风湿病学过去现在将来课件

Rheuma--flowing古希腊，“体液论”

Gutta(滴）--gollt13-18世纪，恶性体液滴入衰

弱关节

WillianHeberden1802年，各种酸痛和疼痛的

通称

DavidDundas1808年，急性风湿热的心力

衰竭

AJLandre--Beavais1800年，提出痛风的亚型-RA

BCBrodie1819年，RA是滑膜炎和关节

软骨破坏Rheuma--flowing古希腊，“体液论”1Cazenave1851年，盘状红斑狼疮

Strempell-Marie1898年，AS是RA的中轴型

Garrod1907年，OA不同于RA

Hargraves1948年，LE细胞

Schlosstein1973年，HLA-B27与AS

风湿病-已达数百种Cazenave1851年，盘状红斑狼疮2ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年ILAR：InternationalLeagueAg31982年中英风湿病学学术研讨会

1985年中华医学会风湿病学会成立

（南宁），每四年召开全国

大会

1988年加入APLAR和ILAR

1982年中英风湿病学学术研讨会

1985年中华医学4已成立：上海广东辽宁成都山西湖北

江苏安徽甘肃河北陕西黑龙江

吉林新疆湖南重庆福建北京

青海天津四川贵州云南重庆

未成立：西藏广西江西海南宁夏浙江

内蒙古

已成立：上海广东辽宁成都山西湖北

5研究骨骼、关节及其周围软组织（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带）为主要表现的学科研究骨骼、关节及其周围软组织（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带6风湿病学过去现在将来课件7风湿病治疗策略的转变

—P.对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.过分强调MTX、SSZ的副作用中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A阳性往往有PBC典型组织病理特点）。21世纪风湿病学展望联合治疗:联合免疫抑制剂治疗,或CTX小冲击,既有近期疗效,又可能取得远期的效果.14.造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见带有肝酶异常和高球蛋白血症其它有关节表现的疾病皮疹，指（趾）血管炎外周血干细胞移植(PBSCT)

北京协和医院

SLERA

SScPsA

SS

-南京鼓楼医院

河南医学院

南方医院

珠江医院

河北医大三院抽搐，癫痫，昏迷感染–病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风等

内分泌-肢端肥大，甲旁亢

遗传性-粘多糖病等

退行性-骨关节病等

肿瘤-多发性骨髓瘤等

环境-大骨节病等

自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等

神经或功能性-纤维肌痛症等

其它-血友病，原发性淀粉样变等29.血清γ球蛋白或IgG水平正常上限1.多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉95.—免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；-结缔组织

-

结缔组织病命名不确切

-结缔组织病为风湿病的一部分风湿病治疗策略的转变

—P.-结缔组织

-结缔组织病命名8感染–

病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风等

内分泌-肢端肥大，甲旁亢

遗传性-粘多糖病等

退行性-骨关节病等

肿瘤-多发性骨髓瘤等

环境-大骨节病等

自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等

神经或功能性-纤维肌痛症等

其它-血友病，原发性淀粉样变等病因感染–病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风9风湿病易感基因疾病HLA基因频率（％）患者对照相对危险度强直性脊柱炎B2790890瑞特综合征B2770840肠病性关节炎B2750810系统性红斑狼疮DR245203.5DR350253类风湿关节炎DR4/DR170306风湿病易感基因疾病HLA基因频率（％）对照相对危险度强直性脊10

1.弥漫性结缔组织病

2.与脊柱炎相关的关节炎

3.骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.感染所致风湿综合征

5.伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病

6.肿瘤

7.神经血管疾病

8.骨及软骨疾病

9.关节外疾病

10.其它有关节表现的疾病分类1.弥漫性结缔组织病

2.与脊柱炎相关的关节炎

311

中国患病率患病人数（万）RA-0.34%

400AS-0.26%

300SLE-0.07%65SS-0.33%-0.77%800OA-10.6%16-30岁14.8%31-40岁300029.1%41-50岁95.9%>60岁

中国患病率患病人数（万）RA-0.34%

40012风湿病的共同特点反复发作临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉血清学检查：多种自身抗体风湿病的共同特点反复发作13现状患者多误诊误治多专科医生少发展快现状患者多14易误诊的风湿病系统性红斑狼疮血小板减少血细胞减少溶贫蛋白尿抽搐，癫痫，昏迷黄疸，腹痛，腹泻皮疹，指（趾）血管炎肺间质变发热、乏力（关节痛）－血液，急诊－肾内－神内，急诊－消化，传染－皮肤－呼吸？易误诊的风湿病系统性红斑狼疮15易误诊的风湿病干燥综合征腹泻吸收不良－消化肝功异常－传染皮肤淤点，淤斑－血液白细胞/血小板减少－血液反复肺感染，肺间质变－呼吸腮腺（颌下腺）肿大－口腔、肿瘤口干－口腔/内分泌眼干－眼科肾小管酸中毒－肾科、内分泌皮肌炎/多肌炎，血管炎，AOSD等内科易误诊的风湿病干燥综合征腹泻吸收不良－消化肝功异常－传染皮肤16国内现状自身抗体的测定不普遍对其意义了解尚少欠规范67％抗ENA82%抗dsDNA96%ANA50家医院的抗核抗体检测正确率国内现状自身抗体的测定不普遍67％抗ENA82%抗dsDNA17自身抗体测定的价值1.在典型风湿病-肯定诊断发热、关节炎、口腔溃疡、光过敏、血小板减少，抗dsDNA或抗Sm阳性——SLE2.在不典型风湿病-提示诊断早期/老年(SLE/RA):关节炎(血清阴性/血清阳性)3.评估预后及指导用药抗dsDNA、高滴度ANA病情重用药规范自身抗体测定的价值1.在典型风湿病-肯定诊断18RA的特异性抗体特异性(%)敏感性(%)名称9270抗P68抗体70-9050隐性类风湿因子9860-70抗CCP抗体70-9048-92抗核周因子87-9533角蛋白抗体78-9737SA抗体99.624-45RA33/36抗体8950-70类风湿因子RA的特异性抗体特异性(%)敏感性(%)名称9270抗P6819系统性红斑狼疮8771抗端粒酶抗体955PCNA抗体7520-40磷脂抗体4015SSB抗体7025-35SSA抗体87-9450U1-RNP抗体5030-80组蛋白抗体9925Sm抗体9285核小体抗体9780膜DNA抗体9570抗dsDNA8099抗核抗体(ANA)特异性(%)敏感性(%)抗体系统性红斑狼疮8771抗端粒酶抗体955PCNA抗体752020风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)Jo-1抗体PM-1抗体皮肌炎/多肌炎(DM/PM)抗核抗体(ANA)抗着丝点抗体(ACA)Scl70抗体硬皮病(PSS)M3受体抗体a-胞衬蛋白抗体(AaFA)类风湿因子(RF)抗核抗体(ANA)SSA抗体SSB抗体干燥综合征(SS)风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)Jo-1抗体PM-1抗体皮21骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.早期应用DMARDsⅠ型：抗核抗体（ANA）阳性；带有肝酶异常和高球蛋白血症ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年第一掌指关节中分离滑膜细胞——体外培养——半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1RacDNA，半数未转录基因细胞用于对照——双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润外周血干细胞移植(PBSCT)

北京协和医院

SLERA

SScPsA

SS

-南京鼓楼医院

河南医学院

南方医院

珠江医院

河北医大三院AdKLTCTCTCTC强调NSAIDs缓解症状肺间质变Ⅱ型：肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性；强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征动物试验阶段,初步结果较好RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)新的生物及免疫制剂出现AdKLTCTCTCTC风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)高滴度U1RNP抗体(70kd)混合性结缔组织病(MCTD)狼疮抗凝物抗磷脂抗体(APL)抗磷脂抗体综合征抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.风湿病的自身抗体抗22PBC（原发性胆汁性肝硬化）并非少见抗线粒体抗体（AMA）抗丙酮酸脱氢酶E2（AM2A）抗跨膜蛋白（gp210）抗核内膜蛋白（LBR）抗p62PBC（原发性胆汁性肝硬化）并非少见23风湿病治疗原则病人教育早期治疗联合用药方案个体化保持功能风湿病治疗原则病人教育24风湿病治疗策略的转变

—P.Brooks4.新的生物及免疫制剂出现4.激素及免疫抑制剂应用不规范3.对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识3.过分强调MTX、SSZ的副作用2.DMARDs联合治疗2.早期不用DMARDs1.早期应用DMARDs1.强调NSAIDs缓解症状>1980s<1980s风湿病治疗策略的转变

—P.Brooks4.新的生物及免25风湿病治疗分类—非甾体抗炎药—慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等—免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特—糖皮质激素（激素）—免疫及生物学治疗靶分子治疗（HLA、TCR疫苗及基因治疗）免疫净化（免疫吸附）免疫重建—抗痛风药—软骨保护剂—植物药风湿病治疗分类—非甾体抗炎药26生物制剂生物制剂27IT细胞HLA/gp-39复合物IIIT/B细胞CIIIIL-1受体IL-1RaIIHLA-DR4HLA-DR4多肽IITCRTCR多肽I自身反应性T细胞T细胞疫苗已批准CD4抗CD4单抗IIP35MAKPVX-745IICD80/CD86CTLA4IgIIL6受体MRA(抗IL6受体抗体)上市TNFaD2E7(Adalimumab)上市TNFaAnakinra肯定上市TNFaRemicade肯定上市TNFaEnbrel效果临床阶段靶分子/细胞制剂新型免疫及生物制剂IT细胞HLA/gp-39复合物IIIT/B细胞CIIIIL28—慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)14.应用逆转录病毒和腺病毒载体ANA或SMA阳性，伴或不伴高丙球蛋白血症RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录发热、乏力（关节痛）21世纪风湿病学展望无胆系病变：肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.内分泌——免疫——神经网络研究将揭示风湿性疾病的本质。14.临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；血清学检查：多种自身抗体3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)自身免疫性胆管炎(autoimmunecholangitis,AIC)临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等

TNF抑制剂

-目前最有效和最有希望的

生物制剂

-已在美国上市的有二种—慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等TNF抑制剂29

infliximab(Remicade)

-为一重组的单克隆抗体，其3/4为人源性，

为功能区；1/4为鼠源性，为抗原结合区

-可结合可溶性及细胞膜上的TNF，从而阻

断由TNF介导的炎症反应

-单独使用或与MTX联用，均显示明显的疗效

infliximab(Remicade)

-为一重组30

etanercept(Enbrel)

-为一可溶性TNF受体，可中和TNF的

体内活性

-

单独使用与MTX疗效相当，副作用小于

MTX

-

费用为$12,000/年

-

目前最有希望和疗效最为肯定的生物

制剂

-

已在美国上市etanercept(Enbrel)

-为一可溶性T31多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)Clair,JRheum,20002.TCR-Vb疫苗IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)Moreland,A&B,19983.非抗原性多肽(HLA-DRb1结合肽,Copolymers)

动物试验阶段,初步结果较好多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽32-造血干细胞移植

(HSCT)

-

基因治疗

-免疫吸附-造血干细胞移植

(HSCT)

-基因治疗

-免疫33强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征疾病成人或儿童系统性硬皮病成人+儿童自身免疫性肺动脉高压成人坏死性血管炎成人+儿童类风湿关节炎成人系统性红斑狼疮成人抗磷脂抗体综合征成人严重皮肌炎儿童强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（AS34原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史带有肝酶异常和高球蛋白血症高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)抗跨膜蛋白（gp210）活动性肝细胞炎症的生化表现，伴有淤积性改变的临床表现，实验室和/或组织学表现诊断：Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型发热、乏力（关节痛）抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体IL-1Ra、sTNFR、IL-10、IL-4、IL-13等ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年Rheuma--flowing古希腊，“体液论”

Gutta(滴）--gollt13-18世纪，恶性体液滴入衰

弱关节

WillianHeberden1802年，各种酸痛和疼痛的

通称

DavidDundas1808年，急性风湿热的心力

衰竭

AJLandre--Beavais1800年，提出痛风的亚型-RA

BCBrodie1819年，RA是滑膜炎和关节

软骨破坏新的生物及免疫制剂出现RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录弥漫性结缔组织病

2.肝结节病：血管紧张素转化酶升高排除其他引起肝损害（如AIH，PBC，PSC，药物，肿瘤等）风湿病治疗策略的转变

—P.中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A阳性往往有PBC典型组织病理特点）。HDIT/ASCT步骤高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入继以G-CSF收集外周血的干细胞收集来的T细胞去除T淋巴细胞（也可包括B细胞）留下干细胞培养原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingc35外周血干细胞移植(PBSCT)

北京协和医院

SLERA

SScPsA

SS

-南京鼓楼医院

河南医学院

南方医院

珠江医院

河北医大三院外周血干细胞移植(PBSCT)

北京协和医院

36首例RA基因治疗

1996年7月美国匹斯堡医学中心对一例68岁患严重RA患者在关节置换前试用基因治疗：

第一掌指关节中分离滑膜细胞——体外培养——半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1RacDNA，半数未转录基因细胞用于对照——双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。至今，已有9例患者获得治疗。首例RA基因治疗37RA的治疗基因

针对RA的发病机制可将治疗基因分为二大类：1.抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体IL-1Ra、sTNFR、

IL-10、IL-4、IL-13等2.特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径

FasL、P53、JunD、C-MYC等RA的治疗基因针对RA的发病机制可将治疗基因分38我科RA基因治疗的研究工作应用逆转录病毒和腺病毒载体通过逆转录病毒载体将hIL-1β基因导入关节腔内，成功建立了兔关节炎模型腺病毒介导的人类IL-1Ra基因转移治疗RA的实验正在进行中我科RA基因治疗的研究工作应用逆转录病毒和腺病毒载体39造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见40造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,×150）对照侧(正常的兔滑膜）造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,×150）对照41造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见

造模侧治疗侧造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见造模侧42

AdKLTCTCTCTC410bp（tubulin）265bp（IL-1Ra)RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录Ad：Ad-IL-1Ra病毒原液；K：人角质形成细胞；C:注射PBS侧；T：注射Ad-IL-1Ra侧AdKLTCTC43未治疗的对照组（×300）注射治疗基因组（×300）

未治疗的对照组（×300）注射治疗基因组（×300）441/4为鼠源性，为抗原结合区

-可结合可溶性及细胞膜上的TNF，从而阻

断由TNF介导的炎症反应

-单独使用或与MTX联用，均显示明显的疗效免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价激素及免疫抑制剂应用不规范95.免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价-结缔组织

-结缔组织病命名不确切

-结缔组织病为风湿病的一部分抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体IL-1Ra、sTNFR、IL-10、IL-4、IL-13等IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)我科RA基因治疗的研究工作AdKLTCTCTCTC3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；—免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特1982年中英风湿病学学术研讨会

1985年中华医学会风湿病学会成立

（南宁），每四年召开全国

大会

1988年加入APLAR和ILAR血清学检查：多种自身抗体早期应用DMARDs原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)HLA-DR4/DR1多肽对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.etanercept(Enbrel)

-为一可溶性TNF受体，可中和TNF的

体内活性

-单独使用与MTX疗效相当，副作用小于

MTX

-费用为$12,000/年

-目前最有希望和疗效最为肯定的生物

制剂

-已在美国上市

目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能使治疗基因长期、高效、按需表达随着RA发病机制研究的深入和分子生物学技术的不断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并且有办法将这些基因转移至病变部位，并使其长期、高效、按需表达最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，可能为RA及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径1/4为鼠源性，为抗原结合区

-可结合可溶性及细胞膜上的T45免疫吸附疗法

以纯化蛋白A柱与血浆置换相结合，分离后血浆通过A柱时，RA病人血浆IgG和IgM的复合物如RF和循环免疫复合物被蛋白柱A所吸附，并不再输回到病人体内，对病人可能有一定疗效免疫吸附疗法以纯化蛋白A柱与血浆置换相46免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价疗效:免疫吸附治疗对顽固性风湿病有明显疗效,副作用少.适应症:正规治疗无效,Ig明显增高,多种自身抗体阳性,无重要脏器受累等.方法:1次/W*4-8;或每日一次*3联合治疗:联合免疫抑制剂治疗,或CTX小冲击,既有近期疗效,又可能取得远期的效果.免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价疗效:免疫吸附治疗47误区(<1980s):1.免疫清除滥用(适应症及方法).2.忽视与药物联合,免疫清除只能使病情在短期内得到缓解,仍需用药.JBertram,JRheum,1999;BWeissman,JRheum,2000误区(<1980s):48自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)自身免疫性胆管炎(autoimmunecholangitis,AIC)自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（autoimmunehepa49共同特点发病与免疫有关带有自身免疫病的一些表现带有自身抗体带有肝酶异常和高球蛋白血症激素和免疫抑制治疗，中晚期预后差共同特点发病与免疫有关50AIH诊断：Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；

Ⅱ型：肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性；

Ⅲ型：可溶性肝抗原阳性（SLA）抗体阳性血清γ球蛋白或IgG水平正常上限1.5倍以上血清转氨酶升高病理有碎屑样坏死伴或不伴小叶样肝炎无胆系病变：肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现应除外SLE的肝损害，排除病毒性肝炎（如乙型、丙型和巨细胞病毒和药物诱发的肝病）AIH诊断：Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型51PBC诊断：中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A阳性往往有PBC典型组织病理特点）。肝组织活检对诊断PBC或判断预后并非必要PBC诊断：52PBC

鉴别诊断：AIH：可有AMA+，但有ALT、AST明显增高，Ig中的IgG增高为主，活检肝细胞损害为主而胆管损害较轻PSC：与PBC临床上相似，活检二者均可见门脉区炎症、纤维化和胆管缺乏。PSC男性多见，AMA阴性，常伴炎性肠病，胆管造影可见典型的胆管串珠样和不规则样改变肝结节病：血管紧张素转化酶升高PBC鉴别诊断：53PSC诊断：有炎性肠病史，有原因不明的AKP升高波动性黄疸伴发热和肝区不适特征性的胆管影象学改变除外其他因素引起的继发性硬化性胆管炎，药物和病毒性肝炎引起胆汁性淤积症等PSC诊断：54AIC诊断：ANA或SMA阳性，伴或不伴高丙球蛋白血症AMA阴性活动性肝细胞炎症的生化表现，伴有淤积性改变的临床表现，实验室和/或组织学表现HBsAg和抗HCV阴性排除其他引起肝损害（如AIH，PBC，PSC，药物，肿瘤等）AIC诊断：55

WHO骨关节十年规划（2000-2010）

-

提高公众对风湿病正逐渐成为社会负担的认识

-

准许病人参与制定治疗方案

-提供支出-效益比合理的预防和治疗

-

通过研究增进对风湿病的了解以改善预防和治疗WHO骨关节十年规划（2000-2010）

-提5621世纪风湿病学展望

内分泌——免疫——神经网络研究将揭示风湿性疾病的本质。疾病的重新分类和改进诊治方法。重视患者一方，加强身心治疗，准许患者参与制定治疗方案，推出Benefit/Risk的预防和治疗。21世纪风湿病学展望内分泌——免疫——神经网络研究将揭示5721世纪风湿病学展望

COX2抑制剂（celecoxib,rofecoxib）、免疫抑制剂、生物制剂（Enbrel）和新疗法（干细胞移植）的疗效再评价。人类基因组研究的揭秘，造血干细胞的基因定点修复，将有望根治某些疾病。

21世纪风湿病学展望COX2抑制剂（celecoxi58风湿病学过去现在将来课件59THANKYOU!THANKYOU!60-结缔组织

-

结缔组织病命名不确切

-结缔组织病为风湿病的一部分-结缔组织

-结缔组织病命名不确切

-结缔组织病为风湿61感染–

病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风等

内分泌-肢端肥大，甲旁亢

遗传性-粘多糖病等

退行性-骨关节病等

肿瘤-多发性骨髓瘤等

环境-大骨节病等

自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等

神经或功能性-纤维肌痛症等

其它-血友病，原发性淀粉样变等病因感染–病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风62造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见抗核内膜蛋白（LBR）3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)第一掌指关节中分离滑膜细胞——体外培养——半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1RacDNA，半数未转录基因细胞用于对照——双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。肝结节病：血管紧张素转化酶升高血清学检查：多种自身抗体AIH：可有AMA+，但有ALT、AST明显增高，Ig中的IgG增高为主，活检肝细胞损害为主而胆管损害较轻误区(<1980s):对照侧(正常的兔滑膜）早期/老年(SLE/RA):关节炎(血清阴性/血清阳性)自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径FasL、P53、JunD、C-MYC等Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；血细胞减少DMARDs联合治疗带有肝酶异常和高球蛋白血症原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)血清学检查：多种自身抗体AdKLTCTCTCTC肺间质变带有自身免疫病的一些表现风湿病的共同特点反复发作临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉血清学检查：多种自身抗体造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见风湿病的63强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征疾病成人或儿童系统性硬皮病成人+儿童自身免疫性肺动脉高压成人坏死性血管炎成人+儿童类风湿关节炎成人系统性红斑狼疮成人抗磷脂抗体综合征成人严重皮肌炎儿童强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（AS64造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见65造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,×150）对照侧(正常的兔滑膜）造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,×150）对照66共同特点发病与免疫有关带有自身免疫病的一些表现带有自身抗体带有肝酶异常和高球蛋白血症激素和免疫抑制治疗，中晚期预后差共同特点发病与免疫有关67THANKYOU!THANKYOU!68Rheuma--flowing古希腊，“体液论”

Gutta(滴）--gollt13-18世纪，恶性体液滴入衰

弱关节

WillianHeberden1802年，各种酸痛和疼痛的

通称

DavidDundas1808年，急性风湿热的心力

衰竭

AJLandre--Beavais1800年，提出痛风的亚型-RA

BCBrodie1819年，RA是滑膜炎和关节

软骨破坏Rheuma--flowing古希腊，“体液论”69Cazenave1851年，盘状红斑狼疮

Strempell-Marie1898年，AS是RA的中轴型

Garrod1907年，OA不同于RA

Hargraves1948年，LE细胞

Schlosstein1973年，HLA-B27与AS

风湿病-已达数百种Cazenave1851年，盘状红斑狼疮70ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年ILAR：InternationalLeagueAg711982年中英风湿病学学术研讨会

1985年中华医学会风湿病学会成立

（南宁），每四年召开全国

大会

1988年加入APLAR和ILAR

1982年中英风湿病学学术研讨会

1985年中华医学72已成立：上海广东辽宁成都山西湖北

江苏安徽甘肃河北陕西黑龙江

吉林新疆湖南重庆福建北京

青海天津四川贵州云南重庆

未成立：西藏广西江西海南宁夏浙江

内蒙古

已成立：上海广东辽宁成都山西湖北

73研究骨骼、关节及其周围软组织（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带）为主要表现的学科研究骨骼、关节及其周围软组织（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带74风湿病学过去现在将来课件75风湿病治疗策略的转变

—P.对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.过分强调MTX、SSZ的副作用中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A阳性往往有PBC典型组织病理特点）。21世纪风湿病学展望联合治疗:联合免疫抑制剂治疗,或CTX小冲击,既有近期疗效,又可能取得远期的效果.14.造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见带有肝酶异常和高球蛋白血症其它有关节表现的疾病皮疹，指（趾）血管炎外周血干细胞移植(PBSCT)

北京协和医院

SLERA

SScPsA

SS

-南京鼓楼医院

河南医学院

南方医院

珠江医院

河北医大三院抽搐，癫痫，昏迷感染–病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风等

内分泌-肢端肥大，甲旁亢

遗传性-粘多糖病等

退行性-骨关节病等

肿瘤-多发性骨髓瘤等

环境-大骨节病等

自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等

神经或功能性-纤维肌痛症等

其它-血友病，原发性淀粉样变等29.血清γ球蛋白或IgG水平正常上限1.多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉95.—免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；-结缔组织

-

结缔组织病命名不确切

-结缔组织病为风湿病的一部分风湿病治疗策略的转变

—P.-结缔组织

-结缔组织病命名76感染–

病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风等

内分泌-肢端肥大，甲旁亢

遗传性-粘多糖病等

退行性-骨关节病等

肿瘤-多发性骨髓瘤等

环境-大骨节病等

自身免疫-RA，SLE，SSc，SS等

神经或功能性-纤维肌痛症等

其它-血友病，原发性淀粉样变等病因感染–病毒，细菌，衣原体，螺旋体

代谢-痛风77风湿病易感基因疾病HLA基因频率（％）患者对照相对危险度强直性脊柱炎B2790890瑞特综合征B2770840肠病性关节炎B2750810系统性红斑狼疮DR245203.5DR350253类风湿关节炎DR4/DR170306风湿病易感基因疾病HLA基因频率（％）对照相对危险度强直性脊78

1.弥漫性结缔组织病

2.与脊柱炎相关的关节炎

3.骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.感染所致风湿综合征

5.伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病

6.肿瘤

7.神经血管疾病

8.骨及软骨疾病

9.关节外疾病

10.其它有关节表现的疾病分类1.弥漫性结缔组织病

2.与脊柱炎相关的关节炎

379

中国患病率患病人数（万）RA-0.34%

400AS-0.26%

300SLE-0.07%65SS-0.33%-0.77%800OA-10.6%16-30岁14.8%31-40岁300029.1%41-50岁95.9%>60岁

中国患病率患病人数（万）RA-0.34%

40080风湿病的共同特点反复发作临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉血清学检查：多种自身抗体风湿病的共同特点反复发作81现状患者多误诊误治多专科医生少发展快现状患者多82易误诊的风湿病系统性红斑狼疮血小板减少血细胞减少溶贫蛋白尿抽搐，癫痫，昏迷黄疸，腹痛，腹泻皮疹，指（趾）血管炎肺间质变发热、乏力（关节痛）－血液，急诊－肾内－神内，急诊－消化，传染－皮肤－呼吸？易误诊的风湿病系统性红斑狼疮83易误诊的风湿病干燥综合征腹泻吸收不良－消化肝功异常－传染皮肤淤点，淤斑－血液白细胞/血小板减少－血液反复肺感染，肺间质变－呼吸腮腺（颌下腺）肿大－口腔、肿瘤口干－口腔/内分泌眼干－眼科肾小管酸中毒－肾科、内分泌皮肌炎/多肌炎，血管炎，AOSD等内科易误诊的风湿病干燥综合征腹泻吸收不良－消化肝功异常－传染皮肤84国内现状自身抗体的测定不普遍对其意义了解尚少欠规范67％抗ENA82%抗dsDNA96%ANA50家医院的抗核抗体检测正确率国内现状自身抗体的测定不普遍67％抗ENA82%抗dsDNA85自身抗体测定的价值1.在典型风湿病-肯定诊断发热、关节炎、口腔溃疡、光过敏、血小板减少，抗dsDNA或抗Sm阳性——SLE2.在不典型风湿病-提示诊断早期/老年(SLE/RA):关节炎(血清阴性/血清阳性)3.评估预后及指导用药抗dsDNA、高滴度ANA病情重用药规范自身抗体测定的价值1.在典型风湿病-肯定诊断86RA的特异性抗体特异性(%)敏感性(%)名称9270抗P68抗体70-9050隐性类风湿因子9860-70抗CCP抗体70-9048-92抗核周因子87-9533角蛋白抗体78-9737SA抗体99.624-45RA33/36抗体8950-70类风湿因子RA的特异性抗体特异性(%)敏感性(%)名称9270抗P6887系统性红斑狼疮8771抗端粒酶抗体955PCNA抗体7520-40磷脂抗体4015SSB抗体7025-35SSA抗体87-9450U1-RNP抗体5030-80组蛋白抗体9925Sm抗体9285核小体抗体9780膜DNA抗体9570抗dsDNA8099抗核抗体(ANA)特异性(%)敏感性(%)抗体系统性红斑狼疮8771抗端粒酶抗体955PCNA抗体752088风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)Jo-1抗体PM-1抗体皮肌炎/多肌炎(DM/PM)抗核抗体(ANA)抗着丝点抗体(ACA)Scl70抗体硬皮病(PSS)M3受体抗体a-胞衬蛋白抗体(AaFA)类风湿因子(RF)抗核抗体(ANA)SSA抗体SSB抗体干燥综合征(SS)风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)Jo-1抗体PM-1抗体皮89骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.早期应用DMARDsⅠ型：抗核抗体（ANA）阳性；带有肝酶异常和高球蛋白血症ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年第一掌指关节中分离滑膜细胞——体外培养——半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1RacDNA，半数未转录基因细胞用于对照——双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润外周血干细胞移植(PBSCT)

北京协和医院

SLERA

SScPsA

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-南京鼓楼医院

河南医学院

南方医院

珠江医院

河北医大三院AdKLTCTCTCTC强调NSAIDs缓解症状肺间质变Ⅱ型：肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性；强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征动物试验阶段,初步结果较好RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)新的生物及免疫制剂出现AdKLTCTCTCTC风湿病的自身抗体抗核抗体(ANA)高滴度U1RNP抗体(70kd)混合性结缔组织病(MCTD)狼疮抗凝物抗磷脂抗体(APL)抗磷脂抗体综合征抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.风湿病的自身抗体抗90PBC（原发性胆汁性肝硬化）并非少见抗线粒体抗体（AMA）抗丙酮酸脱氢酶E2（AM2A）抗跨膜蛋白（gp210）抗核内膜蛋白（LBR）抗p62PBC（原发性胆汁性肝硬化）并非少见91风湿病治疗原则病人教育早期治疗联合用药方案个体化保持功能风湿病治疗原则病人教育92风湿病治疗策略的转变

—P.Brooks4.新的生物及免疫制剂出现4.激素及免疫抑制剂应用不规范3.对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识3.过分强调MTX、SSZ的副作用2.DMARDs联合治疗2.早期不用DMARDs1.早期应用DMARDs1.强调NSAIDs缓解症状>1980s<1980s风湿病治疗策略的转变

—P.Brooks4.新的生物及免93风湿病治疗分类—非甾体抗炎药—慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等—免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特—糖皮质激素（激素）—免疫及生物学治疗靶分子治疗（HLA、TCR疫苗及基因治疗）免疫净化（免疫吸附）免疫重建—抗痛风药—软骨保护剂—植物药风湿病治疗分类—非甾体抗炎药94生物制剂生物制剂95IT细胞HLA/gp-39复合物IIIT/B细胞CIIIIL-1受体IL-1RaIIHLA-DR4HLA-DR4多肽IITCRTCR多肽I自身反应性T细胞T细胞疫苗已批准CD4抗CD4单抗IIP35MAKPVX-745IICD80/CD86CTLA4IgIIL6受体MRA(抗IL6受体抗体)上市TNFaD2E7(Adalimumab)上市TNFaAnakinra肯定上市TNFaRemicade肯定上市TNFaEnbrel效果临床阶段靶分子/细胞制剂新型免疫及生物制剂IT细胞HLA/gp-39复合物IIIT/B细胞CIIIIL96—慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)14.应用逆转录病毒和腺病毒载体ANA或SMA阳性，伴或不伴高丙球蛋白血症RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录发热、乏力（关节痛）21世纪风湿病学展望无胆系病变：肉芽肿、铁铜沉积症等其他表现骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）

4.内分泌——免疫——神经网络研究将揭示风湿性疾病的本质。14.临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；血清学检查：多种自身抗体3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)自身免疫性胆管炎(autoimmunecholangitis,AIC)临床症状:发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、淋巴结肿大等

TNF抑制剂

-目前最有效和最有希望的

生物制剂

-已在美国上市的有二种—慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等TNF抑制剂97

infliximab(Remicade)

-为一重组的单克隆抗体，其3/4为人源性，

为功能区；1/4为鼠源性，为抗原结合区

-可结合可溶性及细胞膜上的TNF，从而阻

断由TNF介导的炎症反应

-单独使用或与MTX联用，均显示明显的疗效

infliximab(Remicade)

-为一重组98

etanercept(Enbrel)

-为一可溶性TNF受体，可中和TNF的

体内活性

-

单独使用与MTX疗效相当，副作用小于

MTX

-

费用为$12,000/年

-

目前最有希望和疗效最为肯定的生物

制剂

-

已在美国上市etanercept(Enbrel)

-为一可溶性T99多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)Clair,JRheum,20002.TCR-Vb疫苗IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)Moreland,A&B,19983.非抗原性多肽(HLA-DRb1结合肽,Copolymers)

动物试验阶段,初步结果较好多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽100-造血干细胞移植

(HSCT)

-

基因治疗

-免疫吸附-造血干细胞移植

(HSCT)

-基因治疗

-免疫101强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征疾病成人或儿童系统性硬皮病成人+儿童自身免疫性肺动脉高压成人坏死性血管炎成人+儿童类风湿关节炎成人系统性红斑狼疮成人抗磷脂抗体综合征成人严重皮肌炎儿童强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（AS102原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史带有肝酶异常和高球蛋白血症高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)抗跨膜蛋白（gp210）活动性肝细胞炎症的生化表现，伴有淤积性改变的临床表现，实验室和/或组织学表现诊断：Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型发热、乏力（关节痛）抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体IL-1Ra、sTNFR、IL-10、IL-4、IL-13等ILAR：InternationalLeagueAgainstRheumatism

1927年

PANLAR:PanAmericanLeagueAgainstRheumatism

1944年

EULAR:EuropeanLeagueAgainstRheumatism

1947年

APLAR:AsiaPacificLeagueAgainstRheumatism

1963年

AFLAR:AfricanLeagueAgainstRheumatism

1989年Rheuma--flowing古希腊，“体液论”

Gutta(滴）--gollt13-18世纪，恶性体液滴入衰

弱关节

WillianHeberden1802年，各种酸痛和疼痛的

通称

DavidDundas1808年，急性风湿热的心力

衰竭

AJLandre--Beavais1800年，提出痛风的亚型-RA

BCBrodie1819年，RA是滑膜炎和关节

软骨破坏新的生物及免疫制剂出现RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录弥漫性结缔组织病

2.肝结节病：血管紧张素转化酶升高排除其他引起肝损害（如AIH，PBC，PSC，药物，肿瘤等）风湿病治疗策略的转变

—P.中年女性不明原因皮肤瘙痒、乏力、黄疸和体重下降伴右上腹不适，血清碱性磷酸酶和IgM水平升高，AMA滴度大于1:80并且AM2A阳性（AM2A阳性往往有PBC典型组织病理特点）。HDIT/ASCT步骤高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入继以G-CSF收集外周血的干细胞收集来的T细胞去除T淋巴细胞（也可包括B细胞）留下干细胞培养原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingc103外周血干细胞移植(PBSCT)

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河北医大三院外周血干细胞移植(PBSCT)

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104首例RA基因治疗

1996年7月美国匹斯堡医学中心对一例68岁患严重RA患者在关节置换前试用基因治疗：

第一掌指关节中分离滑膜细胞——体外培养——半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1RacDNA，半数未转录基因细胞用于对照——双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。至今，已有9例患者获得治疗。首例RA基因治疗105RA的治疗基因

针对RA的发病机制可将治疗基因分为二大类：1.抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体IL-1Ra、sTNFR、

IL-10、IL-4、IL-13等2.特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径

FasL、P53、JunD、C-MYC等RA的治疗基因针对RA的发病机制可将治疗基因分106我科RA基因治疗的研究工作应用逆转录病毒和腺病毒载体通过逆转录病毒载体将hIL-1β基因导入关节腔内，成功建立了兔关节炎模型腺病毒介导的人类IL-1Ra基因转移治疗RA的实验正在进行中我科RA基因治疗的研究工作应用逆转录病毒和腺病毒载体107造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见108造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,×150）对照侧(正常的兔滑膜）造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,×150）对照109造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见

造模侧治疗侧造模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见造模侧110

AdKLTCTCTCTC410bp（tubulin）265bp（IL-1Ra)RT-PCR法检测hIL-1RamRNA在兔滑膜组织中的转录Ad：Ad-IL-1Ra病毒原液；K：人角质形成细胞；C:注射PBS侧；T：注射Ad-IL-1Ra侧AdKLTCTC111未治疗的对照组（×300）注射治疗基因组（×300）

未治疗的对照组（×300）注射治疗基因组（×300）1121/4为鼠源性，为抗原结合区

-可结合可溶性及细胞膜上的TNF，从而阻

断由TNF介导的炎症反应

-单独使用或与MTX联用，均显示明显的疗效免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价激素及免疫抑制剂应用不规范95.免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价-结缔组织

-结缔组织病命名不确切

-结缔组织病为风湿病的一部分抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体IL-1Ra、sTNFR、IL-10、IL-4、IL-13等IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)我科RA基因治疗的研究工作AdKLTCTCTCTC3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)Ⅰ型：抗核抗体（ANA）阳性；—免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特1982年中英风湿病学学术研讨会

1985年中华医学会风湿病学会成立

（南宁），每四年召开全国

大会

1988年加入APLAR和ILAR血清学检查：多种自身抗体早期应用DMARDs原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)HLA-DR4/DR1多肽对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.etanercept(Enbrel)

-为一可溶性TNF受体，可中和TNF的

体内活性

-单独使用与MTX疗效相当，副作用小于

MTX

-费用为$12,000/年

-目前最有希望和疗效最为肯定的生物

制剂

-已在美国上市

目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能使治疗基因长期、高效、按需表达随着RA发病机制研究的深入和分子生物学技术的不断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并且有办法将这些基因转移至病变部位，并使其长期、高效、按需表达最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，可能为RA及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径1/4为鼠源性，为抗原结合区

-可结合可溶性及细胞膜上的T113免疫吸附疗法

以纯化蛋白A柱与血浆置换相结合，分离后血浆通过A柱时，RA病人血浆IgG和IgM的复合物如RF和循环免疫复合物被蛋白柱A所吸附，并不再输回到病人体内，对病人可能有一定疗效免疫吸附疗法以纯化蛋白A柱与血浆置换相114免疫吸附对顽固性风湿病治疗

作用的评价疗效:免疫吸附治疗对顽固性风湿病有明显疗效,副作用少.适应症:正规治疗无效,