抗微生物药物合理应用与管理课件

细菌耐药不断增长时期的

抗微生物药物合理应用与管理DavidP.Nicolau,PharmD,FCCP,FIDSA抗感染药物研究与开发中心主任哈特福德医院Hartford,CT细菌耐药不断增长时期的

抗微生物药物合理应用与管理David提高获得积极结果的可能性

增加胜算宿主因素评估患者受损情况：

–十足年龄与生理年龄

–合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病/肝病）

–伴随疾病（HIV，器官移植，风湿性疾病）

–内科和外科干预（即血液制品，药物，近期手术，插管）药物体内过程的改变：

–消除增加，分布容积，肾病（CRRT）NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30提高获得积极结果的可能性

增加胜算宿主因素NicolauD提高获得积极结果的可能性

增加胜算病菌考虑细菌：

–金黄色葡萄球菌→MRSA –耐万古霉素肠球菌

–肠杆菌→产ESBL、碳青霉烯酶

–假单胞菌和不动杆菌

»MIC升高

»多药耐药或广泛耐药情况NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30提高获得积极结果的可能性

增加胜算病菌NicolauDP医院的抗微生物药物耐药:

促使耐药菌传播的因素住院患者病情更严重患者免疫功能受损更严重由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院/康复机构）抗微生物药物不合理使用及长期使用多种治疗增加重症监护病房抗微生物药物使用率高AdaptedfromShlaesetal.ClinInfectDis1997;25:584-599医院的抗微生物药物耐药:

促使耐药菌传播的因素住院患者病情更提高获得积极结果的可能性

增加胜算

宿主 病菌 药物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30提高获得积极结果的可能性

增加胜算 宿主Nicola恰当的抗微生物治疗根据病菌的敏感性选择抗生素

结果改善=降低:

医院和感染相关死亡率 感染相关发病率 住院时间 抗微生物治疗时间 住院费用Kollef,etal.Chest.1999;115:462-474.Toubes,etal.ClinInfectDis.2003;36:724-730.Engemann,etal.ClinInfectDis.2003;36:592-598.Pelz,etal.IntensiveCareMed.2002.28:692-697.Lodise,etal.ClinInfectDis.2002;34:922-929.Song,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:251-256.恰当的抗微生物治疗根据病菌的敏感性选择抗生素Kollef,美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长

(2003-2008)NationalSalesPerspective(NSP)Audit.IMS.December2008.增长86%美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长NationalSal抗菌药批准数目的变化情况柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微生物药物的数目InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.BadBugs,NoDrugs.July2004.SpellbergBetal.ClinInfectDis.2004;38:1279-1286.Newantimicrobialagents.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1912抗菌药批准数目的变化情况柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微抗微生物药物临床应用与管理：

解决方案的一部分？美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南 抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：“优化临床结果， 减少抗微生物药物使用的不良后果”DellitT,etal.ClinInfectDis.2007;44:159-177.抗微生物药物临床应用与管理：

解决方案的一部分？美国感染性疾金黄色葡萄球菌医院获得性感染

–医院性肺炎和手术部位感染的首要原因

–医院血行感染的次要原因•社区获得性感染

–骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎

–社区相关性MRSA在增加MRSA的增加使经验治疗转为非β-内酰胺类药物（万古霉素）金黄色葡萄球菌医院获得性感染万古霉素糖肽类抑制细胞壁合成革兰阳性活性MRSA，链球菌和革兰阳性厌氧菌→对MRSA的表型改变?静脉给药,BID-QID（t1/2=4-6h）消除：肾→剂量调整ReviewedinStevensetal.ClinInfectDis.2006;34:1481-1490;Paceetal.BiochemPharmacol.2006;71:968-980;Karametal.Pharmacother.1999;19:257-266;StPeteretal.ClinPharmacokinet.1992;22:169-210;Tenoveretal.EmergInfectDis.2001;7:327-332.万古霉素糖肽类ReviewedinStevenset万古霉素使用增加的后果万古霉素仍然敏感，但MIC升高混杂（混合耐药）万古霉素中间敏感金葡菌（hVISA）万古霉素中间敏感金葡菌（VISA）万古霉素耐药金葡菌（VRSA）MIC=最低抑菌浓度MarrKA.SeminarsDialysis.2000;13:23-29;JonesRN.ClinInfectDis.2006;42(suppl1):S13-S24;LiuC,ChambersHF.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:3040-3045.万古霉素使用增加的后果万古霉素仍然敏感，但MIC升高MIC=万古霉素治疗MRSA菌血症失败1991-2005年间发生了414例MRSA菌血症与死亡率有关的治疗相关危险因素

–万古霉素MIC1.0μg/ml OR1(p值不显著) –万古霉素MIC1.5μg/ml OR2.86(0.08) –万古霉素MIC2.0μg/ml OR6.39(<0.001) –不恰当的经验治疗 OR3.62(<0.001)SorianoA,etal.ClinInfectDis2008;46:193-200万古霉素治疗MRSA菌血症失败1991-2005年间发生了4万古霉素治疗优化的挑战有效性与敏感性不一致

–实验室报告为敏感时，治疗失败有效性与毒性

–需要尽早有效治疗？

–我们达到理想血清靶浓度的比率？

–我们如何达到这个目标？

»采用高起始剂量，然后降至有效靶范围

•还是继续让许多患者长期处于治疗浓度之下？

»选择其他治疗药物万古霉素治疗优化的挑战有效性与敏感性不一致MRSA治疗选择FDA已批准

–万古霉素

–利奈唑胺

–妥布霉素

–替加环素

–特拉凡星

–头孢罗膦MRSA治疗选择FDA已批准利奈唑胺恶唑烷酮类广谱革兰阳性活性（包括VRE,MRSA,VISA,VRSA）对葡萄球菌有抑菌作用与其他类抗菌药物无交叉耐药给药：600mgIV/POq12h(cSSSI：400mgPOq12h)FDA批准的适应证

–不伴有骨髓炎的cSSSI（包括糖尿病足）

–医院性肺炎，社区获得性肺炎毒性/不良反应

–发生率较高：消化道不适，头痛–发生率较低：骨髓抑制（疗程相关），神经病（外周神经病，视神经炎），乳酸酸中毒药物相互作用

–弱的单胺氧化酶抑制剂，与5-羟色胺激动剂、SSRI、含酪胺的食物及拟交感药物合用时小心利奈唑胺恶唑烷酮类妥布霉素强革兰阳性活性(VRE,MRSA,VISA,VRSA)快速、浓度依赖性杀菌作用给药：4-6mg/kgIVq24h（重度肾损害患者调整剂量）适应证：

»复杂的皮肤和皮肤结构感染

»菌血症和右心心内膜炎

»未批准用于肺炎（可被肺表面活性物质灭活）毒性/不良反应

»

通常耐受良好（消化道）

»肌酸磷酸激酶（CPK）升高（肌病患者小心）药物相互作用

»与其他可使CPK升高的药物合用时须小心

»无代谢（细胞色素P450）相互作用妥布霉素强革兰阳性活性(VRE,MRSA,VISA,替加环素甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯菌，MRSA）在内的需氧和兼性革兰阳性和革兰阴性细菌及厌氧菌具有广谱活性抑菌作用对常见的四环素耐药机制稳定

FDA批准的适应证

–复杂的腹腔内感染

–复杂的皮肤和皮肤结构感染给药

–100mgIV,继以50mgIVq12h（重度肝损害患者调整维持剂量）

–正在考察150mgIVQD（尚未批准）不良事件：

–主要是胃肠道不良反应（恶心和呕吐[20%-40%]）替加环素甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯替加环素可能用于

–非菌血症的多病原感染

–低血清浓度：经验性治疗怀疑有MRSA和GNB的病情较轻的感染（伤口感染，导管周围蜂窝织炎）

–MDR细菌

»不动杆菌

»产ESBL和碳青霉烯酶的肠杆菌

–肺炎？替加环素可能用于特拉凡星半合成脂糖肽类多种作用机制包括抑制细胞壁合成和破坏细胞膜屏障功能抗菌谱

–MRSA,MRCoNS,hVISA,VISA,PRSP,MDRSP,革兰阳性厌氧菌快速杀菌作用MIC范围0.002–2μg/mL给药：IVQD(t½=7–11h)血浆蛋白结合率~90%消除：肾适应证：cSSSIs干扰凝血实验肾功能改变QTC延长–轻微肾功能降低患者的有效性Paceetal.CurrOpinInvestigDrugs.2005;6:216-225;Higginsetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:1127-1134;Leuthneretal.JAntimicrobAgentsChemother.2006;58:338-343;Shawetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:195-201;Kingetal.JAntimicrobChemother.2004;53:797-803.特拉凡星半合成脂糖肽类快速杀菌作用Paceetal.C头孢罗膦强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内的葡萄球菌和链球菌杀菌作用给药：600mgIVq12（肾功能损害患者调整剂量）适应证：

»社区获得性细菌性肺炎（CABP）

»急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）毒性/不良反应

»通常耐受良好（胃肠道）

»β-内酰胺过敏

»无代谢（细胞色素P450）相互作用头孢罗膦强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内较新的治疗选择革兰阴性活性

–替加环素

–多利培南

–??≥5yrs患者

–重新引入老的治疗药物：

»氨基糖苷类

»粘菌素革兰阳性活性

–利奈唑胺

–妥布霉素

–替加环素

–特拉凡星

–头孢罗膦较新的治疗选择革兰阴性活性革兰阳性活性合理应用与管理：补充策略教育对任何项目都是至关重要的指南和临床路径能够改善抗微生物药物的使用联合治疗–数据尚不足以推荐常规使用...预防耐药层流或降级治疗–能够降低抗微生物药物暴露，节约费用给药方案优化–合理应用的重要组成部分

IV-to-PO转换–能够缩短住院时间，降低医疗费用GuidelinesforDevelopinganInstitutionalProgramtoEnhanceAntimicrobialStewardship:ClinInfectDis.2007;44:159-77.合理应用与管理：补充策略教育对任何项目都是至关重要的Guid严重感染患者经恰当治疗的死亡率Relloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394；Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685；Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624严重感染患者经恰当治疗的死亡率Relloetal.Am提高获得积极结果的可能性当敏感=成功 优化治疗=根据药效学原理给药（暴露/MIC）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.提高获得积极结果的可能性当敏感=成功ATS/氨基糖苷类每日1次vs.每日3次给药方案氨基糖苷类每日1次vs.每日3次给药方案β-内酰胺类药物的药效学原理药物浓度大于MIC的时间（T>MIC）可预测抗菌作用β-内酰胺类药物的药效学原理药物浓度大于MIC的时间（T>M提高有效性的策略：增加剂量提高有效性的策略：增加剂量提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略改变输注时间提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略改变输注时间提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略延长输注时间

–持续输注

»先给予负荷剂量，然后用泵将每日总剂量持续24小时输注提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略延长输注时间T>MIC在感染治疗中的重要性羧苄西林+头孢孟多间断或持续输注235例发热癌症患者已证实的感染

治愈率：持续输注65%间断输注57%粒细胞显著减少的患者治愈率：持续输注65%间断输注21%BodeyGPetal.AmJMed1979;67:608-11T>MIC在感染治疗中的重要性羧苄西林+头孢孟多间断或持续输优化β-内酰胺类治疗：

使%T>MIC最大化延长输注时间

–延长输注 »相同剂量和给药间隔，100-250ml,但是

改变输注时间(0.5hr→3-4hr)优化β-内酰胺类治疗：

使%T>MIC最大化延长输注时间延长输注给药策略：

哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回顾性队列研究延长(4h)vs.间断(30min)输注APACHEII评分<17的患者，两种输注方案的死亡率或住院时间无显著差异APACHEII评分<17的患者延长输注给药策略：

哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回治疗医院性肺炎的新药：

多利培南研究设计：开放性，随机1:1分组(n=531)治疗方案：多利培南IV0.5gq8h(4h)或亚胺培南IV0.5gq6h或1gq8h治疗时间：7-14天*P值不显著ChastreJetal.CritCareMed.2008;36:1089-1096.治疗医院性肺炎的新药：

多利培南研究设计：开放性，随机1:1基线及治疗中出现的

不敏感铜绿假单胞菌多利培南和亚胺培南的不敏感性（NS）定义为MIC≥8μg/mL.总NS=基线NS+新出现的NS†P<0.05,mMITT人群mMITT=微生物学改变的意向治疗基线及治疗中出现的

不敏感铜绿假单胞菌优化β-内酰胺类治疗“肌内注射可以得到较高的峰浓度，但该浓度不能维持，会快速急剧下降，因此治疗期间很大一部分时间，血液中检测不到青霉素类药物”“相反，静脉注射（持续输注）能够得到恒定的持久的血药浓度”LoeweAB.CanMedAssocJ1945:52:1-14优化β-内酰胺类治疗“肌内注射可以得到较高的峰浓度，但该浓度延长输注依据体外抗菌活性，充分利用药物的体内暴露潜力下列因素没有改变：-可以增加剂量以克服升高的MIC-给药时间表-毒性

底线：

→提高所选择治疗方案的有效性的机会→最大程度减少耐药性延长输注依据体外抗菌活性，充分利用药物的体内暴露潜力延长输注治疗多药耐药的洋葱伯霍尔德杆菌美罗培南2g3h输注每8h一次KutiJL,etal.Pharmacotherapy2004;24:1641-5.延长输注治疗多药耐药的洋葱伯霍尔德杆菌美罗培南2g3h碳青霉烯延长输注治疗囊性纤维化患者的

格兰阴性耐药菌感染美罗培南3gq8h(3h输注)41岁CF患者已知洋葱伯霍尔德杆菌(美罗培南

MIC=32μg/ml)美罗培南+米诺环素100mgBID+TMP-SMZ治疗14天治疗有效多利培南2gq8h(4h输注)22岁CF患者MDR铜绿假单胞菌

(多利培南MIC=3,8μg/ml)多利培南+妥布霉素治疗14天治疗有效BulickK,etal.RespMed,Inpress碳青霉烯延长输注治疗囊性纤维化患者的

格兰阴性耐药菌感染美罗抗生素静脉给药对来自TRUST12研究的

铜绿假单胞菌的药效学

-延长输注的益处来自美国56家医院的1533株铜绿假单胞菌KoomanachaiP,etal.ClinTher2010;32(4):766-779抗生素给药方案CFR(%)CFR(%)标准输注延长输注(0.5-1h)(3-4h)头孢吡肟2gq12h84-2gq8h9093多利培南0.5gq8h83941gq8h8997亚胺培南1gq8h7886美罗培南1gq8h88942gq8h9397哌拉西林/他唑巴坦3.375gq8h-814.5gq6h7796抗生素静脉给药对来自TRUST12研究的

铜绿假单胞菌的药哈特福德医院的CFR

[产生杀菌活性的概率]50个铜绿假单胞菌菌株DPNicolau,个人交流抗生素给药方案%SCFR(%)CFR(%)标准输注延长输注(0.5-1h)(3-4h)亚胺培南0.5gq8h7056700.5gq6h64721gq8h6475美罗培南0.5gq8h7265720.5gq6h69751gq8h72792gq8h8189多利培南0.5gq8h7277891gq8h8596哈特福德医院的CFR

[产生杀菌活性的概率]50个铜绿假单胞假单胞菌感染儿科患者的累积有效分数剂量为mg/kg.碳青霉烯类药物杀菌暴露率=40%；其他β-内酰胺类50%CourterJD,etal.PediatrBloodCancer2009;53:379-385.低剂量方案输注时间%SCFR头孢他啶30q8h0.5h95873.0h95持续输注95哌拉西林/他唑巴坦75Q6h0.5h95543.0h89持续输注92美罗培南20q8h0.5h98843.0h98假单胞菌感染儿科患者的累积有效分数CourterJD,e提高患者的疗效，减少耐药发生体外活性：承认它–知道你当地的敏感性数据以及治疗靶细菌对常用药物的MIC尊重它–因为现有资料支持“敏感”能够提高成功概率的观点不要屈服于它–MIC是体外活性的度量，有效性是体内活性的度量–充分利用体外活性–给予最大暴露量（药效学特征）优化体内暴露–给药方案应当使微生物学清除率最大化→细菌耐药最小化提高患者的疗效，减少耐药发生体外活性：峰浓度

降低

AUC 降低

分布容积

升高/降低

蛋白浓度

升高/降低

蛋白结合

升高/降低

血液和细胞外液体积

降低/升高

半衰期

缩短/延长

清除率

降低/升高

CourtesyofDr.PhilippeMontravers峰浓度 降低

AUC 降低

分布容积 美罗培南对美国40家医院

铜绿假单胞菌的MIC分布EagyeKJetal,ClinTher2009;31(11):2678-2688美罗培南对美国40家医院

铜绿假单胞菌的MIC分布Eagye哈特福德医院：

VAP路径-经验治疗一线方案：剂量(CrCl>50ml/min)肾损害剂量调整(CrCL:ml/min)30-49<30CRRT万古霉素（利奈唑胺）

+妥布霉素

+大剂量-内酰胺根据药剂科方案给药（大剂量）按照氨基糖苷类每日1次方案给药内科重症监护病房美罗培南2gq8hr（3hr输注）1gq8hr（3hr）1gq12hr（3hr）最大剂量外科与神经外科重症监护病房头孢吡肟2gq8hr（3hr输注）2gq12hr（0.5hr）1gq12hr（0.5hr）最大剂量哌拉西林/他唑巴坦18g持续输注13.5gCI9.0gCI最大剂量CI=持续输注;CRRT=持续肾脏替代治疗NicasioAM,etal.JCritCare2010;25:69-77;Kuti&NicolauJCritCare2010;25:152-153哈特福德医院：

VAP路径-经验治疗一线方案：剂量(CrClVAP路径-结果结果历史数据临床路径P值n=74n=94开始AAT的时间(mean±SD)1.7±2.60.8±0.80.06524小时内开始AAT36(48.6)53(71.6)0.007IR26.1±18.511.7±8.1<0.001ICU31.9±19.929.0±18.60.282

医院43.3±23.637.9±20.10.113二重感染26(35.1)15(16.0)0.007MDR二重感染20(27.0)9(9.6)0.006全因死亡率26(35.1)27(28.7)0.471IR相关死亡率16(21.6)8(8.5)0.029AAT=恰当抗生素治疗,LOS=住院时间IR=感染相关,MDR=多药耐药NicasioAM,etal.JCritCare2010;25:69-77VAP路径-结果结果历史数据临床路径P值n=74n=94开始抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照路径经验性给予的抗生素不敏感或临界敏感

全部接受大剂量β-内酰胺类延长输注方案+妥布霉素治疗–1名患者接受了环丙沙星联合治疗，但分离株对氟喹诺酮类药物高

度耐药•7(78%)名患者存活并出院–仅1名患者的死亡与VAP有关NicasioAM,etal.JCritCare2010;25:69-77抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照抗生素降级治疗降级/层流治疗的方法–先用广谱抗生素覆盖可能性最大的病原1,2–如果没有感染证据（支气管肺泡灌洗标本阴性），则停止抗生素

治疗3–如有可能，根据培养结果缩小抗菌谱1,2–根据培养结果及临床情况缩短疗程4例外情况–失代偿患者不要停用抗生素–尽管培养结果为阴性，但患者病情严重，可能仍需要治疗1.WeberDJ.IntJInfectDis.2006;10(suppl2):S17-S24.2.HöffkenG,NiedermanMS.Chest.2002;122:2183-2196.3.AmericanThoracicSociety(ATS)/InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.4.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed.2000;162:505-511.抗生素降级治疗降级/层流治疗的方法1.WeberDJ.降级治疗的建议第3或4天–当培养敏感性结果返回时

–根据需要停用万古霉素/妥布霉素–换用窄谱抗生素–剂量优化»美罗培南:所有敏感菌，500mgq6h有效»头孢吡肟:敏感PSA/ACNB/Staph，1gq8h有效»头孢吡肟:敏感肠杆菌，1gq12h有效»哌拉西林/他唑巴坦:敏感PSA/ACNB–相同剂量，全程需要联合治疗»哌拉西林/他唑巴坦:敏感肠杆菌/球菌，9gmCI–无需联合治疗»头孢他啶:所有敏感PSA，2gq8h有效降级治疗的建议第3或4天–当培养敏感性结果返回时不良抗微生物治疗实践的意外后果靶病原产生耐药性原感染部位发生二重感染出现新感染（难辨梭菌）

治疗费用增加不良抗微生物治疗实践的意外后果靶病原产生耐药性快速准确开始，强有力结束：

降级治疗&短疗程早期，采用广谱经验治疗–根据当地数据选择抗微生物药物–优化抗微生物药物暴露（利用药效学给药策略）→确保尽早及最有效的治疗•为维持有效性并减小发生耐药性的风险–治疗早期考虑患者状态&培养结果–适时改变（降级）或停用抗生素–如有可能，采用短程治疗•避免治疗失败而节省的费用高于抗微生物治疗费用NiedermanMS.SeminRespirCritCareMed.2006:27:45-50,NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5.快速准确开始，强有力结束：

降级治疗&短疗程早期，采用广谱细菌耐药不断增长时期的

抗微生物药物合理应用与管理DavidP.Nicolau,PharmD,FCCP,FIDSA抗感染药物研究与开发中心主任哈特福德医院Hartford,CT细菌耐药不断增长时期的

抗微生物药物合理应用与管理David提高获得积极结果的可能性

增加胜算宿主因素评估患者受损情况：

–十足年龄与生理年龄

–合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病/肝病）

–伴随疾病（HIV，器官移植，风湿性疾病）

–内科和外科干预（即血液制品，药物，近期手术，插管）药物体内过程的改变：

–消除增加，分布容积，肾病（CRRT）NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30提高获得积极结果的可能性

增加胜算宿主因素NicolauD提高获得积极结果的可能性

增加胜算病菌考虑细菌：

–金黄色葡萄球菌→MRSA –耐万古霉素肠球菌

–肠杆菌→产ESBL、碳青霉烯酶

–假单胞菌和不动杆菌

»MIC升高

»多药耐药或广泛耐药情况NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30提高获得积极结果的可能性

增加胜算病菌NicolauDP医院的抗微生物药物耐药:

促使耐药菌传播的因素住院患者病情更严重患者免疫功能受损更严重由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院/康复机构）抗微生物药物不合理使用及长期使用多种治疗增加重症监护病房抗微生物药物使用率高AdaptedfromShlaesetal.ClinInfectDis1997;25:584-599医院的抗微生物药物耐药:

促使耐药菌传播的因素住院患者病情更提高获得积极结果的可能性

增加胜算

宿主 病菌 药物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30提高获得积极结果的可能性

增加胜算 宿主Nicola恰当的抗微生物治疗根据病菌的敏感性选择抗生素

结果改善=降低:

医院和感染相关死亡率 感染相关发病率 住院时间 抗微生物治疗时间 住院费用Kollef,etal.Chest.1999;115:462-474.Toubes,etal.ClinInfectDis.2003;36:724-730.Engemann,etal.ClinInfectDis.2003;36:592-598.Pelz,etal.IntensiveCareMed.2002.28:692-697.Lodise,etal.ClinInfectDis.2002;34:922-929.Song,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:251-256.恰当的抗微生物治疗根据病菌的敏感性选择抗生素Kollef,美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长

(2003-2008)NationalSalesPerspective(NSP)Audit.IMS.December2008.增长86%美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长NationalSal抗菌药批准数目的变化情况柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微生物药物的数目InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.BadBugs,NoDrugs.July2004.SpellbergBetal.ClinInfectDis.2004;38:1279-1286.Newantimicrobialagents.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1912抗菌药批准数目的变化情况柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微抗微生物药物临床应用与管理：

解决方案的一部分？美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南 抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：“优化临床结果， 减少抗微生物药物使用的不良后果”DellitT,etal.ClinInfectDis.2007;44:159-177.抗微生物药物临床应用与管理：

解决方案的一部分？美国感染性疾金黄色葡萄球菌医院获得性感染

–医院性肺炎和手术部位感染的首要原因

–医院血行感染的次要原因•社区获得性感染

–骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎

–社区相关性MRSA在增加MRSA的增加使经验治疗转为非β-内酰胺类药物（万古霉素）金黄色葡萄球菌医院获得性感染万古霉素糖肽类抑制细胞壁合成革兰阳性活性MRSA，链球菌和革兰阳性厌氧菌→对MRSA的表型改变?静脉给药,BID-QID（t1/2=4-6h）消除：肾→剂量调整ReviewedinStevensetal.ClinInfectDis.2006;34:1481-1490;Paceetal.BiochemPharmacol.2006;71:968-980;Karametal.Pharmacother.1999;19:257-266;StPeteretal.ClinPharmacokinet.1992;22:169-210;Tenoveretal.EmergInfectDis.2001;7:327-332.万古霉素糖肽类ReviewedinStevenset万古霉素使用增加的后果万古霉素仍然敏感，但MIC升高混杂（混合耐药）万古霉素中间敏感金葡菌（hVISA）万古霉素中间敏感金葡菌（VISA）万古霉素耐药金葡菌（VRSA）MIC=最低抑菌浓度MarrKA.SeminarsDialysis.2000;13:23-29;JonesRN.ClinInfectDis.2006;42(suppl1):S13-S24;LiuC,ChambersHF.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:3040-3045.万古霉素使用增加的后果万古霉素仍然敏感，但MIC升高MIC=万古霉素治疗MRSA菌血症失败1991-2005年间发生了414例MRSA菌血症与死亡率有关的治疗相关危险因素

–万古霉素MIC1.0μg/ml OR1(p值不显著) –万古霉素MIC1.5μg/ml OR2.86(0.08) –万古霉素MIC2.0μg/ml OR6.39(<0.001) –不恰当的经验治疗 OR3.62(<0.001)SorianoA,etal.ClinInfectDis2008;46:193-200万古霉素治疗MRSA菌血症失败1991-2005年间发生了4万古霉素治疗优化的挑战有效性与敏感性不一致

–实验室报告为敏感时，治疗失败有效性与毒性

–需要尽早有效治疗？

–我们达到理想血清靶浓度的比率？

–我们如何达到这个目标？

»采用高起始剂量，然后降至有效靶范围

•还是继续让许多患者长期处于治疗浓度之下？

»选择其他治疗药物万古霉素治疗优化的挑战有效性与敏感性不一致MRSA治疗选择FDA已批准

–万古霉素

–利奈唑胺

–妥布霉素

–替加环素

–特拉凡星

–头孢罗膦MRSA治疗选择FDA已批准利奈唑胺恶唑烷酮类广谱革兰阳性活性（包括VRE,MRSA,VISA,VRSA）对葡萄球菌有抑菌作用与其他类抗菌药物无交叉耐药给药：600mgIV/POq12h(cSSSI：400mgPOq12h)FDA批准的适应证

–不伴有骨髓炎的cSSSI（包括糖尿病足）

–医院性肺炎，社区获得性肺炎毒性/不良反应

–发生率较高：消化道不适，头痛–发生率较低：骨髓抑制（疗程相关），神经病（外周神经病，视神经炎），乳酸酸中毒药物相互作用

–弱的单胺氧化酶抑制剂，与5-羟色胺激动剂、SSRI、含酪胺的食物及拟交感药物合用时小心利奈唑胺恶唑烷酮类妥布霉素强革兰阳性活性(VRE,MRSA,VISA,VRSA)快速、浓度依赖性杀菌作用给药：4-6mg/kgIVq24h（重度肾损害患者调整剂量）适应证：

»复杂的皮肤和皮肤结构感染

»菌血症和右心心内膜炎

»未批准用于肺炎（可被肺表面活性物质灭活）毒性/不良反应

»

通常耐受良好（消化道）

»肌酸磷酸激酶（CPK）升高（肌病患者小心）药物相互作用

»与其他可使CPK升高的药物合用时须小心

»无代谢（细胞色素P450）相互作用妥布霉素强革兰阳性活性(VRE,MRSA,VISA,替加环素甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯菌，MRSA）在内的需氧和兼性革兰阳性和革兰阴性细菌及厌氧菌具有广谱活性抑菌作用对常见的四环素耐药机制稳定

FDA批准的适应证

–复杂的腹腔内感染

–复杂的皮肤和皮肤结构感染给药

–100mgIV,继以50mgIVq12h（重度肝损害患者调整维持剂量）

–正在考察150mgIVQD（尚未批准）不良事件：

–主要是胃肠道不良反应（恶心和呕吐[20%-40%]）替加环素甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯替加环素可能用于

–非菌血症的多病原感染

–低血清浓度：经验性治疗怀疑有MRSA和GNB的病情较轻的感染（伤口感染，导管周围蜂窝织炎）

–MDR细菌

»不动杆菌

»产ESBL和碳青霉烯酶的肠杆菌

–肺炎？替加环素可能用于特拉凡星半合成脂糖肽类多种作用机制包括抑制细胞壁合成和破坏细胞膜屏障功能抗菌谱

–MRSA,MRCoNS,hVISA,VISA,PRSP,MDRSP,革兰阳性厌氧菌快速杀菌作用MIC范围0.002–2μg/mL给药：IVQD(t½=7–11h)血浆蛋白结合率~90%消除：肾适应证：cSSSIs干扰凝血实验肾功能改变QTC延长–轻微肾功能降低患者的有效性Paceetal.CurrOpinInvestigDrugs.2005;6:216-225;Higginsetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:1127-1134;Leuthneretal.JAntimicrobAgentsChemother.2006;58:338-343;Shawetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:195-201;Kingetal.JAntimicrobChemother.2004;53:797-803.特拉凡星半合成脂糖肽类快速杀菌作用Paceetal.C头孢罗膦强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内的葡萄球菌和链球菌杀菌作用给药：600mgIVq12（肾功能损害患者调整剂量）适应证：

»社区获得性细菌性肺炎（CABP）

»急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）毒性/不良反应

»通常耐受良好（胃肠道）

»β-内酰胺过敏

»无代谢（细胞色素P450）相互作用头孢罗膦强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内较新的治疗选择革兰阴性活性

–替加环素

–多利培南

–??≥5yrs患者

–重新引入老的治疗药物：

»氨基糖苷类

»粘菌素革兰阳性活性

–利奈唑胺

–妥布霉素

–替加环素

–特拉凡星

–头孢罗膦较新的治疗选择革兰阴性活性革兰阳性活性合理应用与管理：补充策略教育对任何项目都是至关重要的指南和临床路径能够改善抗微生物药物的使用联合治疗–数据尚不足以推荐常规使用...预防耐药层流或降级治疗–能够降低抗微生物药物暴露，节约费用给药方案优化–合理应用的重要组成部分

IV-to-PO转换–能够缩短住院时间，降低医疗费用GuidelinesforDevelopinganInstitutionalProgramtoEnhanceAntimicrobialStewardship:ClinInfectDis.2007;44:159-77.合理应用与管理：补充策略教育对任何项目都是至关重要的Guid严重感染患者经恰当治疗的死亡率Relloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394；Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685；Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624严重感染患者经恰当治疗的死亡率Relloetal.Am提高获得积极结果的可能性当敏感=成功 优化治疗=根据药效学原理给药（暴露/MIC）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.提高获得积极结果的可能性当敏感=成功ATS/氨基糖苷类每日1次vs.每日3次给药方案氨基糖苷类每日1次vs.每日3次给药方案β-内酰胺类药物的药效学原理药物浓度大于MIC的时间（T>MIC）可预测抗菌作用β-内酰胺类药物的药效学原理药物浓度大于MIC的时间（T>M提高有效性的策略：增加剂量提高有效性的策略：增加剂量提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略改变输注时间提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略改变输注时间提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略延长输注时间

–持续输注

»先给予负荷剂量，然后用泵将每日总剂量持续24小时输注提高β-内酰胺类有效性

限制耐药性的策略延长输注时间T>MIC在感染治疗中的重要性羧苄西林+头孢孟多间断或持续输注235例发热癌症患者已证实的感染

治愈率：持续输注65%间断输注57%粒细胞显著减少的患者治愈率：持续输注65%间断输注21%BodeyGPetal.AmJMed1979;67:608-11T>MIC在感染治疗中的重要性羧苄西林+头孢孟多间断或持续输优化β-内酰胺类治疗：

使%T>MIC最大化延长输注时间

–延长输注 »相同剂量和给药间隔，100-250ml,但是

改变输注时间(0.5hr→3-4hr)优化β-内酰胺类治疗：

使%T>MIC最大化延长输注时间延长输注给药策略：

哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回顾性队列研究延长(4h)vs.间断(30min)输注APACHEII评分<17的患者，两种输注方案的死亡率或住院时间无显著差异APACHEII评分<17的患者延长输注给药策略：

哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回治疗医院性肺炎的新药：

多利培南研究设计：开放性，随机1:1分组(n=531)治疗方案：多利培南IV0.5gq8h(4h)或亚胺培南IV0.5gq6h或1gq8h治疗时间：7-14天*P值不显著ChastreJetal.CritCareMed.2008;36:1089-1096.治疗医院性肺炎的新药：

多利培南研究设计：开放性，随机1:1基线及治疗中出现的

不敏感铜绿假单胞菌多利培南和亚胺培南的不敏感性（NS）定义为MIC≥8μg/mL.总NS=基线NS+新出现的NS†P<0.05,mMITT人群mMITT=微生物学改变的意向治疗基线及治疗中出现的

不敏感铜绿假单胞菌优化β-内酰胺类治疗“肌内注射可以得到较高的峰浓度，但该浓度不能维持，会快速急剧下降，因此治疗期间很大一部分时间，血液中检测不到青霉素类药物”“相反，静脉注射（持续输注）能够得到恒定的持久的血药浓度”LoeweAB.CanMedAssocJ1945:52:1-14优化β-内酰胺类治疗“肌内注射可以得到较高的峰浓度，但该浓度延长输注依据体外抗菌活性，充分利用药物的体内暴露潜力下列因素没有改变：-可以增加剂量以克服升高的MIC-给药时间表-毒性

底线：

→提高所选择治疗方案的有效性的机会→最大程度减少耐药性延长输注依据体外抗菌活性，充分利用药物的体内暴露潜力延长输注治疗多药耐药的洋葱伯霍尔德杆菌美罗培南2g3h输注每8h一次KutiJL,etal.Pharmacotherapy2004;24:1641-5.延长输注治疗多药耐药的洋葱伯霍尔德杆菌美罗培南2g3h碳青霉烯延长输注治疗囊性纤维化患者的

格兰阴性耐药菌感染美罗培南3gq8h(3h输注)41岁CF患者已知洋葱伯霍尔德杆菌(美罗培南

MIC=32μg/ml)美罗培南+米诺环素100mgBID+TMP-SMZ治疗14天治疗有效多利培南2gq8h(4h输注)22岁CF患者MDR铜绿假单胞菌

(多利培南MIC=3,8μg/ml)多利培南+妥布霉素治疗14天治疗有效BulickK,etal.RespMed,Inpress碳青霉烯延长输注治疗囊性纤维化患者的

格兰阴性耐药菌感染美罗抗生素静脉给药对来自TRUST12研究的

铜绿假单胞菌的药效学

-延长输注的益处来自美国56家医院的1533株铜绿假单胞菌KoomanachaiP,etal.ClinTher2010;32(4):766-779抗生素给药方案CFR(%)CFR(%)标准输注延长输注(0.5-1h)(3-4h)头孢吡肟2gq12h84-2gq8h9093多利培南0.5gq8h83941gq8h8997亚胺培南1gq8h7886美罗培南1gq8h88942gq8h9397哌拉西林/他唑巴坦3.375gq8h-814.5gq6h7796抗生素静脉给药对来自TRUST12研究的

铜绿假单胞菌的药哈特福德医院的CFR

[产生杀菌活性的概率]50个铜绿假单胞菌菌株DPNicolau,个人交流抗生素给药方案%SCFR(%)CFR(%)标准输注延长输注(0.5-1h)(3-4h)亚胺培南0.5gq8h7056700.5gq6h64721gq8h6475美罗培南0.5gq8h7265720.5gq6h69751gq8h72792gq8h8189多利培南0.5gq8h7277891gq8h8596哈特福德医院的CFR

[产生杀菌活性的概率]50个铜绿假单胞假单胞菌感染儿科患者的累积有效分数剂量为mg/kg.碳青霉烯类药物杀菌暴露率=40%；其他β-内酰胺类50%CourterJD,etal.PediatrBloodCancer2009;53:379-385.低剂量方案输注时间%SCFR头孢他啶30q8h0.5h95873.0h95持续输注95哌拉西林/他唑巴坦75Q6h0.5h95543.0h89持续输注92美罗培南20q8h0.5h98843.0h98假单胞菌感染儿科患者的累积有效分数CourterJD,e提高患者的疗效，减少耐药发生体外活性：承认它–知道你当地的敏感性数据以及治疗靶细菌对常用药物的MIC尊重它–因为现有资料支持“敏感”能够提高成功概率的观点不要屈服于它–MIC是体外活性的度量，有效性是体内活性的度量–充分利用体外活性–给予最大暴露量（药效学特征）优化体内暴露–给药方案应当使微生物学清除率最大化→细菌耐药最小化提高患者的疗效，减少耐药发生体外活性：峰浓度

降低

AUC 降低

分布容积

升高/降低

蛋白浓度

升高/降低

蛋白结合

升高/降低

血液和细胞外液体积

降低/升高

半衰期

缩短/延长

清除率

降低/升高

CourtesyofDr.PhilippeMontravers峰浓度 降低

AUC 降低

分布容积 美罗培南对美国40家医院

铜绿假单胞菌的MIC分布EagyeKJetal,ClinTher2009;31(11):2678-2688美罗培南对美国40家医院

铜绿假单胞菌的MIC分布Eagye哈特福德医院：

VAP路径-经验治疗一线方案：剂量(CrCl>50ml/min)肾损害剂量调整(CrCL:ml/min)30-49<30CRRT万古霉素（利奈唑胺）

+妥布霉素

+大剂量-内酰胺根据药剂科方案给药（大剂量）按照氨基糖苷类每日1次方案给药内科重症监护病房美罗培南2gq8hr（3hr输注）1gq8