会增加

肿瘤诱导的VEGF过表达1；

－抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达1；－同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗

肿瘤活性2

LarsenK,etal.PharmacolTher20132VanCruijsen,etal.IntJCancer2005;多项基础研究显示，双重拮抗EGFR和VEGF通路，能够产生协同增效的抗肿瘤效果然而，此作用机制在实际临床中能否取得获益，还需要大量临床研究来验证EGFR和VEGF信号通路相互作用LarsenK,et研究实验设计患者数量关键数据

(EGFR+人群)不良反应BeTalung1,2TASK3,4SAKK19/055实验编码三期,随机，贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药

在一线标准化疗失败后的进展期NSCLC1总人群:636EGFR+:18(厄洛替尼),12(贝伐珠单抗+厄洛替尼)1OSI3364g;NCT00130728中位PFS:9.7月(厄洛替尼),17.1个月

(贝伐珠单抗+厄洛替尼)2贝伐+厄洛替尼(全体人群,¾级):

皮疹

(16%),高血压

(5%),ATE(3%),出血

(3%)1贝伐+厄洛替尼(全体人群，所有级别):

腹泻

(31.7%),皮疹

(49.2%),呕吐

(15.9%)3BO20571;

NCT00531960总人群:124EGFR+:11(贝伐珠单抗+化疗),

13(贝伐珠单抗+厄洛替尼)4ORR:55%(贝伐+化疗),62%(贝伐

+厄洛替尼)PFS:11月(贝伐+化疗),

16.4个月(贝伐+厄洛替尼)4贝伐+厄洛替尼(EGFR+):

高血压(3级,65%),腹泻(1级，50%),疲劳(1级,40%)5ML19389;NCT00354549ORR:50%TTP:11.1月5总人群:103EGFR+:125二期,随机对照，,一线贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼联合化疗在晚期非鳞NSCLC的研究3二期,开放,一线贝伐珠单抗厄洛替尼在一线非鳞NSCLC的单臂研究5IDATE=arterialthromboembolicevent;bev=bevacizumab;CT=chemotherapy;erl=erlotinib;ITT=intent-to-treat

mPFS=medianprogression-freesurvival;ORR=overallresponserate;TTP=timetoprogression1.Herbst,etal.Lancet2011;2.Herbst,etal.WCLC2009;3.Ciuleanu,etal.LungCancer2013

4.Roche,dataonfile(ClinicalStudyReport);5.Zappa,etal.LungCancer2012从基础研究走入临床实践：二线治疗人群中，TKI联合抗血管取得突破性的结果基于二线喜人的数据，能否将TKI联合抗血管提前到一线？研究实验设计患者数量关键数据

(EGFR+人群)不良反应Be主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估分层因素：性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPDJO25567：第一个在EGFR突变人群中，一线使用TKI联合抗血管治疗的II期临床试验(亚裔人群)主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)分层JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗将中位PFS提升到史无前例的16.4个月(口头报告于2018年ASCO)YAMAMOTON,etal.2018ASCOAbstract9007.JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗将中位PFSYAMAMJO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗组五年生存率41%，中位OS达到47个月(口头报告于2018年ASCO)YAMAMOTON,etal.2018ASCOAbstract9007.由于II期研究后续数据收集和分析的局限性，OS数据有待于III期研究进一步验证JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗组五年生存率41%，YNEJ026：首个TKI联合抗血管一线治疗EGFR敏感突变人群的III期研究(亚裔人群，口头报告于2018年ASCO)FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：首个TKI联合抗血管一线治疗EGFR敏感突变NEJ026：EGFR突变人群中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组一线PFS进一步提升至16.9个月，降低进展风险40%FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：EGFR突变人群中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：21位突变整体获益更优，中位PFS达17.4个月FuruyaN,etal.2018ASCOAbsNEJ026：双药组不良反应发生率和既往报道一致，未出现由于联合而产生的新不良反应FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：双药组不良反应发生率和既往报道一致，Furu来自2018年4月JTO的台湾声音：贝伐珠单抗联合厄洛替尼通过改善免疫机制，从而大幅提升PFS和延缓颅内进展IV期肺腺癌n=55贝伐珠单抗+厄洛替尼n=20贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，Q3W厄洛替尼n=30JThoracOncol.

2018Apr21.pii:S1556-0864(18)30271-5.doi:10.1016/j.jtho.2018.03.032.在突变人群的TKI标准治疗中加入贝伐珠单抗，能够降低患者S100A9+MDSC的水平。而患者初始治疗前的S100A9+MDSC水平被认为与PFS和颅内至疾病进展时间密切相关来自2018年4月JTO的台湾声音：贝伐珠单抗联合厄洛替尼I厄洛替尼+贝伐珠单抗组PFS为23.0月，至颅内进展时间为49.1月JThoracOncol.

2018Apr21.pii:S1556-0864(18)30271-5.doi:10.1016/j.jtho.2018.03.032.颅内至疾病进展时间（月）颅外至疾病进展时间（月）厄洛替尼+贝伐珠单抗组PFS为23.0月，至颅内进展时间为4*除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗EikiIchihara,etal.JTO2014主要研究终点1年PFS率

次要研究终点PFS、OS、

ORR，安全性21患者特征贝伐珠单抗+吉非替尼(n=42)中位年龄(范围),岁73(42–86)男性/女性,%40/60目前吸烟/既往吸烟/从未吸烟,%0/19/81ECOGPS0–1/2,%95/5腺癌/未分型,%95/5IV期/术后复发,%79/21EGFR19外显子缺失/L858R/其他,%57/38/5IIIB/IV期非鳞NSCLC或术后复发患者EGFRMut+排除T790M既往未接受化疗*ECOGPS0–2(n=42)PD贝伐珠单抗15mg/kgd1,q3w+吉非替尼250mg/day,q3w其他TKI能否安全有效搭档贝伐珠单抗？OLCSG1001研究：贝伐珠单抗+吉非替尼*除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗EikiIchihaEikiIchihara,etal.JTO2014PFS(ITT人群)PFS(基于EGFRMut+类型)PFS时间

(月)0时间

(月)14.4(n=42)19号外显子缺失L858R63612181.00.201年

PFS率

=56.7%(95%CI39.9-70.5)*24300636121824301.00.2018.09.4p=0.006OLCSG1001研究：贝伐珠单抗联合吉非替尼一线治疗敏感突变人群PFS获益确切，安全性可控可管理贝伐珠单抗+吉非替尼(n=42)AE,%所有级别3级4级皮疹93150高血压

68170蛋白尿5670腹泻4620AST/ALT升高27200恶心/呕吐1000肺炎700肠穿孔002颅内出血020EikiIchihara,etal.JTO2014研究名称入组人数临床分期研究地点对照组研究组研究编号Artemis310III期中国厄洛替尼厄洛替尼+贝伐珠单抗NCT02759614BEVERLY200III期意大利厄洛替尼厄洛替尼+贝伐珠单抗NCT02633189ACCRUgroup112II期美国厄洛替尼厄洛替尼+贝伐珠单抗NCT01532089AvaTa128II期韩国厄洛替尼厄洛替尼+贝伐珠单抗NCT03126799BRILLIANT109II期中国台湾厄洛替尼厄洛替尼+贝伐珠单抗NCT02655536TongjiUniversity180III期中国吉非替尼吉非替尼+贝伐珠单抗或吉非替尼+化疗NCT02930954Yu,etal58I/II期美国奥希替尼+贝伐珠单抗NCT02803203CNSmet98II期美国奥希替尼奥希替尼+贝伐珠单抗NCT02971501BOOSTER154II期欧洲二线奥希替尼二线奥希替尼+贝伐珠单抗NCT03133546方兴未艾：当前正在进行中的TKI+贝伐珠单抗的临床研究期待中国人群A+T的III期数据研究名称入组人数临床分期研究地点对照组研究组研究编号Arte厄洛替尼吉非替尼阿法替尼贝伐珠单抗+厄洛替尼一线厄洛替尼+贝伐珠单抗模式突破TKI单药疗效天花板厄洛替尼吉非替尼阿法替尼贝伐珠单抗+厄洛替尼一线厄洛替尼+贝/Guidelines/Lung-and-Chest-Tumours/Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-Cancer《ESMO晚期NSCLC临床实践指南》对于IIIB-IV期的EGFR敏感突变患者的一线治疗：推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗方案[IA类推荐]获得性T790M耐药后：奥希替尼[IIIA类推荐]/Guidelines其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKIPhaseIIIStudyComparingGefitinibMonotherapytoCombinationTherapywithGefitinib,Carboplatin,andPemetrexedforUntreatedPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancerwithEGFRMutations(NEJ009)AbstractNo.9005

吉非替尼单药对比吉非替尼/卡铂/培美曲塞联合治疗初治的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NEJ009)PhaseIIIStudyComparingGefi研究设计2011年10月至2014年9月，来自日本的47家中心，345例患者入组。2017年10月，观察到计划前事件用于首要研究终点分析研究设计2011年10月至2014年9月，来自日本的47家中2011年10月初始方案设定首要研究终点：OS次要研究终点：PFS，PFS2*，ORR，安全性，QOL2016年2月，中期分析前方案修订多个首要研究终点：PFS，PFS2*，OS次要研究终点：ORR，安全性，QOL*PFS2表示对照组的PD2对比研究组的PD1研究终点PFS1(=PFS2)*PD1吉非替尼（推荐）卡铂+培美曲塞吉非替尼+卡铂+培美曲塞PFS1PFS2PD1PD22011年10月初始方案设定研究终点PFS1(=PFS2)基线特征吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=170)中位年龄，岁64.164.8男性，人数（%）64（37.2）56（32.9）吸烟史，n（%）是/否75（43.6）/97（56.4）73（42.9）/97（57.1）ECOGPS，n（%）0/1107（62.2）/65（37.8）98（57.6）/72（42.4）临床分期，n（%）IV/术后复发138（80.2）/29（16.9）139（81.8）/25（14.7）脑转移，n（%）38（22.1）50（29.6）腺癌，n（%）170（98.8）168（98.8）基线特征吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+中位年龄，岁PFS1No.atRisk月吉非替非替尼+卡铂+培美曲塞1691236837102PFS1No.atRisk月吉非替尼1727829112药物治疗暴露吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=169)吉非替尼治疗时长平均（SD）462天（373）730天（461）中位（范围）348天（29-2123）672天（14-1794）卡铂+培美曲塞n=168（99.4%）中位周期（范围）-4（1-6）培美曲塞维持n=135（79.9%）中位周期（范围）-16（1-75）药物治疗暴露吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+吉非替尼PFS2No.atRisk月吉非替尼1721357432132吉非替尼+卡铂+培美曲塞1691236837102PFS,%PFS2No.atRisk月吉非替尼1721357432PD1和PD2的临床状态吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=169)PD1n=153n=135ECOGPS,n(%)0-1/2/3-4134(87.6)/8(5.2)/3(2.0)116(85.9)/12(8.9)/4(2.9)转移器官数量，中位（范围）1（0-5）1（0-7）脑转移，n(%)38(24.8)48(35.6)PD2n=128ECOGPS,n(%)0-1/2/3-488(68.8)/19(14.8)/11(8.6)转移器官数量，中位（范围）2(0-6)脑转移，n(%)38(29.7)PD1和PD2的临床状态吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡总生存No.atRisk月吉非替尼172153115865014吉非替尼+卡铂+培美曲塞1701621311055720OS(%)一代TKI耐药后基因状态及最佳解救情况不明，无法清晰揭示OS的巨大差异。总生存No.atRisk月吉非替PD1开始的生存No.atRisk月吉非替尼156108662671吉非替尼+卡铂+培美曲S(%)从PD1开始的生存No.atRisk月吉非替尼15610不良事件总结吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=169)任何级别169(98.3%)162(95.9%)3-5级54(31.4%)110(65.1%）导致死亡0(0%)1(0.6%)AE导致中断治疗17(9.9%)18(10.7%)特异性不良事件(>3级)粒缺性发热0(0%)5(3%)感染0(0%)8(4.7%)恶心1(0.6%)4(2.4%)肺炎2(1.2%)3(1.8%)不良事件总结吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+任何级别其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

可以！贝伐珠单抗可有效搭档TKI，并且A+TKI>TKI

其中贝伐珠单抗+厄洛替尼拥有最高的PFS数据

TKI+化疗？

可能成为晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗的有效选择

其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

可以！其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKIChoB-C,etal.2017ESMOAsiaAbstractLBA6.主要终点：研究者评估的PFS

(基于RECIST

1.1)本研究有90%的把握度以双侧5%的α水平检出0.71的风险比(代表中位PFS从10个月延长至14.1个月)次要终点：客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度、总生存期、患者自评结果、安全性局部晚期或转移性NSCLC的患者关键入选标准≥18岁*WHO体力状态为0/1Del19/L858R(当地#或中心实验室‡EGFR检测)既往未接受全身性抗癌/EGFR-TKI治疗允许稳定性CNS转移按突变状态(Del19/L858R)奥希替尼(80mgp.o.qd)(n=162)EGFR-TKISoC§;吉非替尼(250mgp.o.qd)或厄洛替尼(150mgp.o.qd)(n=160)R1:1每6周¶进行一次RECIST1.1评估，直至出现客观疾病进展SoC组患者允许交叉，如果中心实验室确认疾病进展且T790M阳性，患者可接受奥希替尼开放治疗FLAURA双盲研究设计将三代TKI直接推到一线？FLAURA亚裔人群表明，在亚裔人群中奥希替尼组一线PFS为16.5个月16.5月ChoB-C,etal.2017ESMOAsiaBaselineEGFRmutationPost-doseplasmaEGFRmutation(allelicfraction%)Post-doseplasmaresistanceaberration(s)identified(allelicfraction%,copies)Otherpost-doseplasmamutationsidentified(allelicfraction%)Ex19del*NonedetectedJAK2V617F(1.5%)NonedetectedEx19delEx19del(5.2%)EGFRC797S(3.0%)P53R273H(6.6%),CTNNB1G34V(6.5%)L858RL858R(16.7%)PIK3CAE545K(1.6%)P53H179R(13.3%),PTENQ171*(8.1%),NOTCHG2299G(4.6%)Ex19delEx19del(34.6%)METCNV(3.0copies)RB1R255*(64.1%),P53pHis179fs(62.9%)Ex19delNonedetectedKRASG12D(8.6%)CTNNB1S37F(3.6%)L858RandT790ML858R(4%)+T790M(5%)EGFRC797S(1%)NF2T352M(1.5%)Ex19delEx19del(7.5%)KRASCNV(3.7copies),EGFRCNV(3.0copies)P53H175H(15.9%),RB1pLys427fs(9.9%)G719SandS768IG719S(6.9%)+S768I(5.7%)MEK1(MAP2K1)G128V(3.2%)SMAD4G358E(4.6%),PDGFRAS961C(1.1%)L858RNonedetectedHER2ex20ins(12.3%),HER2E1247K(4.2%)P53R213*(6.3%),IDH2R140Q(2.5%)AURA（1线PhaseI/II）研究中，对19位osimertinib进展后的病人进行ctDNA分析，发现多样的耐药机制，包括,MET扩增(n=1);EGFRandKRAS(n=1)扩增;MEK1,KRAS,orPIK3CA突变(n=1each);EGFRC797S突变(n=2);JAK2突变(n=1);andHER2exon20插入(n=1)RamalingametalJCOEpub2017一线使用奥希替尼的耐药机制，目前尚无明确的治疗策略BaselineEGFRPost-doseplasma主要研究目的：I期：MTD(N=6);II期：12个月PFS(N=40)YuHAetal.2017ASCOAbstract9033.共入组22名患者，17名患者可评价疗效奥希替尼+贝伐珠单抗耐受性好。无患者因为毒性停药，无患者需要减量MTD为80mg奥希替尼联合15mg/kg贝伐珠单抗，Q3W早期疗效数据显示，在可评价的患者中,ORR为76%(13/17)强强联合？一线奥希替尼联合贝伐珠单抗的I期研究结果令人满意；II期研究正在进行中,未来可期主要研究目的：YuHAetal.2017ASCO其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

三代TKI?

耐药机制不明确，需思索耐药后治疗策略

三代TKI+贝伐珠单抗模式未来可期

其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

三代TKI?

耐药机制不明确其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKIITT所有随机患者Teff-高表达WTa效应T细胞基因标签高表达Teff-低表达WTa效应T细胞基因标签低表达共同主要研究终点ITT-WT人群研究者评估的PFS

Teff高表达WT人群研究者评估的PFS

ITT-WT人群的OS1EGFR/ALK+（13%患者）

ITT-WTa（占87%患者）关键次要研究终点ITT人群研究者评估的PFS和OSPD-L1IHC亚组研究者评估的PFS

独立评估机构（IRF）评估的PFS按RECISTv1.1标准评估的ORR和DORITT人群的安全性2aWT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者效应T细胞

(Teff)基因标签定义为

PD-L1，CXCL9和IFNγ表达，它可以代表PD-L1IHC表达和预先免疫状态(KowanetzM,etal.WCLC,2017).a

具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；A组Atezolizumabb

+卡铂c

+紫杉醇d4或6个周期AtezolizumabbC组（对照组）

卡铂c+紫杉醇d+贝伐珠单抗be

4或6个周期贝伐珠单抗e生存随访未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLCa具有可供生物标志物检测的肿瘤组织任何PD-L1IHC状态分层因素：性别PD-L1IHC表达肝转移

N=1202R

1:1:1B组Atezolizumabb

+卡铂c

+紫杉醇d+贝伐珠单抗e4或6个周期Atezolizumabb

+贝伐珠单抗e维持治疗（不允行交叉）Atezolizumab治疗直至

RECISTv1.1评价PD或不再临床获益和/或贝伐珠单抗治疗直至RECISTv1.1评价PD突变病人能否赶上免疫这班车？首个探索EGFR/ALK突变病人的免疫治疗之路-IMpower150研究ReckM,etal.IMpower150PFSanalysis.ITTTeff-高表达WTaTeff-低表达WTa共同主19或21位敏感突变一线标准TKI治疗后，二线Atezo+贝伐+卡铂紫杉醇带来10.2月PFS，OS仍未成熟奥希替尼在T790M阳性病人的二线PFS为10.1个月（AURA3）KowanetzM,SocinskiM,etal.AACR2018IMpower150:EfficacyAcrossSubgroupsEGFR病人能通过Atezo+贝伐珠单抗+化疗模式，二线从免疫疗法中获益！19或21位敏感突变一线标准TKI治疗后，二线Kowanet其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

免疫治疗？

初显曙光，二线ATEZO+贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇方案对

一线治疗有积极的参考意义其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

免疫治疗？

初显曙光，二线A如何选择最适合中国人的一线治疗策略？如何选择最适合中国人的一线治疗策略？特罗凯月治疗费用最低*达可替尼国内尚未上市，无价格遥不可及的三代TKI:一/二/三代TKI单药模式及联合治疗模式月治疗费用比较特罗凯月治疗费用最低*达可替尼国内尚未上市，无价格遥不可及的OPTIMALAURA3厄洛替尼1线13.7个月奥希替尼2线10.1个月32.0m28.8mFLAURA亚裔人群奥希替尼1线16.5个月化疗2线~5个月21.5m靶向药物费用：1755元*13.7+51000元*4=22.8万元靶向药物费用：51000元*16.5=84.2万元NEJ026AURA3厄洛替尼+安维汀1线16.9个月奥希替尼2线10.1个月靶向药物费用：(1755+3853)元*16.9+51000元*4=29.9万元*达可替尼国内尚未上市，无价格EGFR突变人群当前几种常见治疗模式下，一二线的PFS时间和治疗所需花费的概况（T790M+）？耐药后的策略尚不明确OPTIMALAURA3厄洛替尼1线奥希替尼2线32.0总结EGFR-TKI已成为EGFR突变一线治疗标准模式，一代首选厄洛替尼一代药物疗效确切，临床使用经验丰富，毒副反应可控可处理二代药物PFS提升幅度有限，需权衡安全性和毒性的平衡三代药物耐药机制尚不明确，进展后无明确的应对治疗策略一/二代药物疗效存在天花板，探索TKI联合其它治疗模式正当时厄洛替尼+贝伐珠单抗临床证据确切，A+T的模式轻松突破疗效天花板其他TKI+贝伐珠单抗亦可安全搭配，疗效A+TKI>TKI强强联合，期待奥希替尼联合贝伐珠单抗的临床数据揭晓从全程管理和经济支付来看，一线治疗贝伐珠单抗联合厄洛替尼，疗效确切，医保覆盖，是最适合中国EGFR敏感突变患者的临床选择总结EGFR-TKI已成为EGFR突变一线治疗标准模式谢谢！谢谢！驱动基因阳性人群TKI治疗新策略本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考P-AVS-2018.09-109ValidUntil2020.09驱动基因阳性人群TKI治疗新策略本资料仅代表个人观点，旨在促LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.2004Jun4;304(5676):1497-500.2004年EGFR突变的发现和验证，就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代LynchTJ,etal.NEnglJMed.TsaoAS,etal.JThoracOncol.2016May;11(5):613-38.EGFR其他4%MET3%>1个突变3%ROS12%BRAF2%RET2%NTRK11%PIK3CA1%MEK1<1%HER22%EGFR敏感突变吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奥希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1.PhaseI 2.PhaseII3.PhaseIII4.ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2达可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿来替尼2Apatinib2Vandetanib2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%Unknown

OncogenicDriver31%EGFRSensitizing

17%ALK

7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR3091迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展TsaoAS,etal.JThoracOncol当前EGFR突变一线治疗的现状和局限当前EGFR突变一线治疗的现状和局限MedianPFS(months)特罗凯®OPTIMALEURTAC含铂双药化疗吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*LUX-

LUNG6*LUX-

LUNG6*ENSUREENSURECosta,etal.ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013;GefitinibSmPC2010

Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2014#WJTOG3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选MedianPFS(months)特罗凯®OPTIMALYangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.EGFR突变整体人群PFS突变二线亚组人群PFS020406080100010203040506070时间(月)PFS(%)风险比(95%CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼组N128128111107事件次数中位(月)10.413.0P值0.108风险比(95%CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异CTONG0901研究：一代TKI形似质不同:厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,

突变二线亚组人群PFS显著长于吉非替尼3.5个月YangJJ,etal.2015WCLCMINIParkK,etal.LancetOncol.2016May;17(5):577-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.试验LUX71050LUX71050药物吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼ORR(%)5671.67074.9不良事件≥3级腹泻11139皮疹/疹疮/皮炎30914口腔炎0144指甲表现/甲沟炎1128ALT/AST升高9901剂量调整2%8%42%66%1.00.2003691215182124273033363942时间(月)PFSLUX-LUNG7：阿法替尼与吉非替尼ARCHER1050：达可替尼与吉非替尼1.00.20.006121824303642时间(月)PFS达克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR(95%,Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.0165盲态独立评估(ITT人群)达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS(月)14.79.2HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P<0.0001二代TKI与一代TKI之争:疗效和毒性的博弈

阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差ParkK,etal.LancetOncol.2Paz-AresL,presentedon2015ELCC97O,abstract338.研究设计终点研究中心随机双盲主要终点：PFS(独立评估)次要终点：OS、OR、PRO(支持OS)全球(US、EU、拉丁美洲、澳大利亚、亚洲等25个国家)晚期NSCLC既往接受过化疗N=800实际：878R达克米替尼45mgqd厄洛替尼150mgqd1:11.00.20010203040时间(月)厄洛替尼(N=44)中位10.0个月达克米替尼(n=47)中位11.1个月HR=0.935;95%CI:0.539-1.624P=0.403独立评估突变人群的PFS研究主要结论：EGFR突变患者(n=91)的PFS，达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异达克替尼vs厄洛替尼ARCHER1009：达可替尼和厄洛替尼相比，PFS没有差异Paz-AresL,presentedon2015随机对照临床研究中，EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12中位线

PFS（月）厄洛替尼®吉非替尼埃克替尼EURTAC1

CTONG0901*3OPTIMAL4IPASS5First-SIGNAL6WJTOG3405#7NEJGSG0028LUX-Lung79CTONG09013CONVINCE*CTONG0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重ENSURE2

CostaCetal.,ClinCancerRes.2014;20(7):2001-10.WuYLetal.,ENSUREstudy.AnnOncol.2015;26(9):1883-9.Jin-JiYangetal.,IASLCPresentation,2015.

ChenGetal.,AnnOncol.2013;24(6):1615-22.FukuokaMetal.,JClinOncol.2011;29(21):2866-74.HanJYetal.,JClinOncol.2012;30(10):1122-8.TetsuyaMitsudomietal.,LancetOncol2010;11:121–28.MaemondoMetal.,NEnglJMed.2010;362(25):2380-8.KeunchilParketal.,LancetOncol2016;17(5):577-89.SequistLVetal.,JClinOncol.2013;31(27):3327-34.Yi-LongWuetal.,LancetOncol2014;1-10.TonyMok,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA900710-13个月然而对于EGFR突变患者的一线治疗，一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板随机对照临床研究中，EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI+化疗？

三代TKI?

免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？

TKI+抗血管生成？

TKI两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用EGFR突变患者一线使用TKI+抗血管生成治疗能否进一步提升PFS？两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用EGFR突EGFR和VEGF信号通路相互作用

－基础研究显示，活化EGFR通路会增加

肿瘤诱导的VEGF过表达1；

－抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达1；－同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗

肿瘤活性2

LarsenK,etal.PharmacolTher20132VanCruijsen,etal.IntJCancer2005;多项基础研究显示，双重拮抗EGFR和VEGF通路，能够产生协同增效的抗肿瘤效果然而，此作用机制在实际临床中能否取得获益，还需要大量临床研究来验证EGFR和VEGF信号通路相互作用LarsenK,et研究实验设计患者数量关键数据

(EGFR+人群)不良反应BeTalung1,2TASK3,4SAKK19/055实验编码三期,随机，贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药

在一线标准化疗失败后的进展期NSCLC1总人群:636EGFR+:18(厄洛替尼),12(贝伐珠单抗+厄洛替尼)1OSI3364g;NCT00130728中位PFS:9.7月(厄洛替尼),17.1个月

(贝伐珠单抗+厄洛替尼)2贝伐+厄洛替尼(全体人群,¾级):

皮疹

(16%),高血压

(5%),ATE(3%),出血

(3%)1贝伐+厄洛替尼(全体人群，所有级别):

腹泻

(31.7%),皮疹

(49.2%),呕吐

(15.9%)3BO20571;

NCT00531960总人群:124EGFR+:11(贝伐珠单抗+化疗),

13(贝伐珠单抗+厄洛替尼)4ORR:55%(贝伐+化疗),62%(贝伐

+厄洛替尼)PFS:11月(贝伐+化疗),

16.4个月(贝伐+厄洛替尼)4贝伐+厄洛替尼(EGFR+):

高血压(3级,65%),腹泻(1级，50%),疲劳(1级,40%)5ML19389;NCT00354549ORR:50%TTP:11.1月5总人群:103EGFR+:125二期,随机对照，,一线贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼联合化疗在晚期非鳞NSCLC的研究3二期,开放,一线贝伐珠单抗厄洛替尼在一线非鳞NSCLC的单臂研究5IDATE=arterialthromboembolicevent;bev=bevacizumab;CT=chemotherapy;erl=erlotinib;ITT=intent-to-treat

mPFS=medianprogression-freesurvival;ORR=overallresponserate;TTP=timetoprogression1.Herbst,etal.Lancet2011;2.Herbst,etal.WCLC2009;3.Ciuleanu,etal.LungCancer2013

4.Roche,dataonfile(ClinicalStudyReport);5.Zappa,etal.LungCancer2012从基础研究走入临床实践：二线治疗人群中，TKI联合抗血管取得突破性的结果基于二线喜人的数据，能否将TKI联合抗血管提前到一线？研究实验设计患者数量关键数据

(EGFR+人群)不良反应Be主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估分层因素：性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPDJO25567：第一个在EGFR突变人群中，一线使用TKI联合抗血管治疗的II期临床试验(亚裔人群)主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)分层JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗将中位PFS提升到史无前例的16.4个月(口头报告于2018年ASCO)YAMAMOTON,etal.2018ASCOAbstract9007.JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗将中位PFSYAMAMJO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗组五年生存率41%，中位OS达到47个月(口头报告于2018年ASCO)YAMAMOTON,etal.2018ASCOAbstract9007.由于II期研究后续数据收集和分析的局限性，OS数据有待于III期研究进一步验证JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗组五年生存率41%，YNEJ026：首个TKI联合抗血管一线治疗EGFR敏感突变人群的III期研究(亚裔人群，口头报告于2018年ASCO)FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：首个TKI联合抗血管一线治疗EGFR敏感突变NEJ026：EGFR突变人群中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组一线PFS进一步提升至16.9个月，降低进展风险40%FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：EGFR突变人群中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：21位突变整体获益更优，中位PFS达17.4个月FuruyaN,etal.2018ASCOAbsNEJ026：双药组不良反应发生率和既往报道一致，未出现由于联合而产生的新不良反应FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：双药组不良反应发生率和既往报道一致，Furu来自2018年4月JTO的台湾声音：贝伐珠单抗联合厄洛替尼通过改善免疫机制，从而大幅提升PFS和延缓颅内进展IV期肺腺癌n=55贝伐珠单抗+厄洛替尼n=20贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，Q3W厄洛替尼n=30JThoracOncol.

2018Apr21.pii:S1556-0864(18)30271-5.doi:10.1016/j.jtho.2018.03.032.在突变人群的TKI标准治疗中加入贝伐珠单抗，能够降低患者S100A9+MDSC的水平。而患者初始治疗前的S100A9+MDSC水平被认为与PFS和颅内至疾病进展时间密切相关来自2018年4月JTO的台湾声音：贝伐珠单抗联合厄洛替尼I厄洛替尼+贝伐珠单抗组PFS为23.0月，至颅内进展时间为49.1月JThoracOncol.

2018Apr21.pii:S1556-0864(18)30271-5.doi:10.1016/j.jtho.2018.03.032.颅内至疾病进展时间（月）颅外至疾病进展时间（月）厄洛替尼+贝伐珠单抗组PFS为23.0月，至颅内进展时间为4*除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗EikiIchihara,etal.JTO2014主要研究终点1年PFS率

次要研究终点PFS、OS、

ORR，安全性21患者特征贝伐珠单抗+吉非替尼(n=42)中位年龄(范围),岁73(42–86)男性/女性,%40/60目前吸烟/既往吸烟/从未吸烟,%0/19/81ECOGPS0–1/2,%95/5腺癌/未分型,%95/5IV期/术后复发,%79/21EGFR19外显子缺失/L858R/其他,%57/38/5IIIB/IV期非鳞NSCLC或术后复发患者EGFRMut+排除T790M既往未接受化疗*ECOGPS0–2(n=42)PD贝伐珠单抗15mg/kgd1,q3w+吉非替尼250mg/day,q3w其他TKI能否安全有效搭档贝伐珠单抗？OLCSG1001研究：贝伐珠单抗+吉非替尼*除了入组前1年以上接受过术后辅