阿司匹林的合成设计4

广西工学院毕业设计说明书阿司匹林的合成Aspirinsynthesis姓名：朱远强系别：生物与化学工程系班级：化工071班专业与学制：化学工程与工艺，4年指导老师：陈晓伟（导师）论文提交日期：2011年6月广西工学院毕业设计说明书课题名称：阿司匹林的合成姓名：朱远强系别：生物与化学工程系班级：化工071班专业与学制：化学工程与工艺，4年指导老师：陈晓伟（导师）论文提交日期：2011年6月二0一一年三月十号一.课题的主要内容和基本要求主要内容及表现形式1.生产方法及工艺生产路线的确定2.工艺流程设计3.工艺计算4.主要设备的工艺计算及设备的选型5.车间布置设计6.绘图：绘制带控点的工艺流程图；车间平面布置图；主要设备7.撰写说明书基本要求掌握设计的原则：掌握工艺计算的方法和原则；掌握化工绘图的要求和标准，绘制CAD图。掌握投资与成本估算,价格估算和经济评价的基本内容和主要方法；对水电，汽等公用工程有所了解；能提出对环保,安全措施的要求；初步掌握撰写设计说明书的基本内容和要求，并附有一份3000字的相关英文文献及译文。二.进度计划与应完成的工作1.查阅资料文献，选择生产的方法，确定工艺路线，写出开题报告2.工艺设计计算及绘图3.说明书的撰写4.论文答辩三.完成期限十三周四.主要参考文献资料[7]匡国柱，史启才主编，《化工单元过程及设备课程设计》，第二版，化学工业出版社[8][9][10]摘要阿司匹林又称乙酰水杨酸，已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，随着不断的研究发现，其对其他一些疾病也有着独特的疗效。百年老药阿司匹林凭借其低廉的价格和较小的不良反应赢得了市场的普遍认可，现已成为世界上最重要的解热镇痛药之一。近年来，阿司匹林的适用范围已从解热镇痛药向心血管病预防用药领域扩展，在心血管病预防用药量不断增加的推动下，其市场得到进一步的上升空间。事实上，除了心血管病方面，阿司匹林还在其他疾病上有独特的疗效，例如：防治糖性白内障、治疗抗生素所致听力障碍、抗衰除皱、改善老年男性性功能、治疗艾滋病、癌症等。本设计的课题是阿司匹林的的合成，年产量是1000吨。是以水杨酸和酸酐为原料，经过酰化，结晶，过滤，干燥生产得阿司匹林的流程设计。主要设计内容分为两部分；工艺设计和非工艺设计。工艺设计包括方案设计及物料恒算，热量恒算，主要设备选型计算，车间布置设计，管路设计等。非工艺设计包括厂房设计，仪表及自动化，经济评价，公用工程，环保，安全设施以及绘制工艺流程图，车间平面布置图，管道布置图等，并对整个车间的投资与成本进行预算。关键词：阿司匹林：结晶：过滤：工艺生产AbstracttheAspirinalsocalledacetylsalicylicacid,hasbeenusedhundredyears,becomemedicalhistory,oneofthreeclassicdrugssinceitisstilltheworldthemostwidelyusedantipyretic,analgesiaandanti-inflammatorydrugs,withthecontinuousresearchfoundthat,ontheotherdiseasealsohasauniquecurativeeffect.100oldmedicineaspirinwithitslowpriceandsmalleradversereactionswinthemarketwithgeneralrecognitionofthe,hasnowbecomeoneoftheworld'smostimportantoneofantipyreticanalgesics.Inrecentyears,theapplicablerangefromaspirinalreadyantipyreticanalgesicstocardiovascularpreventionmedicinehorizons,andheartvasculardiseasepreventiontechniqueincreasesunceasingly,drivenbyitsmarketfurtherascendantSpaces.Infact,asidefromcardiovasculardisease,aspirinalsoinotherdiseaseshaveuniquecurativeeffect,forexample:preventionsugartypeofcataract,treatmentuseofantibioticshearingimpairment,fightdeclineexceptknit,improvesenilemalesexual,treatmentofAIDSandcancer.Thisdesigntopicwasaspirin,thesynthesisofannualoutputis1500tons.Basedonsalicylicacidandanhydrideasrawmaterial,throughacylation,crystallization,filtering,dryingtoaspirinprocessdesign.Themaindesigncontentcanbedividedintotwoparts;Technologicaldesignandtheprocessdesign.Processdesignincludingdesignandmaterialconstantcalculate,heatconstantcalculate,mainequipmentselection,workshoplayoutdesigncalculation,pipelinedesign,etc.Theprocessdesignincludingplantdesign,instrumentandautomation,economicevaluation,utilities,environmentprotection,safetyfacilitiesandrenderingprocessflowdiagram,workshoplayout,pipinglayout,etc,andonthewholeworkshopofinvestmentandcostbudget.Keywords:aspirin:crystal:filtering:craftproduction第一章概述阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6号。早在1853看夏天，弗雷德克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与酸酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视：1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好：1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。到目前为为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更长效1．1阿司匹林的的性质阿司匹林化学名为：2一(乙酰氧基苯甲酸，又名醋柳酸，或乙酰水杨酸。1897年由水杨醋和醋酐反应制成，是应用最早和最广泛的解热镇痛药，临床应用已逾百年。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或身徽酸臭，味徽酸。徽溶于水，易溶于乙醇。显酸性，可溶于碳酸钠及氢氧化钠。稳定性差，极易水解，生成水杨酸(具毒副作用和醋酸。《中国药典》规定要检查游离水杨酸，遇三氯化铁试液显紫堇色。生产中还可产生醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨苯酯。这些杂质由于不含羧基，故不溶于碳酸钠试液中。产生的少量乙酰水杨酸酐杂质可引起过敏反应。用途：本品的解热、镇痛、抗炎作用较强，能选择地使细胞内环氧合酶(cox乙酰化，抑制环氧合酶(cox的活性，影响下丘脑中枢致热因子前列腺索(PG的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。1．1．2.1小剂量可勰热、镇痛，用于感冒退热、缓解头痛和全身痛。阿司匹林通过对环氧合酶(COX的抑制而减少前列腺素(PC的合成，由此减少组织充血、肿胀，降低对疼痛的敏感性，具有中等程度的镇痛作用。可缓解轻度或中度的疼痛，对钝痛如头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及月经痛等有较好的镇痛效果，也用于感冒、流感等退热。丽对创伤性剧痛或内脏平滑肌痉挛引起的绞痛几乎无效，但由于仅对疼痛、发热的症状有缓解作用，不能解除疼痛、发热的致病原因，也不能防止疾病的发生，需同时应用其他药物参与治疗，故不宜长期服用。阿司匹林服后吸收迅速而完全，解热、镇痛作用较强，作用于下丘脑体温中枢引起外周血管扩张、皮肤血流增加，出汗，使散热增强而起到解热作用。能降低发热者的体温，对正常体温则无影响。阿司匹林可减少炎症部位具有痛觉增敏作用的物质——前列腺素(PG的生成，故有明显的镇痛作用，1．1．2.2大剂量可抗风湿，用于治疗风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎等疾病。阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。阿司匹林除治疗风湿性关节炎外，也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。1．1．2.3抑制血小板凝集，可用于防治动脉血栓和心肌梗死。阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。1．1．2.4粉末外用治足癣。3．1ASP对心脑血管疾病的临床应用3．1．1ASP应用于急性心肌梗塞。3．1．2ASP应用于不稳定型心绞痛。3．2ASP对外周血管疾病的临床应用3．2．1ASP对抗血栓形成的临床应用3．2．2ASP对治疗新生儿动脉导管闭合的l晦床应用3．3ASP对参与抗癌治疗和癌症镇痛的临床应用。3．4ASP对治疗白内障的临床应用3．5ASP对治疗糖尿病患者微血管并发症的临床应用3．6ASP对治疗腹泻的临床应用3．7ASP对治疗巴特氏综合症的临床应用3．8ASP对抗利尿的临床应用3．9ASP对治疗春季眼结膜炎的临床应用3．10ASP对治疗轻度到中度Ⅱ型麻风反应的临床应用4AsP其他方面的临床应用ASP用于眼科黑蒙症，是由于视网膜血栓引起的发作性单侧视力消失，采用ASP治疗，每13给予0．659，可获得较好疗效。ASP用于治疗胆道蛔虫症，一次19，一日2—3次连用2—3日；阵发性绞痛停止，24小时后停用，然后进行驱虫治疗，有效率可达90％以上。ASP对血小板增多症有效，可改变血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症；亦可用于镰状细胞性贫血，ASP合用尿激素等可减少溶血性尿毒症所致慢性肾脏病变的病发率。1．2发展简史早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt就用水杨酸与醋酸合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费得克期·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。1．3国内外生产现状百年老药阿司匹林凭借其低廉的价格和较小的不良反应赢得了市场的普遍认可，现已成为世界上最重要的解热镇痛药之一。近年来，阿司匹林的适用范围已从解热镇痛药向心血管病预防用药领域扩展，在心血管病预防用药量不断增加的推动下，其市场得到进一步的上升空间。事实上，除了心血管病方面，阿司匹林还在其他疾病上有独特的疗效，例如：防治糖性白内障、治疗抗生素所致听力障碍、抗衰除皱、改善老年男性性功能、治疗艾滋病、癌症等。从2O世纪5O年代开始生产至今，我国的阿司匹林产业经历了半个世纪的调整，目前持有阿司匹林原料药生产批准文号的企业有16家，已通过原料药GMP认证的企业有10家，生产规模超过千吨的企业有8家。多年来，我国阿司匹林主要生产企业有3家__山东新华制药集团、南京制药厂、吉林恒河制药有限公司。这三大企业的年产能都超过3000吨，产量和出口量多年来占据全国85％左右的份额，呈三足鼎立之势。但近年来，这种三足鼎立的局面在悄然发生变化。南京制药厂阿司匹林原生产规模为3500吨、年产量3000吨，后因环保问题，几年前将原料药生产厂区搬迂到南京化学工业园区。搬迁后的生产尚未恢复到以前水平。吉林恒河制药有限公司原生产规模为4500吨、年产量3500吨，前不久亦因环保问题正在进行厂区搬迁，老厂区的阿司匹林已停产，新厂区生产正在建设之中。最近以来，山东新华制药集团的阿司匹林产销量增长迅速，该产品已成为企业的重点产品之一，生产规模一扩再扩，产能已由1996年的2000吨扩大到目前的8000吨左右，年产量已从1996年的1000多吨增长到6000多吨，占全国的近60％，成为我国阿司匹林生产当之无愧的龙头老大。该企业的阿司匹林多年来大部分出口欧美市场，出口量约占全国的70％。2007年，新华制药和山东隆信集团共同出资组建了山东新华隆信化工有限公司生产阿司匹林主要原料水杨酸，年产能达到12000吨，成为中国最大的水杨酸生产基地，从而为山东新华制药集团进一步扩大阿司匹林产能打下了基础。由于受到国内外阿司匹林市场需求旺盛，以及南京制药、吉林制药等厂区搬迁造成市场供应空缺等因素的刺激，有不少企业加大了对阿司匹林生产的投入，一些企业的规模和产量在迅速扩大，成为阿司匹林生产的新主力军，如河北敬业化工集团医药化工分公司、陕西华阴锦前程药业有限公司、牡丹江双友化工制药有限公司、湖南中南制药有限公司等等。这些企业都已通过了阿司匹林原料药GMP认证，年生产规模都达到1500吨以上。其中，河北敬业化工集团医药化工分公司生产规模达到3000吨，年产量为2500吨；陕西华阴锦前程药业有限公司生产规模达到2500吨，年产量达2000吨，成为阿司匹林生产的后起之秀。近年来，由于化工原料、基本能源、环保治理、人工费用等各项开支都在不断上涨，人民币汇率逐步走高，推动了阿司匹林生产成本有较大上升，企业面临的成本压力越来越大。21世纪初，阿司匹林国内市场价格在每公斤15～17元人民币，到2006年已达到每公斤22～23元人民币。目前为每公斤24～25元人民币，有企业DC一90规格阿司匹林报价达每公斤35—37元人民币。自2007年7月1日起，国家调整了阿司匹林等众多医药原料药出口退税税率，税率从13％下调至5％，降低了8个百分点。受此影响，阿司匹林出口价格仍有上升的动力。此外，国家的环保治理力度也在加大，人民币汇率还会上升，预计今后阿司匹林价格仍会稳中趋升。多年来，我国阿司匹林大部分出口到美国、欧洲等地，出口量占总出口量的较大部分。全世界主要的阿司匹林市场为欧洲、北美等地，每年消耗的阿司匹林约占全球总量的近2／3。美国是世界上最大的阿司匹林市场，每年耗用的阿司匹林原料药约占世界总产量的30％左右，欧洲也是阿司匹林主要的消费地区，每年的消费量达万吨之多。1．4选题的意义到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抵制血小板的释放反应，抵制血小板的聚焦，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。第二章生产工艺2.1设计任务及内容本设计的任务是设计出年产1000吨阿司匹林的生产工段，采用比较成熟的合适的酰化法进行生产。本设计的主要内容有：工艺流程设计、物料恒算、和热量恒算、主要设备的设计及附属设备的计算及选型，绘制标准带控制点的工艺流程图、车间平面布置图、主要设备图。最后对整个车间的投资和成本进行预算和经济评价。根据企业意向，广西工学院生物与化学工程系给毕业生下达了该毕业设计课题。2.2生产工艺选择本设计采用酰化法来生产阿司匹林，以水杨酸作为起始原料，经过酰化、粗制、精制、等化学、物理过程生产阿司匹林产品。本设计主要分为三个工段:第一工段为反应阶段、第二工段为粗制阶段、第三工段为精制阶段。化学反应方程式为：OOHOH+(CH3CO2O3+CH3COOH2.3.1生产工艺流程醋酐.水杨酸—酰化—酸洗离心—水洗离心—气流干燥—旋风分离—阿司匹林第一次投料：按醋酐总量与含量计算水杨酸总投料量，检斤称重，将总投料量的三分之二水杨酸投入醋化罐中，再将醋酐一次全部加入罐中，在搅拌情况下，水汽加热1h，使内温升到80℃～84℃，析出晶体，保温40min～60min后，缓慢均匀降温到55℃。第二投料：待罐内降至55℃时，把剩余的三分之一水杨酸投到醋化罐中。水温升温90min至80℃～82℃，保温1h，取样测终点，游离水杨酸≤0.15﹪，如终点不到可延长保温时间或补加醋酐，直到终点。检查合格，方可进行第二次降温，缓慢降至70℃，将已溶解的回收品溶液通过过滤器抽入反应罐中【（回收品+粉）：母液=1：1.70kg/L,加温80℃～80℃】抽滤完毕，保温30min用水汽混合降至50℃，缓慢加入同温的稀释母液200L～300L,然后用水蒸气继续降温至40℃（夏天）或30℃（冬天），全开冷水，降至15℃～18℃，查终点合格后放料（夏天30可用盐水进行后期降温）夏季22℃～24℃放料2.4.2酸洗离心洗涤用1650Kg冰醋酸将渗滤好的湿的阿司匹林在渗滤槽中全部洗涤一次（洗均），用真空将渗滤好的乙酰水杨酸抽入料斗，再放入离心机中，把料摊平慢车，均匀后在全速开车甩15min，甩开母液和洗涤水酸，停车，将离心机中的乙酰水杨酸抽入水洗料斗中，含酸量≤2.5﹪，洗涤水含酸量≤13﹪。2.4.3水洗离心洗涤将料斗中物料放入离心机中，用手将料摊开，用含0.2﹪磷酸的水洗（200L/机），将含磷酸水甩净，再用清水10L洗涤，全速甩20min～25mim（含水量3.0﹪）将料抽入干燥斗中。洗涤水为本岗自制的蒸馏水，氯化物合格。2.4.4干燥岗位将料斗中的湿品乙酰水杨酸放入湿品料仓中，经螺旋推进器送入流化床干燥器内，控制进风口压≤800Mpa，进口温度78℃～84℃，进行干燥，经旋风分离器分去粉子，其尾气经袋滤器后排空，沸腾流化床的成品，经冷风段，并经过筛机筛去渣子，成品进入干品料仓，分装成袋25Kg，成桶（出口25Kg），待检验合格后包装，准备入库，每批清理一次粉子，称重，交醋化岗处理。2.4.5回收岗位一次母液回收处理：一次母液升温65℃，经膜式发器在真空≥-0.088Mpa条件下蒸酸，每小时处理400L～500L，膜式蒸发器气压≤0.2Mpa,蒸出的醋酸经酸洗一部分，做洗涤酸用，其余经检验合格（含量≥98.5﹪）入库，浓缩液入结晶罐降温析结果，再溶掉部分细粉，留下品种保温2h～4h,缓慢降温至40℃～50℃，放料离心，用冰醋酸洗涤后，全速离20min，得回收品，经检验合格后交酰化套用，母液循环回收。循环母液处理：循环回收母液与一次母液体积比1：1.5～2配比，在96℃～100℃，保温1.5h～3h，以一次母液回收方法进行处理，回收乙酰水杨酸。循环母液处理：循环回收母液套用20批左右其胶体增多无法正常回收，故而可将残液中加入冰醋酸，其配比为1：1.1～1.5，保温3h～5h，对胶体进行酸解而后再蒸馏降温，结晶，离心，回收乙酰水杨酸，酸化二次后，再不能回收乙酰水杨酸，将残液进行蒸酸，汽压0.2Mpa蒸至不能出酸后，再加水蒸稀酸，蒸酸剩余的残液再加水稀释，打入水解罐，加氢氧化钠溶液进行碱解4h～6h，温度95℃～100℃，ph为9～10，得水杨酸钠，碱解液打入酸析罐，用30﹪左右的稀硫酸溶液45℃～50℃温度下，进行酸析，得回收工业水杨酸，ph1.0终点到降温到30℃，离心放到料用30℃的水洗至硫酸盐1﹪，全速甩干水分，（含水分15﹪），得到回收工业酸品，再经干燥室70℃，出料检斤，化验后干品送升华室重投回手升华酸。第三章物料衡算计算依据：年产量：1000t年工作日：300天日产量：3.333t转化率：99%收率：98.1%物料计算以日产量为基准。根据吉林恒河制药厂和山东新华制药厂的参考公式，可得：因为投入回收品、粉子、渣子为固定值：回收品=294Kg=31Kg综合以上计算，得：进料①：回收品=294Kg进料②：出料③：经过溶解的进料①和进料②，完全经过过滤罐过滤出料，即③年产量为1000t，一年按300个工作日计算，可得出日产量为：1000t/300天=3333Kg/天因为此物料衡算时以吉林恒和制药为模型，在此基础上进行扩建和改造，所以改造后产品的收率仍为改造前的收率，即98.1%。又因为:产品收率=产品/（SA×1.3043）则水杨酸投料量SA=3333Kg/（0.981×1.3043）根据阿司匹林生产设计的经验公式：同时因为醋酐中的醋酸的含量为2%则HAC质量=2206.18×2%根据吉林恒河制药厂和山东新华制药厂的参考公式，可得：总投料量∶母液量=6.8∶1因为总投料量=SA+AC2O综合以上计算，得：进料①：SA=3333Kg/（0.981×1.3043）进料②：出料③：此工艺过程可近似不考虑损耗，即完全出料:即出料③=SA+AC2O+溶解罐中的出料③+投入反应罐的母液量表1酯化反应前物料衡算表表2酯化反应后的物料衡算表①因为1.1和1.2中的母液均来自于此工艺过程，即进入工艺1.1和1.2使用。根据渗滤槽的渗滤能力和反应液的性状，渗滤掉的母液百分比为44.3%（吉林恒和制药的经验值）。则渗滤结束后剩余的母液量=1284.81Kg/44.3%×55.7%=1615.44Kg，因为反应液中存在挥发性物质醋酸、醋酐以及设备老化等原因造成了损耗，一般损耗率为1.42%；即损耗量=进料总量×1.42%=6420.88Kg×1.42%综合以上计算，得：进料①：出料②：渗滤结束后剩余的母液量=1284.81Kg/44.3%×55.7%=1615.44Kg出料③：表1酯化反应前物料衡算表表2酯化反应后的物料衡算表根据醋酸的浓度、渗滤槽中剩余母液的粘度和质量，确定酸洗工艺过程中加入醋酸的质量，因为本设计采用的醋酸浓度为98.5%，根据酸洗离心机的离心能力和物品的粘度得出经验离心率为34.88%，所以离心出来的母液=总投料量×34.88%=（550.15Kg+3429.45Kg+1615.44Kg）×34.88%=1951.55Kg，进入回收工艺。又由于醋酸的挥发及设备的老化造成了一定的损耗，损耗率一般为3.1%～3.3%，本次设计取3.18%。所以确定损耗=总投料量×3.18%=（550.15Kg+3429.45Kg+1615.44Kg）×3.18%=177.92Kg。以此计算出湿品ASP=总投料量-离心出来的母液-损耗综合以上计算，得：进料①：来自于渗滤槽中的出料②渗滤结束后剩余的母液量=1284.81Kg/44.3%×55.7%进料②：出料③：湿品ASP=总投料量-离心出来的母液-损耗=（550.15Kg+3429.45Kg+1615.44Kg）=3465.52Kg。要保证湿品中HAC含量≤2.5%，本设计计算时取2.5%。出料④：离心出来的母液=（550.15Kg+3429.45Kg+1615.44Kg）×34.88%=1951.55KgKg表3酸洗离心物料衡算根据湿品中含醋酸量和湿品ASP的纯净度，投入洗剂水与ASP的比例=1∶3.77，=919.23Kg。又根据离心机的脱水能力，经验值为20.1%，所以脱水量=总投料量×20.1%=（919.23Kg+3465.52Kg）×20.1%=881.33Kg。并要保证湿品中含水量应≤3%，本次设计计算中采用3%。由于设备的原因造成洗涤过程中有损耗，一般为0.65%～0.70%，本次设计取值为：0.685%，所以可确定：损耗量=（919.23Kg+3465.52Kg）×0.685%=30.04Kg.依此得出湿品ASP=总投料量-损耗-脱水量=3473.38Kg。综合以上计算，得：进料①：湿品ASP=3465.52Kg。进料②：=919.23Kg。出料③：出料④：脱水量=（919.23Kg+3465.52Kg）×20.1%=881.33Kg。表4水洗离心物料衡算根据物料计算，干燥物料总重为：3473.38Kg，含水量为3%，即104.20Kg因为流化床的排空系统和机器本身造成的损耗一般为：0.15%～0.171%，本次设计取0.150%，所以损耗量为：3473.38×0.150%=5.21Kg。在沉降室和扑集器得到粉子，渣子质量为31.Kg，由总产率为98.1%，成品量3332.97Kg（符合设计要求）综合以上计算，得：进料①：来自于水洗离心机，湿品ASP=3473.38Kg。出料②：得到成品=3332.97Kg。表5干燥物料衡算第四章能量衡算4.1反应罐能量衡算、t4、t5Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1------SA与醋酐带入设备的热量KJ；Q2------加热剂水蒸汽传给物料的热量KJ；Q3------过程反应热KJ；Q4------生成ASP与醋酸带走的热量KJ；Q5------加热剂水蒸汽带走的热量KJ；Q6------设备向环境散失的热量KJ；t1------SA与醋酐进入设备的温度℃，t1=20℃；t2------加热剂水蒸气的进入温度℃，t2=142.9℃；t3------最终反应罐中温度℃，t3=80℃；t4------物料流出时的温度℃，t4=80℃；t5------加热剂水蒸汽流出时的温度℃，t5=80℃。4.1.1比热容的计算（一）经《化学基础数据手册》可查得乙酸与醋酐的比热容，见下表（二）ASP与SA比热容的计算大多数液体的比热容在1.7～2.5KJ/(kg.℃之间，少数液体例外，如液氨与水的比热容比较大，在4左右；而汞和液体金属的比热容比较小。液体比热容一般与压强无关，随温度上升而稍有增大。作为水溶液比热容的近似计算，可先求出固体的比热容，再按下式计算C=CSa+(1-a式中C-----水溶液的比热容KJ/(Kg.℃;CS----固体的比热容KJ/(Kg.℃;a-----水溶液中固体的质量分数。对于绝大多数有机化合物，其比热容可利用下表求得。先根据化合物的分子结构，将各种基团结构的摩尔热容数值加和，求出摩尔热容，再由化合物的分子量换成比热容。表2.1基团结构摩尔热容[J/(mol.℃]所以ASP的比热容=[(C6H5-+(-COOH+(-O-+(-CO-+(-CH3]/180.2AS的比热容=[(C6H5-+(-COOH+(-OH]/138.1经以上式子可求得所需比热容（KJ/Kg℃）表2.2比热容（KJ/Kg℃）4.1.2能量衡算1.Q1与Q4Q1与Q4均可用下式计算Q1（Q4）=∑mctKJ;式中m---输入（输出）设备的物料质量Kg；c---物料的平均比热容KJ/Kg℃;t---物料的温度℃；利用（1）Q1=∑mct[2604.89Kg×1.71KJ/Kg℃+2206.18Kg×1.99KJ/Kg℃]×20℃=1.77×105KJQ4=(3333Kg×2.26KJ/Kg℃+1569.42×1.41KJ/Kg℃×80℃=7.80×105KJ2.Q2，Q5Q2与Q5军可用下式计算：Q2（Q5）=∑mctKJ;m-----水的重量Kg；c-----水蒸汽比热容KJ/Kg℃t-----温度℃Q2=1000×6420.88Kg/300天×4.2KJ/Kg℃×142.9℃=128.46×105KJQ5=6420.88Kg×1000/300天×4.2KJ/Kg℃×80℃=71.91×105KJ3.Q3Q3=27.2KJ/mol×180.1g/mol×1000=32.64×105KJ由Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6；∴Q6=Q1+Q2+Q3-Q4-Q5；=1.77×105KJ+128.46×105KJ-32.64×105KJ-7.80×105KJ-71.91×105KJ=17.88×105KJ第五章主要工艺设备计算5.1工艺设备选型原则（1）为提高产品质量，节约投资，降低能耗，并满足GMP要求，工艺设备选用反应釜体积的计算：釜式反应器间歇操作时，每处理一批物料都需要一定的出料，清洗，加料等辅助操作时间，故处理一定量物料所需要的有效体积不仅与反应与辅助操作时间有关。(tTVVhR+=RV:反应器的有效体积或反应体积，即物料所占有的体积，3mhV:每小时所需要处理的物料体积，3mT：达到规定转化率所需要的反应时间，ht:辅助操作时间，h决定反应器的总体积TV,还要考虑装料系数TV=ϕrV日处理量为6420.88Kg，则每小时处理量为6420.88/24＝267.54Kg混合物密度由下面公式求得：3322111ρχρχρχρ++=水杨酸的相对密度1ρ为1.44，酸酐的相对密度2ρ为1.08，醋酸的相对密度3ρ为1.05，1χ2χ3χ分别为水杨酸，酸酐，醋酸的质量分数。88.642005.182.160988.642008.118.220688.642044.189.26041⨯+⨯+⨯=ρ求出19.1=ρ每小时处理的体积为267.54/1190＝0.223m反应时间为6h，每批料辅助时间为0.5h，反应釜的筒体直径D及高度HmDHVDt79.144=⨯⨯==π将计算结果圆整至公称直径标准系列，选取筒体直径D＝1200mm,查附录，DN＝1200mm时标准椭圆封头曲面高度mmh3001=，直边高度mmh402=，封头容积3272.0mVh=，表面积271.1mFh=，由手册计算得每一米高的筒体容积为31131.1mV=，表面积2177.3mF=mVVVHh342.1131.1272.079.11=-=-=筒体高度圆整为H=1400mm于是H/D=1400/1200＝1.16，复核结果基本符合原定范围。5.2.2夹套的计算夹套内径D1，可以根据筒体内径D选取[21]表4：D600~500700~18002000~30001DD+50D+100D+200则夹套的内径为1D=1200+100=1300mm有前面知道，装料系数8.0=η；夹套的高度计算如下：221023.12.1414.3272.079.18.0mVVVHhj=⨯-⨯=-=η选取夹套高度mmHj1200=，刚mmHHH20000=-=，这样是便于筒体法兰螺栓装拆的。夹套传热面积2123.671.1mHFFj=-⨯=+=>62m夹套传热面积符合设计要求。由于夹套的介质为水或水蒸气，介质对材料的腐蚀性轻微，故选用Q235-A为夹套材料，查手册知道板厚为4.5~16mm。Q235-A的应许力[]tσ=113MPa，夹套安全系统有安全阀，选取夹套设计压力P=1.1wP=1.1⨯0.4MPa，即P=0.44MPa。夹套筒体和内筒的环焊缝因无法双面焊和做相应的探伤检查，从安全考虑，夹套所有焊缝均取焊缝系数6.0=φ，取壁厚附加量的钢板厚度负偏差mmC6.01=，单面腐蚀取腐蚀余量mmC12=。夹套的壁厚计算如下：CPPDttid+-=φσ2=mm6.01132130044.0=+-⨯⨯⨯圆整后夹套的厚度取=dt6mm。筒体材料也选用Q235-A，筒体受内压取设计压力为P＝0.33MPa,设计温度150℃，参考前面计算夹套壁厚结果，可知按强度计算内筒的壁厚约为5mm，而筒体又受外压作用，按设计外压P=0.44Mpa，所得壁厚大于内压设计的壁厚，刚外压稳定设计的壁厚，一定能满足内压设计要求，可以不再作内压设计校核。考虑到内筒筒体按外压设计，且受双面腐蚀作用，可以初选筒体壁厚mmtn10=，并取mmc8.01=，mmc22=，筒体有效壁厚mmcttne2.7=-=，1692.712200==etD。内筒体受外压作用的计算长度L为被夹套包围的筒体部分加凸形封头高的1/3，mmhhHLj13403.712200==etD和1.10==DL可以查得系数4108.5⨯=A,MPaB82=。筒体的许用外压为MPatDBp49.0169/82/][0===>P=0.44Mpa因为[p]>p，且比较接近，所以取筒体mmtn10=，此外，外压稳定和内压强度均能满足要求。选取筒体下封头壁厚mmtn10=，壁厚附加量中mmc8.01=，mmc22=，所以筒体下封头的有效壁厚mmcttne2.78.210=-=-=，标准椭圆封头的外压计算当量球面半径mmKDRii108012009.0=⨯=，计算系数A为41033.82.7/1080125.0/125.0-⨯==tRAi，由系数A查表得系数B＝112Mpa，许用外压为MPatRBpei75.02.7/1080112/][===>P=0.44Mpa取筒体下封头壁厚mmtn10=符合外压稳定和内压强度要求。筒体的上封头只受内压作用，并不受外压作用，为了便于制造取上封头壁厚与筒体下封头壁厚相同。5.2.4水压试验及其强度校核内筒体水压试验压力由MPappT43.01.0=+=，MPappT4125.025.1==，取二者中大值，为方便压力表读数，取MPapT45.0=。夹套水压试验压力由MPappT43.01.0=+=，25.1=Tp，MPap55.0=，取夹套水压试验MPapTj55.0=。内筒水压试验时壁内应力MPactctDpnnTT4.4485.08.210(2]8.210(1200[45.0(2]([=--+⨯=--+=φσMPactctKDpnnTTj8.3985.08.210(2]8.2_10(5.012009.0[45.0(2](5.0[=⨯-⨯+⨯⨯=--⨯+=φσ夹套水压试验时壁厚内应力MPactctDpnnjTjTj9.1356.06.16(2]6.16(1300[55.0(2]([=--+⨯=--+=φσMPactctKDpnnjTjTfj1.1226.06.16(2]6.1_6(5.013009.0[55.0(2](5.0[=⨯-⨯+⨯⨯=--⨯+=φσ由于Q235-A在常温时的屈服强度为MPas235=σ，计算MPa5.2119.0=σ可见水压试验时内筒、夹套壁内应力都小于sσ9.0，水压试验安全。当夹套作水压试验时，釜体将受外压作用。因夹套的试验压力为MPapTj55.0=，而筒体的许用外压为,49.0}[MPap=故在夹套水压试验时，筒体内需要充压才能保持筒体稳定。搅拌在药品生产中的应用非常广泛，原料药生产的许多过程都是在有搅拌器的釜式反应器中进行的。通过搅拌，可以加速物料之间的混合，提高传热和传质速率，促进反应的进行或加快物理变化过程。此次操作要求搅拌器具有较强的剪切作用和较大的循环流量，所以选涡轮式最为合适，并且乙酸酐属于低黏度糊流体。叶轮直径一般为釜径的0.2~0.5倍。取400mm，常用转速为10~5001min-∙r，取2001min-∙r，本设计选六叶直叶圆盘涡轮式搅拌器。酸酐的粘度为smPa∙91.0，混合物的粘度5.21(/1φμμ+=，sPa∙=00091.01μ，φ是水杨酸与酸酐的体积比，则算出sPa∙=0029.0μ，混合物的密度为11903/mKg雷诺数522101.20029.011902004.0Re⨯=⨯⨯==μρnd，由相关曲线查得4.6=ΦwdnP3.28434.060200(11903.653531=⨯⨯⨯=Φ=ρ校正桨叶数量的影响wnPPmb3.284366(3.28436(8.0122===校正桨叶直径的影响wdDPPm5.32814.034.1(3.2843(93.0232=⨯⨯==故所求搅拌功率为kwP28.35.3281≈=搅拌轴直径的计算根据工艺条件要求，选取搅拌器外径700mm,搅拌轴直径d=50mm,选择搅拌材料为45钢，查表得钢的许用扭应力为MPa40~30][=τ，计算系数A=118~107，则搅拌轴的直径为mmNPAd5.32~8.33(504.107~118(≈==<50mm,所以该轴是安全容器支座的选用计算反应釜因需外加保温，故选用B型悬挂式支座。反应釜的总质量包括物料（或水压试验的水）质量1W,釜体和夹套的质量2W,电动机、减速机、搅拌装置、法兰、保温等附件质量3W。kgW88.64201=，釜体和夹套的质量可以查手册或自行计算，由此，kgW10146.9121372.11934.12982=+⨯+⨯+⨯=反应釜的总质量kgWWWW88.7844410101488.6420321=++=++=即总重力约为78KN。反应釜安装四个支座，但按三个支座承载计算，查阅标准《耳式支座》（JB/T4725-1992），可以选用承载能力为20的支座B2JB/T2725-1992.选用手孔、视镜、温度计、和工艺接管由《平盖手孔》（JB/T589－1979）或《板式平焊兰手孔》（HG21529－1992），选用光滑密封的平盖手孔APN1,DN250JB/589T4725－1992。由标准《压力容器视镜》（HG/T21619－21620－1986）或《组合式视镜》（HG21505－1992）。选用碳钢带颈视镜IP1,DN80(GH/T21619－21620－1986。温度计选用公称长度1460mm，配凸面板式平焊管法兰PN0.6MPa，DN50,HG20593－1997进料管口c1－2采用5.357⨯φ无缝钢管，配法兰PN0.6，DN50,GH20592－1997出料管口h采用476⨯φ无缝钢管，配法兰PN0.6，DN50，HG20592－1997。加热蒸汽进口管g采用5.338⨯φ无缝钢管，配法兰PN0.6,DN32,HG20592－1997。冷凝液出口管i和压力表接管e都选用5.332⨯φ，无缝钢管，配法兰PN0.6，DN25,HG20592－1997。安全阀接管a采用5.345⨯φ无缝钢管，配法兰PN0.6.DN40，HG20592－1997。5.2.2酸洗离心机根据物料计算，酸洗物料料重量为3429.45Kg，每天24小时生产，生产周期为每车1小时。拟选用SS-1000型三足式离心机，每年装料100Kg，则需要设备台数为：N=3429.45/[100×(24/1]=1.43(台故选用2台SS-1000型三足式离心机能满足生产。5.2.3水洗离心机根据物料计算，水洗物料总量为3465.52Kg。每天按24小时，生产周期为每车1小时。拟选用SS-1000型三足式离心机，每车装料100Kg，则需要设备台数为：N=3465.52/[100×（24/1）]=1.44（台）故选用2台SS-1000型三足式离心机能满足生产。5.2.4振动流化床干燥器根据物料计算，干燥物料总重量为3473.38Kg。拟选用GZQ3×45型振动流化床干燥器，其生产能力为200Kg/h，每天24小时生产，则需要设备台数为：N=3473.38/（200×24）=0.72（台）故选用1台振动流化床干燥器能满足生产需要。5.2.5母液蒸馏罐根据物料计算，一次母液重量为1951.55Kg，比重大约1.05。则母液体积为1951.55/1.05=1858.62L。故选用2台1500L母液蒸馏罐能满足生产，并为今后扩产留有余地。3.2.6循环母液反应罐根据物料计算，循环母液重量为881.33Kg，比重约为1.05，则循环母液体积为881.33/1.05=839.36L，故选用1台1000L循环母液反应罐能满足生产，并为将来扩产留有余地。第六章管道设计在药品生产中，水，蒸汽以及各种流体物料通常采用管道来输送。管道布置是否合理，不仅影响装置的基建投资，而且与装置建成后的生产，管理，安全和操作费用密切相关。因此，管道设计在制药工程设计中占有重要的地位。6.1.1水杨酸的进料管道的计算smVs/0040.060514403289.26043=⨯⨯⨯⨯=smu/2=mmuVds5014.320040.044=⨯⨯==π根据管道的公称通径、外径、壁厚表得，公称通径＝50mm，mm5.3=δ，管子的外径D=60mm，则管子的内径mmDd535.32602=⨯-=⨯-=δ6.1.2酸酐的进料管道的计算smVs/0085.0604108018.22063=⨯⨯=smu/2=mmuVds7414.320085.044=⨯⨯==π根据管道的公称通径、外径、壁厚表得，公称通径＝80mm，mm4=δ，管子的外径D=88.5mm，则管子的内径mmDd5.80425.882=⨯-=⨯-=δ6.1.3母液的管道进料计算smVs/0064.0604105081.16093=⨯⨯=smu/2=mmuVds6414.320064.044=⨯⨯==π根据管道的公称通径、外径、壁厚表得，公称通径＝70mm，mm75.3=δ，管子的外径D=75.5mm，则管子的内径mmDd6875.325.752=⨯-=⨯-=δ6.1.4反应釜的出料管道计算smVs/0112.0608119088.64203=⨯⨯=smu/3=mmuVds6914.330112.044=⨯⨯==π根据管道的公称通径、外径、壁厚表得，公称通径＝70mm，mm75.3=δ，管子的外径D=75.5mm，则管子的内径mmDd6875.325.752=⨯-=⨯-=δ第七章GMP认证对厂房的要求7.1GWP对药品生产企业厂房与设施的要求药品生产企业的厂房与设施是指制剂，原料药，药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节，水处理等公用工程。GWP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的，通过检验最终产品不能消除的风险。为达到这一目的，制药企业必须生产具备与其生产相适应的厂房和设施，这和包括规范化厂房以及相配套的净化空气处理是药品生产的重要条件，是实现GMP的“硬件”；WHO及各国的GMP中均有关于厂房与设施的专门章节。国家药品监督管理局1998年修订的《药品的生产质量管理规范》（以下简称《规范》）第三章和第四章亦对厂房与设施条件作了具体要求。7.1.1药品生产企业洁净室（区）特点GMP规范：制剂，原料的精，烘，包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构，设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入，产生，和滞留的功能。我国《规范》（1998年修订）规定了药品生产企业洁净室（区）空气洁净度级别及其适用的生产种类和工序，既参照了WHO及发达国家的GMP要求，又考虑到国内药品生产企业的实际水平，并按无菌药品，非无菌药品，原料药，生物制2、沉降菌用mm.90培养皿取样，暴露时间不低于30min3、100级洁净室（区）的风速垂直层流为sm/3.0，水平层流为sm/4.0厂房与设施是药品生产的基本条件，涉及到各种建筑物，给排，HVAC，电气，安全消防等公用工程。药品生产企业在设计上必须从降低人为差错，防止药品交叉污染和混杂，建立产品质量体系和设备选择等方面对厂房，设施等硬件进行考虑。1.降低人为差错A各操作室必须有足够的面积和空间，防止因场地拥挤造成操作上的差错。B布置上必须设置能区分检验前和检验后之原辅料。半成品和成品的存放区，以便有效地分出待验品，合格品和不合格品，不因存放的混乱而造成生产上的差错。C设置中央称量室。任何剂型共同而又最重要的基本操作就是按处方正确称量。同时要求称量室的净化级别与生产区相同。2防止药品交叉污染和混杂所谓交叉污染是指通过人流，工具传送，物料传送，空气流动等途径，造成不同品种药品的成分互相干扰，污染，或是因人，工器具，物料，空气等不恰当的流向，让洁净级别低的生产区的污染物传人洁净级别高的生产区而造成污染。所谓混杂因是指车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料，中间体用半成品误作为合格品继续加工，包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤。A为防止污染，对进入洁净室的人和物要进行净化处理。因此，布置上要考虑于房间设置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋，更衣，盥洗/缓冲等人体净化设施。物料人口应单独设置，传递的路线应尽量地短。物料进放洁净区之前必须进行清理，因此物料入口处要设置清除外包装的房间。无茵生产所需的物料经无菌处理后再从传递窗中传送。房间应装有防尘及捕尘设施。B生产原料为防止污染，必须贮藏在与其他物料明显分开的场所。取样时更要有防止原料与样品被污染的设施。C厂房应装有防尘及捕尘设施，空调系统的排气应经净化处理。工艺过程中产生粉尘，有害物质，易燃，易爆物质的工序，其操作室与其他房间或区域之间应保持相对负压，这时可使走廊保持正压，走廊的洁净度应同生产房间相同。D高活性有毒害药物的精制，干燥室和分装室既要阻止外部污染空气的流入，又要防止内部空气的流出。因此，室内要保持正压，与相邻房间或区域之间要保持相对负压。E建筑物要求密闭，不使外界未经净化的空气进入洁净厂房，并且要设有“三废”处理设施和防止昆虫，动物进入的措施。F洁净厂房操作室内的地面，墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料。对于无菌室等洁净级别要求高的房间，所用的装修材料还须经得起消毒，清洁和冲洗。G洁净室内使用的设备尽量密闭，并附有吸尘装置。生产所用的设备，器械和容器具，尤其是与药物直接接触的部分必须使用不与药品起作用，不吸附药物的材料。设备的传动部件要密封良好，结构上要防止运转的润滑油，冷却剂等对物料的污染。7.1.3车间工艺布置A生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放设备和材料，以便能有条理地进行工作，从而防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染。B有相应措施保证不同操作在同一区域同时进行。C相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施，如设置必要的气闸，风淋室，缓冲间及传递窗等。D在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间，如换鞋，更衣，缓冲等人员净化设施；物料入口处要设置清除外包装的房间。E原辅料，半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品，合格品和不合格口应有足够区域存放并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短，以减少途中污染。F全车间的人流，物流应简单，合理，避免人流，物流混杂，控制人员出入和物料运输，避免无关人员或物料通过正在操作的区域。G不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接，应采取适当措施，确保某一加工工序遗漏的可能性降至最低。H应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药。I应有无菌服装（特别是生产或分装青霉素类药物）的洗涤，干燥室，并符合相应的空气洁净度要求。J应有设备及容器具洗涤区。对于有洁净度要求的设备及容器具，其清洁洗涤区洁净级别与该设备及容器所在房间的级别相同。7.2环境消毒1.灭菌与消毒医药工业洁净室与其他工业洁净室有所不同，特别是无菌生产，不仅要控制空气中一般的悬浮状态的气溶胶粒子，还要控制活微生物数，即提供所谓的“无菌”环境（无菌室）。另一方面，不能认为进入洁净室的空气无菌了，室内各种表面就不沾污细菌了。如果这些地方有营养源，细菌繁殖的可能性就存在。在洁净室中人体是主要菌源之一，不仅皮肤带有细菌（其中约1%为病原性的），人通过呼吸，讲话也会散布细菌，所以在洁净室中除口罩外，对洁净室表面消毒仍是一个重要措施。按理说，在空气中净化系统中，送人经高效过滤器的空气，可以使房间的微生物数控制在规定的范围内。其实不然，实际生产时由于机器的运行，人员的进出，建筑物的表面均会产生尘粒，从而滋生细菌并极易再吹落，特别是人员的污染几乎是惟一的细菌来源，一个人每h约散发1000只死皮细胞（等价于10/um大小的粒子），因此洁净室的室内建筑材料，设备等应能经受药物的消毒灭菌处理，洁净服的衣料要选用不产生静电或经防静电处理的材料，洁净服装的洗涤，晾干，包装必须在洁净环境中进行，无菌衣要经高温消毒灭菌，人员，设备，仪器进入无菌室应作严格消毒灭菌处理（人手需用消毒药物浸泡或喷洒）需定期进行室内消毒灭菌操作。药品生产时由于在洁净室的地面，墙面，顶棚，机器，人体及衣服表面可能有活微生物粒子存在，当温度，湿度合适时，细菌即在这些表面繁殖，并不时被气流吹散到室内，因此洁净室（特别是无菌室）一般不安排三班生产，每天必须有足够时间用于清洁，消毒。消毒和灭菌是两个概念。无菌(Sterilization,除菌（Disinfection）和消毒（Sanitization）这三个经常被误用的词必须加以区别。灭菌和除菌是绝对化的术语。灭菌是指杀灭或不活化所有生命形式;除菌则是破坏或不活化致微生物的传染，但在应用于细菌孢子时往往无效。灭菌法是对无菌制剂等的生产过程中的灭菌，常用的方法有：湿热灭菌法，可用无菌保证值SAL（SterilityAssuranceLevel）表示效果；干热灭菌法；除菌滤过法；辐射灭菌法；环氧乙烷灭菌法。监测灭菌效果往往使用生物指示剂——一种标准的对灭菌条件稳定的微生物。而消毒可以说是减少微生物数量，使之达到安全或相对安全的水平，而与使用规定和使用目的相符合。抗微生物剂是一种用来抵制微生物繁殖或消灭微生物的试剂的总称，它包括；A消毒剂能消除以细胞系列形态出现的微生物污染的化学试剂；B灭菌剂杀灭在无生命环境内的所有微生物生命形态的化学试剂；C除菌剂用来消灭在无生命物体上的病原体的抗菌剂；D杀菌剂可按具体作用分类：杀细菌的称为杀细菌剂；杀霉菌的则称之为杀霉菌剂；杀病毒的则称为杀病毒剂；杀孢子的则称为杀孢子剂；E抑菌剂仅是抵制微生物生长的化学试剂。因此灭菌和消毒是不可互换的术语，消毒剂在定义在也并不意味着是灭菌剂。消毒是消灭来自繁殖形态的细胞的活微生物的污染，但它不保证灭菌。2.消毒剂的选择和配制A消毒剂的选择在选择一种消毒剂时，首先要了解消毒剂的性质，但同时又应认识到没有一种消毒剂是完全理想的。细菌学家建议理想的消毒剂应该具备以下特征：a能广谱地杀灭微生物；b对人体无毒c无腐蚀性，对设备无污染；d具有洗涤剂作用；e具有稳定性；f作用迅速；g不因有机物的存在而失去活性；h门生所期望的后效作用；I廉价。各种试剂都有优点和局限性，应选择一种试剂或几种试剂结合使用，以最低成本获得最大效果。B无菌室常用消毒剂的配制无菌室所使用的消毒剂应在净化工作台上配制，需过滤的应准备好已灭菌（122.1度，45分）的滤膜及容器。过滤好的消毒剂应在盛放瓶上注明消毒剂的名称，批号，配制日期及失效期，放在无菌室中。a75%酒精（Alcohol）溶液（体积分数）的配制先用定性滤纸过滤95%的乙醇溶液，再将冷却的注射用水加到滤过的乙醇溶液中充分混合，直到酒精比重计读数为75%。将配制好的溶液用0.22um混合纤维素酯徽孔过滤膜过滤后，放入已灭菌的瓶中待用。此溶液须在48h内使用。b0.1%（体积分数）新洁尔灭（DodecylDimethylBenzylammomiumBromideDD_BB）溶液的配制在49ml的注射用水中加入1ml的5%新洁尔灭溶液并搅拌均匀，将配制好的溶液用0.22um混合纤维素酯徽孔过滤后放入已灭菌的瓶中待用。此溶液须在48h使用。3主要消毒和灭菌方法A干热法是在干燥空气中加热处理方法，基于高热作用下的氧化作用破坏微生物的原理，一般需要的温度高达160度以上，时间长达1h~2h。B湿热法是用高温湿蒸汽（通常为饱和蒸汽）的灭菌方法，基于湿热作用下使细菌细胞内蛋白质凝固的原理，一般需要的温度比干热法低，时间也短，例如121度，30min或134度，20min.C药物法是用某种气体或药剂进行熏蒸或擦洗，其效果与物种类及细菌对其感程度有关。一些药物对一些材料有吸附侵蚀作用。例如常用的氧化乙烯是一种很好的灭菌剂，虽不能浸透固体，但可被塑料，橡皮，橡皮之类吸收，这需要根据洁净室的使用对象选用合适的材料。但不要长期使用一种消毒剂，应定期更换，以防止耐药菌株的产生。D紫外线消毒在其他消毒方法未使用之前，是一个不可代替的必备的消毒方法，为药品生产企业普遍采用，主要用在洁净工作台，层流罩，物流传递窗，风淋室乃至整个洁净房间的消毒。紫外灯的杀菌力取决于紫外线的波长，短波具有杀菌力，长波可能对人体有害，所以它的使用受到限制。紫外线波长为136nm~390nm，消毒用的紫外灯应限制在短波的波长范围内，以253.7nm的杀菌力最强，但由于制造厂测定波长比较困难，故发展不快。据国外最新研究表明，紫外线灭菌仍有广阔的前景，具有安装方便，无耐药菌株生产等特点，关键是解决短波的测定问题。还有一种方法是采用气相循环流水线灭菌。如果能让空气有组织地循环流过紫外灯的有效照射区，既增加了紫外线对于空气的照射时间，而又设法不让紫外线外泄伤人，并且不产生臭氧，紫外线对于空气的消毒作用就大大提高了。f臭氧消毒臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常温，常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O）,后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，可氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必需的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子（O2），不存在任何有害残留物，故称无污染消毒剂。臭氧不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿脓杆菌及杂菌）有很强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。生产臭氧的原料主要是空气和电能，一般通过高频臭氧氧发生器（电子消毒器）来获得。消毒时直接将臭氧发生器置于房间中即可。空气中使用臭氧消毒的浓度很低，只有百万分之几，可根据房间体积及臭氧发生器的臭氧产量来计算得到。g气体消毒对环境空气灭菌的传统做法是采用某种消毒液，在一定条件下让其蒸发