硝酸酯规范化使用课件

硝酸酯规范化使用

专家共识及建议解读GTNISDN5-ISMNOPT-PRM-029852硝酸酯规范化使用

专家共识及建议解读GTNISDN5-ISM硝酸甘油首次用于心绞痛患者的治疗第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市第一个5-ISMN”elantan”long上市发现此类药物是通过释放NO来介导药理学NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“1879年1950年1978年1987年硝酸酯：历经百年的心血管保护药赵荣生.临床药物治疗杂志.5(6):17-201998年第一次合成NTG,用于合成炸药1846年硝酸甘油首次用于心绞痛患者的治疗第一个新合成的硝酸酯分子结构硝酸酯类药物应用存在的问题适应证掌握不严格用药方法不正确（过度或不足）剂型选择不合理（口服或静脉）对耐药性重视程度不够《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物应用存在的问题适应证掌握不严格《硝酸酯在心血管疾硝酸酯类药物临床应用亟待规范百年老药硝酸酯类药物临床使用存在不合理现象2010年发表《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》但硝酸酯静脉制剂与口服制剂存在不同：临床应用、疗效评价、注意事项等2012年开始制定《硝酸酯类药物静脉应用建议》目的：对《共识》的补充和完善，指导临床合理用药2013年终稿完成，2014年发表硝酸酯类药物临床应用亟待规范百年老药硝酸酯类药物临床使用存在内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性6硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸NO内皮舒张因子(EDRF=EDNO)NO鸟苷酸环化酶Nitrosothiol(亚硝基硫醇)GTPcGMPR'-SH内皮细胞抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出谷胱甘肽转移酶催化平滑肌细胞内Ca2+减少，松弛徐成斌等.现代实用医学.2007:19(2);93-956硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张BPAbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985基线Nitratedose硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉硝酸酯发挥抗缺血作用的机制舒张静脉,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2↓↓）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2↑↑）改善大动脉的顺应性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用抗动脉粥样硬化作用《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯发挥抗缺血作用的机制舒张静脉,降低心脏的前、后负荷：氧硝酸酯类药物的分类硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）异乐定终止缺血发作预防缺血发生《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物的分类硝酸甘油终止缺血发作预防缺血发生《硝内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠状动脉性心脏病急性冠状动脉综合征慢性稳定性心绞痛无症状性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI）在CABG和冠脉造影/PCI手术中的应用心力衰竭

急性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压

《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠状动脉性心脏病《硝酸酯在心急性冠脉综合征降低前负荷降低后负荷降低血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量扩张静脉

容量血管扩张外周阻力血管扩张冠状动脉最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯改善急性心肌缺血的机制：《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性冠脉综合征降低前负荷降低后负荷降低血管阻力冠脉痉挛抑制心急性冠脉综合征硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：改善缺血相关症状缩小心肌梗死面积急性心肌梗死患者(n=99)，分为对照组(n1=49)：链激酶+安慰剂；ISDN组(n2=50)：链激酶+ISDN；ISDN平均剂量6mg/h，48h静脉持续滴注.*P<0.01HildebrandtP

etal,

AmHeartJ.1992;124(5):1139-44.ISDNP<0.01急性冠脉综合征硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：急性心肌梗急性冠脉综合征ACS时应用指征：发病48小时内，为控制心肌缺血、或为控制合并存在的高血压、心力衰竭，需持续静脉应用硝酸酯症状缓解后12-24小时可停止静脉用药ACS时静脉应用硝酸酯注意事项：与其他抗心肌缺血药物的关系：不能影响ß受体阻滞剂的使用钙离子拮抗剂的使用：已使用硝酸酯、ß受体阻滞剂，仍有心绞痛发作；考虑为痉挛性心绞痛下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性冠脉综合征ACS时应用指征：《硝酸酯类药物静脉应用建议》慢性稳定性心绞痛治疗的主要目的预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量

急性发作时首选硝酸甘油长期抗缺血治疗时-受体阻滞剂硝酸酯钙通道阻滞剂慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志,2007,35(3):195-206《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774慢性稳定性心绞痛治疗的主要目的慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类的副作用：增加交感紧张度引起反射性心动过速

-受体阻滞剂的副作用：显著减慢心率后，可能增加LV容量舒张末期容积和室壁张力增加心肌需氧量增加-受体阻滞剂可以抵消硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类的副作用：-无症状性心肌缺血

（silentmyocardialischemia，SMI）亦称隐匿性心肌缺血（SilentMyocardialIschemia,SMI），是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状80-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加3-5倍

隐匿性心肌缺血事件尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时更多见《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774无症状性心肌缺血

（silentmyocardialisSMI发生次数与心血管不良预后显著相关动态心电图（AECG）48h内心肌缺血发作的次数与1年内心血管病事件的发生呈线性相关心肌缺血发生次数（AECG）≥6次/48h2～5次/48h<2次/48h第1年心血管病事件的发生率#35%25%a13%aa与≥6次/48h相比，P＜0.001*包括死亡、心肌梗死、血运重建、由缺血事件引起的住院治疗#包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血运重建StonePH.Cardiologyrounds.1998,2(7):1-8.SMI发生次数与心血管不良预后显著相关动态心电图（AECG）对SMI的治疗建议在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗即使患者已实施了经皮冠状动脉成形术（PCI）等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受体阻滞剂、硝酸酯/钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗硝酸酯与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774对SMI的治疗建议在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量药物名称常用剂量起效时间(min)作用持续时间硝酸甘油舌下含服喷剂透皮贴片静脉滴注

硝酸异山梨酯舌下含服口服平片口服缓释制剂静脉滴注5-单硝酸异山梨酯口服平片口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min2.5-15mg5-40mg,2-3次/日40-80mg,1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-60即刻3-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h连续静滴12-24h即耐药1-2h4-6h10-14h连续静滴12-24h即耐药3-6h10-14h同上《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量药物名称常用剂量起效时CABG围术期和PCI中的应用CABG围术期易发生心肌缺血及高血压，可使用静脉硝酸酯控制高血压、缓解心肌缺血PCI中冠状动脉注射硝酸酯：缓解术中的冠状动脉痉挛缓解心肌缺血鉴别冠状动脉狭窄的性质：动脉内注射硝酸酯类药物后狭窄迅速明显减轻或消失，提示冠状动脉痉挛

狭窄更加严重，提示动脉粥样硬化病变《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78CABG围术期和PCI中的应用CABG围术期易发生心肌缺血及-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血慢性心力衰竭《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期硝酸酯改善心力衰竭作用机制：扩张静脉：降低前负荷扩张阻力血管：降低后负荷ARoth.etal,Chest1987;91:190-6ISDN急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期硝酸酯改善心力衰竭作用机制：急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期静脉硝酸酯在心衰治疗中的定位：缓解症状及时使用改善心血管预后的治疗应用指证：ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜返流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期静脉硝酸酯在心衰治疗中的定位心衰时静脉应用硝酸酯注意事项：硝酸酯vs.硝普钠：硝普钠：不宜用于冠心病、肝肾功能不全心衰患者，导致冠脉窃血；可用于高血压伴心衰的患者硝酸酯：用于冠心病合并心衰患者、不伴有血压升高的心衰患者2.慎用硝酸酯：严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度主动脉瓣狭窄及右心衰为主的心衰发作急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78心衰时静脉应用硝酸酯注意事项：急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重高血压急症静脉硝酸酯常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急症不建议用于出血性或缺血性卒中伴高血压患者，因可引起颅内压升高、降低脑组织灌注压对于非ACS相关的高血压急症，应优先使用指南推荐的其它静脉降压药物《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78高血压急症静脉硝酸酯常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯类药物不同的静脉制剂合理的静脉硝酸酯特点：迅速起效并达到稳态不易引起心动过速不易引起低血压半衰期较短，血药浓度方便控制《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物不同的静脉制剂合理的静脉硝酸酯特点：《硝酸酯类药硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同静脉制剂的药代动力学特点：硝酸甘油、硝酸异山梨酯静脉制剂为合理剂型；5-单硝酸异山梨酯（5-ISMN）静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同静脉制剂的药代动力学特点：《硝R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12静脉滴注（8mg/h）口服（一次20mg）50020010050201004812162024285µg/L硝酸酯类药物不同的静脉制剂5-ISMN静脉制剂缺乏合理性：起效慢于口服制剂4mg/hiv.>=1.5小时8mg/hiv.>=0.5小时20mg/hiv.=20mgpoR.M.Majoretal.ClinPharmac异舒吉国产ISDNISMN助溶剂(丙二醇)未检出24-28%17-22%左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同厂家生产的硝酸酯制剂助溶剂不同：异舒吉国产ISDNISMN助溶剂未检出24-28%17-274289>2000>2000050010001500>20000.9%氯化钠注射液异舒吉®国产硝酸异山梨酯国产5-单硝酸异山梨酯渗透压(mmol/L)左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：274289>2000>2000050010001500>2渗透压(mmol/L)27426052849301002003004005006000.9%氯化钠注射液异舒吉®国产硝酸异山梨酯国产5-单硝酸异山梨酯左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：稀释10倍后渗透压比较渗透压(mmol/L)274260528493010020内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法初始应用：关注既往用药史低剂量起始密切监测血压、心率逐渐增加剂量至症状缓解或达到血压效应：正常血压者用药后血压较基线下降10%；高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90mmHg《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法初始应用：《硝酸酯类药物静脉应硝酸酯类静脉应用剂量：心衰伴血压升高者，剂量一般较大；个别患者可能需要更大剂量文献报道硝酸甘油最大剂量用至640ug/min，硝酸异山梨酯最大用至50mg/h硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法起始剂量剂量调整方法剂量上限冠脉内使用剂量GTN5-10ug/min每3-5min，以5-10ug/min步距递增一般不超过200ug/min常用200ug/次ISDN1-2mg/h每5-10min，以1mg/h步距递增一般不超过8-10mg/h2mg/次《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类静脉应用剂量：硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法起始剂量静脉用药持续时间：病情稳定后，逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制控制心肌缺血时：一般病情稳定后12-24小时逐渐停用控制心衰时：一般病情稳定后24-48小时逐渐停用；如病情反复，需重新静脉用药控制血压时：血压控制达到靶目标，口服药物起效时，可停用静脉药物停止静脉用药：逐渐减少剂量，避免出现症状反跳；一般硝酸甘油减量至5ug/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/h可停用硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78静脉用药持续时间：病情稳定后，逐渐减少静脉用量，过渡至口服药内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯类静脉应用相关问题正确处理药物疗效与耐药性的关系：疾病急性期，是否需要间断静脉用药以避免出现耐药？病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用，持续静脉用药；病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡至口服间歇给药如确需较长时间静脉应用，可通过联合用药（ACEIs、利尿剂、ß受体阻滞剂等）、增加硝酸酯剂量等减少耐药性避免过度应用及应用不足《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类静脉应用相关问题正确处理药物疗效与耐药性的关系：《硝药物的联合应用及相互作用：硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用：西地那非、他达那非、伐地那非能否与3型磷酸二酯酶抑制剂合用，尚未有研究评价：米力农、氨力农静脉硝酸酯类与肝素的相互作用：硝酸甘油可降低肝素抗凝作用硝酸酯类静脉应用相关问题APTT-ratios*2hPre-infusion0,001,002,003,004,005,004hBracketal.PostgradMedJ,1994;70:100-103.GTN16.6ug/minISDN33.3ug/min*p<0.05PTCA后肝素+硝酸酯静滴药物的联合应用及相互作用：硝酸酯类静脉应用相关问题APTT-硝酸酯的耐药性指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为：假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后真性耐药，亦称血管性耐药（vasculartolerance）长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变交叉性耐药（cross-tolerance）指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯的耐药性指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因巯基耗竭鸟苷酸环化酶敏感性下降神经内分泌异常激活氧自由基的增加破坏NO的生成《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因巯基耗竭《硝酸酯在心血管疾病如何克服硝酸酯耐药避免大剂量给药和无间歇使用如：小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8-12小时的无药期每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除口服偏心给药：保证8-12小时的无硝酸酯浓度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯浓度期（nitratelowinterval）联合用药巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774如何克服硝酸酯耐药避免大剂量给药和无间歇使用如：《硝酸酯在心避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774药物名称给药方法硝酸甘油静脉滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期透皮贴片贴敷10-12小时后撤除，空出10-12小时的无药期硝酸异山梨酯静脉滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期口服平片一天3次给药，每次给药间隔5小时：如8AM，1PM，6PM*一天4次给药，每次给药间隔4小时：如8AM，12AM，4PM，8PM口服缓释制剂一天2次给药间隔7-8小时：8AM，3PM5-单硝酸异山梨酯口服平片一天2次给药间隔7-8小时：如8AM，3PM口服缓释制剂一天1次给药：如8AM*AM：上午，PM：下午避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法《硝酸酯在心血管疾病中规范化应内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性头痛——硝酸酯最常见的不良反应发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛为轻至中度，在导入治疗5-7天后消失头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量（如缓释5-ISMN50mg）头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失NEJM98,338:520头痛——硝酸酯最常见的不良反应发生率20-30%，头痛是硝酸硝酸酯的其他不良反应低血压：监测血压；低血压（收缩压<90mmHg）或血容量不足时慎用眼压升高：闭角型青光眼未经手术治疗者慎用颅内压升高：不建议用于出血性或缺血性卒中急性期、其他原因导致的颅内压升高患者心率加快：心率>110次/min时，应慎用高铁血红蛋白水平升高：重度贫血患者慎用《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯的其他不良反应低血压：监测血压；低血压（收缩压<90m硝酸酯的禁忌症硝酸酯过敏者急性下壁伴右室心肌梗死收缩压<90mmHg的严重低血压肥厚性梗阻型心肌病重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄心脏压塞或缩窄性心包限制性心肌病已使用磷酸二酯酶抑制剂颅内压增高《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯的禁忌症硝酸酯过敏者《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的其他慎用硝酸酯情况循环低灌注状态心室率<50次/分，或>110次/分青光眼肺心病合并动脉低氧血症重度贫血《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774其他慎用硝酸酯情况循环低灌注状态《硝酸酯在心血管疾病中规范化总结硝酸酯类药物应用是心血管疾病领域的重要治疗手段之一硝酸酯类具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉、冠状动脉的作用不同的硝酸酯制剂在药代动力学、制剂特点、药物相互作用、不良反应等方面存在不同5-ISMN口服吸收完全，静脉无临床应用价值，而缓释5-ISMN避免耐药发生，适宜于长期抗缺血治疗硝酸酯静脉应用原则：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应；既要避免应用不足也要避免应用过度；既要考虑疗效也要考虑耐药性只要存在明确的缺血客观依据，就应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗规范合理的应用是关键《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78总结硝酸酯类药物应用是心血管疾病领域的重要治疗手段之一《硝酸谢谢！硝酸酯规范化使用课件硝酸酯规范化使用

专家共识及建议解读GTNISDN5-ISMNOPT-PRM-029852硝酸酯规范化使用

专家共识及建议解读GTNISDN5-ISM硝酸甘油首次用于心绞痛患者的治疗第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市第一个5-ISMN”elantan”long上市发现此类药物是通过释放NO来介导药理学NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“1879年1950年1978年1987年硝酸酯：历经百年的心血管保护药赵荣生.临床药物治疗杂志.5(6):17-201998年第一次合成NTG,用于合成炸药1846年硝酸甘油首次用于心绞痛患者的治疗第一个新合成的硝酸酯分子结构硝酸酯类药物应用存在的问题适应证掌握不严格用药方法不正确（过度或不足）剂型选择不合理（口服或静脉）对耐药性重视程度不够《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物应用存在的问题适应证掌握不严格《硝酸酯在心血管疾硝酸酯类药物临床应用亟待规范百年老药硝酸酯类药物临床使用存在不合理现象2010年发表《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》但硝酸酯静脉制剂与口服制剂存在不同：临床应用、疗效评价、注意事项等2012年开始制定《硝酸酯类药物静脉应用建议》目的：对《共识》的补充和完善，指导临床合理用药2013年终稿完成，2014年发表硝酸酯类药物临床应用亟待规范百年老药硝酸酯类药物临床使用存在内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性57硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸NO内皮舒张因子(EDRF=EDNO)NO鸟苷酸环化酶Nitrosothiol(亚硝基硫醇)GTPcGMPR'-SH内皮细胞抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出谷胱甘肽转移酶催化平滑肌细胞内Ca2+减少，松弛徐成斌等.现代实用医学.2007:19(2);93-956硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张BPAbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985基线Nitratedose硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉硝酸酯发挥抗缺血作用的机制舒张静脉,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2↓↓）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2↑↑）改善大动脉的顺应性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用抗动脉粥样硬化作用《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯发挥抗缺血作用的机制舒张静脉,降低心脏的前、后负荷：氧硝酸酯类药物的分类硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）异乐定终止缺血发作预防缺血发生《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物的分类硝酸甘油终止缺血发作预防缺血发生《硝内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠状动脉性心脏病急性冠状动脉综合征慢性稳定性心绞痛无症状性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI）在CABG和冠脉造影/PCI手术中的应用心力衰竭

急性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压

《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠状动脉性心脏病《硝酸酯在心急性冠脉综合征降低前负荷降低后负荷降低血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量扩张静脉

容量血管扩张外周阻力血管扩张冠状动脉最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯改善急性心肌缺血的机制：《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性冠脉综合征降低前负荷降低后负荷降低血管阻力冠脉痉挛抑制心急性冠脉综合征硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：改善缺血相关症状缩小心肌梗死面积急性心肌梗死患者(n=99)，分为对照组(n1=49)：链激酶+安慰剂；ISDN组(n2=50)：链激酶+ISDN；ISDN平均剂量6mg/h，48h静脉持续滴注.*P<0.01HildebrandtP

etal,

AmHeartJ.1992;124(5):1139-44.ISDNP<0.01急性冠脉综合征硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：急性心肌梗急性冠脉综合征ACS时应用指征：发病48小时内，为控制心肌缺血、或为控制合并存在的高血压、心力衰竭，需持续静脉应用硝酸酯症状缓解后12-24小时可停止静脉用药ACS时静脉应用硝酸酯注意事项：与其他抗心肌缺血药物的关系：不能影响ß受体阻滞剂的使用钙离子拮抗剂的使用：已使用硝酸酯、ß受体阻滞剂，仍有心绞痛发作；考虑为痉挛性心绞痛下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性冠脉综合征ACS时应用指征：《硝酸酯类药物静脉应用建议》慢性稳定性心绞痛治疗的主要目的预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量

急性发作时首选硝酸甘油长期抗缺血治疗时-受体阻滞剂硝酸酯钙通道阻滞剂慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志,2007,35(3):195-206《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774慢性稳定性心绞痛治疗的主要目的慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类的副作用：增加交感紧张度引起反射性心动过速

-受体阻滞剂的副作用：显著减慢心率后，可能增加LV容量舒张末期容积和室壁张力增加心肌需氧量增加-受体阻滞剂可以抵消硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类的副作用：-无症状性心肌缺血

（silentmyocardialischemia，SMI）亦称隐匿性心肌缺血（SilentMyocardialIschemia,SMI），是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状80-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加3-5倍

隐匿性心肌缺血事件尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时更多见《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774无症状性心肌缺血

（silentmyocardialisSMI发生次数与心血管不良预后显著相关动态心电图（AECG）48h内心肌缺血发作的次数与1年内心血管病事件的发生呈线性相关心肌缺血发生次数（AECG）≥6次/48h2～5次/48h<2次/48h第1年心血管病事件的发生率#35%25%a13%aa与≥6次/48h相比，P＜0.001*包括死亡、心肌梗死、血运重建、由缺血事件引起的住院治疗#包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血运重建StonePH.Cardiologyrounds.1998,2(7):1-8.SMI发生次数与心血管不良预后显著相关动态心电图（AECG）对SMI的治疗建议在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗即使患者已实施了经皮冠状动脉成形术（PCI）等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受体阻滞剂、硝酸酯/钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗硝酸酯与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774对SMI的治疗建议在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量药物名称常用剂量起效时间(min)作用持续时间硝酸甘油舌下含服喷剂透皮贴片静脉滴注

硝酸异山梨酯舌下含服口服平片口服缓释制剂静脉滴注5-单硝酸异山梨酯口服平片口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min2.5-15mg5-40mg,2-3次/日40-80mg,1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100mg,1次/日2-32-330-60即刻3-515-4060-9030-6060-90同上20-30min20-30min8-12h连续静滴12-24h即耐药1-2h4-6h10-14h连续静滴12-24h即耐药3-6h10-14h同上《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量药物名称常用剂量起效时CABG围术期和PCI中的应用CABG围术期易发生心肌缺血及高血压，可使用静脉硝酸酯控制高血压、缓解心肌缺血PCI中冠状动脉注射硝酸酯：缓解术中的冠状动脉痉挛缓解心肌缺血鉴别冠状动脉狭窄的性质：动脉内注射硝酸酯类药物后狭窄迅速明显减轻或消失，提示冠状动脉痉挛

狭窄更加严重，提示动脉粥样硬化病变《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78CABG围术期和PCI中的应用CABG围术期易发生心肌缺血及-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血慢性心力衰竭《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期硝酸酯改善心力衰竭作用机制：扩张静脉：降低前负荷扩张阻力血管：降低后负荷ARoth.etal,Chest1987;91:190-6ISDN急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期硝酸酯改善心力衰竭作用机制：急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期静脉硝酸酯在心衰治疗中的定位：缓解症状及时使用改善心血管预后的治疗应用指证：ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜返流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期静脉硝酸酯在心衰治疗中的定位心衰时静脉应用硝酸酯注意事项：硝酸酯vs.硝普钠：硝普钠：不宜用于冠心病、肝肾功能不全心衰患者，导致冠脉窃血；可用于高血压伴心衰的患者硝酸酯：用于冠心病合并心衰患者、不伴有血压升高的心衰患者2.慎用硝酸酯：严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度主动脉瓣狭窄及右心衰为主的心衰发作急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78心衰时静脉应用硝酸酯注意事项：急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重高血压急症静脉硝酸酯常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急症不建议用于出血性或缺血性卒中伴高血压患者，因可引起颅内压升高、降低脑组织灌注压对于非ACS相关的高血压急症，应优先使用指南推荐的其它静脉降压药物《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78高血压急症静脉硝酸酯常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯类药物不同的静脉制剂合理的静脉硝酸酯特点：迅速起效并达到稳态不易引起心动过速不易引起低血压半衰期较短，血药浓度方便控制《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物不同的静脉制剂合理的静脉硝酸酯特点：《硝酸酯类药硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同静脉制剂的药代动力学特点：硝酸甘油、硝酸异山梨酯静脉制剂为合理剂型；5-单硝酸异山梨酯（5-ISMN）静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同静脉制剂的药代动力学特点：《硝R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12静脉滴注（8mg/h）口服（一次20mg）50020010050201004812162024285µg/L硝酸酯类药物不同的静脉制剂5-ISMN静脉制剂缺乏合理性：起效慢于口服制剂4mg/hiv.>=1.5小时8mg/hiv.>=0.5小时20mg/hiv.=20mgpoR.M.Majoretal.ClinPharmac异舒吉国产ISDNISMN助溶剂(丙二醇)未检出24-28%17-22%左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同厂家生产的硝酸酯制剂助溶剂不同：异舒吉国产ISDNISMN助溶剂未检出24-28%17-274289>2000>2000050010001500>20000.9%氯化钠注射液异舒吉®国产硝酸异山梨酯国产5-单硝酸异山梨酯渗透压(mmol/L)左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：274289>2000>2000050010001500>2渗透压(mmol/L)27426052849301002003004005006000.9%氯化钠注射液异舒吉®国产硝酸异山梨酯国产5-单硝酸异山梨酯左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595~598硝酸酯类药物不同的静脉制剂不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：稀释10倍后渗透压比较渗透压(mmol/L)274260528493010020内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法初始应用：关注既往用药史低剂量起始密切监测血压、心率逐渐增加剂量至症状缓解或达到血压效应：正常血压者用药后血压较基线下降10%；高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90mmHg《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法初始应用：《硝酸酯类药物静脉应硝酸酯类静脉应用剂量：心衰伴血压升高者，剂量一般较大；个别患者可能需要更大剂量文献报道硝酸甘油最大剂量用至640ug/min，硝酸异山梨酯最大用至50mg/h硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法起始剂量剂量调整方法剂量上限冠脉内使用剂量GTN5-10ug/min每3-5min，以5-10ug/min步距递增一般不超过200ug/min常用200ug/次ISDN1-2mg/h每5-10min，以1mg/h步距递增一般不超过8-10mg/h2mg/次《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类静脉应用剂量：硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法起始剂量静脉用药持续时间：病情稳定后，逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制控制心肌缺血时：一般病情稳定后12-24小时逐渐停用控制心衰时：一般病情稳定后24-48小时逐渐停用；如病情反复，需重新静脉用药控制血压时：血压控制达到靶目标，口服药物起效时，可停用静脉药物停止静脉用药：逐渐减少剂量，避免出现症状反跳；一般硝酸甘油减量至5ug/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/h可停用硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78静脉用药持续时间：病情稳定后，逐渐减少静脉用量，过渡至口服药内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯类静脉应用相关问题正确处理药物疗效与耐药性的关系：疾病急性期，是否需要间断静脉用药以避免出现耐药？病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用，持续静脉用药；病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡至口服间歇给药如确需较长时间静脉应用，可通过联合用药（ACEIs、利尿剂、ß受体阻滞剂等）、增加硝酸酯剂量等减少耐药性避免过度应用及应用不足《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类静脉应用相关问题正确处理药物疗效与耐药性的关系：《硝药物的联合应用及相互作用：硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用：西地那非、他达那非、伐地那非能否与3型磷酸二酯酶抑制剂合用，尚未有研究评价：米力农、氨力农静脉硝酸酯类与肝素的相互作用：硝酸甘油可降低肝素抗凝作用硝酸酯类静脉应用相关问题APTT-ratios*2hPre-infusion0,001,002,003,004,005,004hBracketal.PostgradMedJ,1994;70:100-103.GTN16.6ug/minISDN33.3ug/min*p<0.05PTCA后肝素+硝酸酯静滴药物的联合应用及相互作用：硝酸酯类静脉应用相关问题APTT-硝酸酯的耐药性指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为：假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后真性耐药，亦称血管性耐药（vasculartolerance）长期（3天以上）连续